Montelukast mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonista leukotrienových receptorů, ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy uvolňované různými
buňkami, včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. CysLT receptory typu 1 se nacházejí v dýchacích cestách
člověka (včetně buněk hladké svaloviny dýchacích cest a makrofágů) a na jiných prozánětlivých
buňkách (včetně eosinofilů a určitých kmenových buněk kostní dřeně). CysLT receptory jsou
spojovány s patofyziologií astmatu a alergické rinitidy. Při astmatu se leukotrieny podílejí na vyvolání
bronchokonstrikce a ovlivňují sekreci hlenu, vaskulární permeabilitu a zmnožení eozinofilů. Při
alergické rýmě se po expozici alergenu CysLT uvolňují z nosní sliznice během reakce jak časné, tak
i pozdní fáze, a jsou spojovány s rozvojem symptomů alergické rýmy. Bylo zjištěno, že intranazální
expozice CysLT zvyšuje odpor v nosní části dýchacích cest a zhoršuje příznaky neprůchodnosti nosu.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je sloučenina účinná po perorálním podání, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou
na receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhiboval bronchokonstrikci vyvolanou
inhalací LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. K bronchodilataci došlo během 2 hodin od perorálního
podání. Bronchodilatační efekt beta-agonistů posiloval účinek vyvolaný montelukastem.
Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní bronchokonstrikci vyvolanou antigenním
podnětem. Montelukast v porovnání s placebem snižoval množství eozinofilů v periferní krvi
u dospělých a dětí. Ve zvláštní studii léčba montelukastem významně snížila množství eozinofilů
v dýchacích cestách (měřeno ve sputu) a v periferní krvi při zlepšení klinické kontroly astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích u dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně významně zlepšil v porovnání
s placebem ranní FEV1 (změna od výchozích hodnot 10,4% oproti 2,7%), dopolední maximální
exspirační průtokovou rychlost – PEFR (změna od výchozích hodnot 24,5 l/min oproti 3,3 l/min)
a významně snížil celkovou spotřebu beta-agonistů (změna od výchozích hodnot -26,1% oproti -
4,6%). Zlepšení v pacienty udávaném hodnocení denních a nočních astmatických příznaků bylo
významně lepší než u placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních
kortikosteroidů (změna v % od výchozích hodnot u inhalačního beklometazonu a montelukastu
v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 5,43% oproti 1,04%, užití beta-agonistů -8,70%
oproti 2,64%). Ve srovnání s inhalačním beklometazonem (200 μg dvakrát denně s použitím spaceru)
prokázal montelukast rychlejší počáteční odezvu, ačkoli během 12týdenní studie vykázal
beklometazon v průměru vyšší terapeutický efekt (změna v % oproti výchozím hodnotám u
montelukastu v porovnání s beklometazonem, co se týče FEV1: 7,49% oproti 13,3%, užití beta-
agonistů -28,28% oproti -43,89%). U vysokého procenta pacientů léčených montelukastem však byla
dosažena podobná klinická odezva jako u beklometazonu (tj. 50% pacientů léčených beklometazonem
dosáhlo 11% nebo vyššího zlepšení FEV1 v porovnání s výchozími hodnotami, přičemž přibližně 42%
pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odezvy).

U dospělých pacientů ve věku 15 a více let s astmatem a současně se sezónní alergickou rýmou byla
provedena klinická studie, která hodnotila účinek montelukastu při symptomatické léčbě sezónní
alergické rýmy. V této studii montelukast podávaný jednou denně v dávce 10 mg prokázal statisticky
významné zlepšení skóre denních symptomů rýmy v porovnání s placebem. Skóre denních symptomů
rýmy je průměrem skóre denních nosních symptomů (ucpání nosu, výtok z nosu, svědění v nose
a kýchání) a skóre nočních symptomů rýmy (ucpání nosu při probuzení, potíže s usínáním
a probouzení se v noci). Celkového hodnocení alergické rýmy pacienty a lékaři se v porovnání
s placebem signifikantně zlepšilo. Hodnocení antiastmatické účinnosti nebylo primárním cílem této
studie.

V 8týdenní studii u pediatrických pacientů od 6 do 14 let byl podáván montelukast 5 mg jednou denně,
v porovnání s placebem se významně zlepšily respirační funkce (FEV1 8,71 % oproti 4,16 % změny
výchozích hodnot; AM PEFR 27,9 l/min oproti 17,8 l/min změna oproti výchozímu stavu) a snížení
"podle potřeby" použití β-agonistů (-11,7 % vs. + 8,2 % změna oproti výchozímu stavu).

Signifikantní snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno v 12-týdenní
studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33% u montelukastu oproti 32,40% u placeba, doba
nutná k návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5% byla 44,22 minut u montelukastu
oproti 60,64 minutám u placeba). Tento účinek se neměnil během celých 12 týdnů trvání studie.
Redukce EIB byla rovněž prokázána v krátkodobé studii u dětských pacientů (maximální pokles FEV18,27% u montelukastu oproti 26,11% u placeba, doba nutná k návratu k výchozím hodnotám FEVs odchylkou do 5% byla 17,76 minut u montelukastu oproti 27,98 minutám u placeba). V obou
studiích byl účinek prokázán na konci dávkovacího intervalu s dávkováním jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současné podávání inhalačních nebo
perorálních kortikosteroidů s montelukastem signifikantně zlepšilo kontrolu astmatu v porovnání
s placebem (FEV1 - změna v porovnání s výchozími hodnotami 8,55% u montelukastu oproti -1,74% u
placeba a snížení celkové potřeby β-agonistů -27,78% u montelukastu oproti 2,09% u placeba
v porovnání s výchozími hodnotami).