ONDANSETRON KABI - souhrn údajů a příbalový leták

/

Sp. zn. sukls314869/2020, sukls

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml infuzní roztok
Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml infuzní roztok
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,08 mg ondansetronu (ve formě dihydrátu ondansetron-
hydrochloridu).
Jedna lahev s 50 ml obsahuje 4 mg ondansetronu.
Jedna lahev se 100 ml obsahuje 8 mg ondansetronu.

Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml infuzní roztok
Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,16 mg ondansetronu (ve formě dihydrátu ondansetron-
hydrochloridu).
Jedna lahev s 50 ml obsahuje 8 mg ondansetronu.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jeden ml roztoku obsahuje 3,57 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Čirý, bezbarvý roztok, prakticky neobsahující částice.
pH: 3,3–4,Osmolarita: 270–330 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Dospělí:
Přípravek Ondansetron Kabi je indikován k prevenci a léčbě nauzey a zvracení vyvolaných cytotoxickou
chemoterapií a radioterapií.

Přípravek Ondansetron Kabi je také indikován k prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení (PONV
post-operative nausea and vomiting).



/

Pediatrická populace:

• Přípravek Ondasetron Kabi je indikován u dětí ve věku ≥ 6 měsíců k léčbě nauzey a zvracení po
chemoterapii (CINV chemotherapy-induced nausea and vomiting) a k prevenci a léčbě pooperační
nauzey a zvracení (PONV) u dětí ve věku ≥ 1 měsíce.

4.2. Dávkování a způsob podání

Intravenózní infuze.

Dávkování

Nevolnost a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Dospělí
Při léčbě rakoviny závisí emetogenní potenciál na dávkách a kombinacích použitých režimů chemoterapie
a radioterapie. Způsob podání a dávka přípravku Ondansetron Kabi má být flexibilní v rozmezí 8–32 mg
denně a má být zvolena podle níže uvedeného postupu.

Emetogenní chemoterapie a radioterapie
U pacientů, kteří podstupují emetogenní chemoterapii nebo radioterapii, může být ondansetron podáván
intravenózně nebo perorálně.
Doporučená dávka ondansetronu je 8 mg podaná jako intravenózní infuze po dobu alespoň 15 minut
bezprostředně před zahájením léčby.

K ochraně před opožděnou nebo prodlouženou emezí po prvních 24 hodinách se doporučuje perorální nebo
rektální léčba.
Pro perorální nebo rektální podání viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety a čípky s ondansetronem.

Vysoce emetogenní chemoterapie např. vysoké dávky cisplatiny
Přípravek Ondansetron Kabi může být podán jako jednorázová 8 mg intravenózní infuze po dobu alespoň
15 minut bezprostředně před chemoterapií. Dávky vyšší než 8 mg ale nepřekračující 16 mg ondansetronu
mají být podávány infuzí po dobu nejméně 15 minut. Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána
z důvodu zvýšení rizika prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Pro zvládnutí vysoce emetogenní chemoterapie může být podána dávka 8 mg intravenózní infuzí po dobu
15 minut bezprostředně před chemoterapií a následně dvě další intravenózní dávky 8 mg s odstupem čtyř
hodin, nebo konstantní infuze 1 mg/hodinu po dobu až 24 hodin.

Účinnost přípravku Ondansteron Kabi při léčbě vysoce emetogenní chemoterapie může být zesílena
přidáním jednorázové intravenózní dávky natrium-dexamethason-fosfátu, podaného v dávce 20 mg před
chemoterapií.

K ochraně před opožděnou nebo prodlouženou emezí po prvních 24 hodinách se doporučuje perorální nebo
rektální léčba.
Pro perorální nebo rektální podání viz Souhrn údajů o přípravku pro tablety a čípky s ondansetronem.

Pediatrická populace

CINV u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a dospívajících
Dávka u CINV může být vypočítána podle plochy povrchu těla (BSA) nebo tělesné hmotnosti - viz níže.
V klinických studiích s pediatrickými pacienty byl ondansetron podáván intravenózní infuzí po naředění
v 25 až 50 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku, přičemž infuze trvala
po dobu nejméně 15 minut. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek je již naředěný, léková forma
ondansetronu je připravená k použití, není tedy nutné žádné další ředění.

Dávkování podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním
podle BSA (viz bod 4.4).
/

Přípravek Ondansetron Kabi má být podáván intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 minut.

U dětí nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k prevenci
opožděné nebo prodloužené nauzey a zvracení vyvolaných chemoterapií.

U dětí nejsou k dispozici žádné údaje z kontrolovaných klinických studií o použití ondansetronu k léčbě
nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií.

Dávkování podle velikosti povrchu těla (BSA):
Ondansetron má být podán jako jednorázová intravenózní dávka 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií.
Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
S perorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a může pokračovat až 5 dnů. Viz Tab. 1 níže.
Celková dávka za 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé, tj. 32 mg.

Tab. 1: Dávkování při chemoterapii odvozené od plochy povrchu těla (BSA) - pro děti ve věku ≥ 6 měsíců
a dospívajícía

BSA Den 1b, c Dny 2–6c
< 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. a 2 mg sirupu po 12 hodinách 2 mg sirupu po 12 hodinách
> 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. a 4 mg sirupu nebo tablet po hodinách
mg sirupu nebo tablet po 12 hodinách
> 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. nebo 8 mg i.v. a 8 mg sirupu
nebo tablet po 12 hodinách
mg sirupu nebo tablet po 12 hodinách
a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.
b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg
c Celková denní dávka podaná během 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělé, tj. 32 mg.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:
Dávkování podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání s dávkováním
podle BSA (viz bod 4.4).
Přípravek Ondansetron Kabi má být podán jako jednorázová intravenózní dávka 0,15 mg/kg bezprostředně
před chemoterapií. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
Je možné podat další dvě intravenózní dávky ve 4hodinových intervalech. Celková denní dávka (rozdělená
v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělé, tj. 32 mg.
S perorálním podáváním lze začít po 12 hodinách a lze s ním pokračovat až po dobu 5 dnů. Viz Tab. 2 níže.

Tab. 2: Dávkování při chemoterapii odvozené od tělesné hmotnosti - pro děti ve věku ≥ 6 měsíců a
dospívajícía

Těl. hmotnost Den 1b, c Dny 2–6c
10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny
mg sirupu po 12 hodinách
> 10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny
mg sirupu nebo tablet po 12 hodinách
a Nemusí být dostupné všechny lékové formy.
b Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg
c Celková denní dávka podaná během 24 hodin (rozdělená v několika dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělé, tj. 32 mg

Starší pacienti:
Všechny intravenózní dávky mají být podávány v infuzi po dobu nejméně 15 minut.
U pacientů ve věku 65 let až 74 let může být dávkovací režim stejný jako u ostatních dospělých pacientů.
U pacientů ve věku 75 let nebo starších nesmí být počáteční intravenózní dávka přípravku Ondansetron
Kabi vyšší než 8 mg.
/

Počáteční dávka 8 mg může být následována dvěma dalšími intravenózními dávkami 8 mg podanými
s odstupem nejméně 4 hodiny (viz bod 5.2).

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Není nutná úprava denní dávky, frekvence dávkování ani způsobu podání.

Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas je značně prodloužen u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů nesmí být překročena celková denní
dávka 8 mg.

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu
Eliminační poločas ondansetronu není u pacientů klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři
sparteinu/debrisochinu změněn. Proto se u těchto pacientů při opakovaném podávání dávek expozice léku
neliší od expozice u běžné populace. Není nutná žádná úprava denní dávky ani frekvence dávkování

Pooperační nauzea a zvracení (PONV)

Dospělí:
Prevence PONV
K prevenci pooperační nauzey a zvracení je doporučena jednorázová injekční dávka 4 mg přípravku
Ondansetronu Kabi podávaná v úvodu anestezie.

Léčba již vzniklého PONV
K léčbě prokázané PONV se doporučuje jednorázová dávka 4 mg.

Pediatrická populace:

Pooperační nauzea a zvracení u dětí ve věku ≥ 1 měsíce a dospívajících

K prevenci PONV u pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok v celkové anestezii, může
být jednorázová dávka od 0,1 mg/kg až do maximálně 4 mg přípravku Ondansetron Kabi podána buď před,
při nebo po navození anestezie.

K léčbě PONV u pediatrických pacientů po operaci v celkové anestezii může být podána jednorázová dávka
přípravku Ondansetron Kabi 0,1 mg/kg až maximálně 4 mg.
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ondansetronu k léčbě pooperačního zvracení u dětí mladších 2 let.

Starší pacienti
Zkušenosti s použitím přípravku Ondansetron Kabi v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení
(PONV) u starších osob jsou omezené, nicméně ondansetron je dobře tolerován u pacientů starších 65 let,
kteří podstupují chemoterapii.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Není nutná úprava denní dávky, frekvence dávkování ani způsobu podání.

Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance ondansetronu je značně snížena a sérový poločas značně prodloužen u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater. U těchto pacientů celková denní dávka nesmí překročit mg (podávána orálně nebo parenterálně).

Pacienti s poruchou metabolizmu sparteinu/debrisochinu
/
Eliminační poločas ondansetronu není změněn u pacientů klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři
sparteinu a debrisochinu. Proto u takovýchto pacientů se hladina expozice po opakovaných dávkách neliší
od té u běžné populace. Není nutná úprava denní dávky ani frekvence dávkování.

Cesta podání

Intravenózní podání.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na ondansetron nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné použití apomorfinu (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce byla hlášena u pacientů, u nichž se projevila hypersenzitivita na jiné selektivní
antagonisty 5-HT3 receptorů.

Respirační příhody je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby
prodromům hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Po uvedení přípravku na trh byly
u pacientů léčených ondansetronem hlášeny také případy torsade de pointes. Ondansetron nesmí být
podáván pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Ondansetron má být s opatrností
podáván pacientům, kteří mají prodloužený QTc interval nebo u kterých se může rozvinout prodloužení
QTc intervalu včetně pacientů s poruchou elektrolytové rovnováhy, s kongestivním srdečním selháním, s
bradyarytmií nebo pacientů používajících jiné léčivé přípravky, které způsobují prodloužení QT intervalu
nebo poruchu elektrolytové rovnováhy.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů,
zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily ihned po podání ondansetronu. Pacienti mají
být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Před podáním ondansetronu má být upravena hypokalemie a hypomagnezemie.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem
(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném
použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)).
Jestliže je současná léčba ondansetronem a jinými serotoninergními léky klinicky povolena, doporučuje se
vhodné sledování pacienta.

Jelikož je známo, že ondansetron prodlužuje dobu průchodu tlustým střevem, mají být pacienti s příznaky
subakutní střevní obstrukce po jeho podání sledováni.

U pacientů s chirurgickým zákrokem na tonsilách může ondansetron podaný jako prevence nevolnosti a
zvracení maskovat okultní krvácení. Proto mají být tito pacienti po podání ondansetronu pečlivě sledováni.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 357 mg sodíku ve 100 ml lahvi, což odpovídá 17,9 % WHO doporučeného
maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 178,5 mg sodíku v 50 ml lahvi, což odpovídá 8,9 % WHO doporučeného
maximálního denního příjmu 2 g sodíku pro dospělého.

Pediatrická populace:

/

Pediatričtí pacienti, kterým je podáván ondansetron spolu s hepatotoxicky působícími chemoterapeutickými
látkami, mají být pečlivě sledováni, zda u nich nedochází k poruše funkce jater.

CINV
Při výpočtu dávky v mg/kg tělesné hmotnosti a podání tří dávek v 4hodinových intervalech bude celková
denní dávka vyšší, než když se podá jednorázová dávka 5 mg/m2 následovaná perorální dávkou. Srovnání
účinnosti těchto dvou rozdílných dávkovacích režimů nebylo předmětem klinického hodnocení. Zkřížená
srovnávací studie ukazuje podobnou účinnost u obou režimů (viz bod 5.1).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo pozorováno, že ondansetron indukuje nebo inhibuje metabolismus jiných současně běžně
podávaných léků. Specifické studie ukazují, že při podávání ondansetronu s alkoholem, temazepamem,
furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem nebo propofolem nedochází
k žádným interakcím.

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Vzhledem k existenci většího počtu enzymů schopných metabolizovat ondansetron, je inhibice
enzymu nebo snížená aktivita jednoho enzymu (např. při geneticky daný nedostatek CYP2D6) obvykle
kompenzována jinými enzymy a měla by tedy vést pouze k malé nebo nevýznamné změně v celkové
clearance ondansetronu nebo v požadavku na dávku.

Je třeba dbát opatrnosti při současném podávání ondansetronu s léky, které prodlužují QT interval a/nebo
způsobují abnormality elektrolytů. (viz bod 4.4).

Použití ondansetronu s léčivými přípravky prodlužujícími QT interval může vést k dalšímu prodloužení QT
intervalu. Současné podávání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými přípravky (např. antracykliny (jako
je doxorubicin, daunorubicin nebo trastuzimab), antibiotiky (jako je erytromycin), antimykotiky (jako je
ketokonazol), antiarytmiky (jako je amiodaron) a betablokátory (jako je atenolol nebo timolol) může zvýšit
riziko arytmií (viz bod 4.4).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem
(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po současném
použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně SSRI a SNRI). (viz bod 4.4).

Apomorfin
Z důvodu nahlášených případů výrazné hypotenze a ztráty vědomí po podání ondansetronu současně
s apomorfin-hydrochloridem je současné podání apomorfinu kontraindikováno.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin
U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např. fenytoinem, karbamazepinem a rifampicinem), byla
clearence ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace ondansetronu v krvi snížena.

Tramadol
Údaje z menších klinických studií naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek tramadolu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Je třeba, aby pacientky ve fertilním věku zvážily použití antikoncepce.
/

Těhotenství

Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje podezření, že ondansetron způsobuje
orofaciální malformace, pokud je podáván během prvního trimestru těhotenství.
V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru
spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených
žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95% CI 1,03–1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky. Studie
reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé či nepřímé škodlivé účinky.

Ondansetron se nemá podávat během prvního trimestru těhotenství.

Kojení

Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka kojících samic zvířat. Proto se doporučuje, aby matky
dostávající ondansetron nekojily své děti.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou plodnost.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ondansetron Kabi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Při psychomotorickém testování ondansetron nezhoršuje výkonnost ani nenavozuje sedaci. Vzhledem
k farmakologickým vlastnostem ondansetronu se škodlivé účinky na takovéto aktivity nepředpokládají.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky řazené podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu jsou uvedeny níže. Četnosti
výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit). Velmi časté, časté a méně časté příhody byly stanoveny na základě údajů z klinických studií.
Použití placeba bylo vzato v úvahu. Vzácné a velmi vzácné příhody byly stanoveny z údajů hlášení
získaných po uvedení ondansetronu na trh.

Následující četnosti výskytu se vztahují ke standardně doporučeným dávkám ondansetronu dle indikací a
lékové formy. Profily nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly srovnatelné s profily pozorovanými u
dospělých.

Velmi časté
≥Časté
≥1/100 až
≥1/1000 až ≥1/10 000 až
<1/10 Není známo
Poruchy imunitního systému
časné reakce z
přecitlivělosti,
někdy závažné
včetně anafylaxe
Poruchy nervového systému
bolest hlavy Záchvaty (křeče),
poruchy pohybu
(včetně
extrapyramidovýc
závrať během
rychlého i.v.
podání

/
Anafylaxe může být život ohrožující. Reakce přecitlivělosti byly také pozorovány u pacientů, u kterých se
tyto symptomy projevily při použití jiného selektivního antagonisty 5HT3 receptoru.
Pozorovány bez známek trvalých klinických následků.
Většina nahlášených případů oslepnutí odezněla během 20 minut. Většina pacientů užívala
chemoterapeutické látky, včetně cisplatiny. Některé případy přechodné slepoty byly označeny jako
kortikálního původu.
Tyto příhody byly obvykle pozorovány u pacientů podstupujících chemoterapii s cisplatinou.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova h reakcí jako jsou
dystonické reakce,
okulogyrické krize
a dyskinesie)Poruchy oka
přechodné
poruchy zraku
(např. rozmazané
vidění) převážně
během i.v. podání
přechodná slepota
převážně během
i.v. podání
Srdeční poruchy
arytmie, bolest na
hrudi s depresí
úseku ST nebo bez
této deprese,
bradykardie
prodloužení QTc
intervalu (včetně
torsade de pointes)
Ischemie
myokardu (viz bod
4.4)
Cévní poruchy
citlivost na teplo
nebo návaly horka
hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
škytavka
Gastrointestinální poruchy
zácpa
Poruchy jater a žlučových cest
asymptomatické
zvýšení hodnot
jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
toxická kožní
erupce (včetně
toxické
epidermální
nekrolýzy)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
lokální reakce
v místě i.v. podání
- zejména při
opakovaném
podávání

/
100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Symptomy

Zkušenosti s předávkováním ondansetronem jsou omezené. U většiny případů byly příznaky podobné těm,
které byly hlášeny u pacientů užívajících doporučené dávky (viz bod 4.8). Hlášené projevy zahrnují poruchy
vidění, těžkou zácpu, hypotenzi a vazovagální epizodu s přechodnou AV blokádou II. stupně.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje sledovat
EKG.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování
ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky
serotoninovému syndromu.

Léčba

Proti ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, z toho důvodu musí být v případě podezření na
předávkování poskytnuta dle potřeby symptomatická a podpůrná léčba.

Použití kořene hlavěnky k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, protože pacienti
pravděpodobně nebudou reagovat v důsledku antiemetického účinku samotného ondansetronu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT3)
ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů.
Jeho přesný způsob účinku při kontrole nevolnosti a zvracení není znám.
Cytostatika a radioterapie mohou působit uvolnění 5HT v tenkém střevě a způsobovat tak reflex zvracení
aktivací vagálních aferentních vláken prostřednictvím 5HT3 receptorů. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto
reflexu. Aktivace vagálních aferentních vláken může také způsobit uvolnění 5HT v area postrema, uložené
na spodní části čtvrté komory, a způsobit tak zvracení centrálním mechanizmem. Účinek ondansetronu proti
nevolnosti a zvracení vyvolaných chamoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben jeho
antagonistickým působením na 5HT3 receptory lokalizované na neuronech periferním i centrálním
nervovém systému.
Mechanizmus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, ale mohou tam být společné cesty s
cytostatiky vyvolávajícími nevolnost a zvracení.
Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.
Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a
pozitivně (moxifloxacin) kontrolované zkřížené studie u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron
byl podáván intravenózně infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce
32 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí
10 /
hodnoty po odečtení hodnot placeba 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byla maximální
průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení
hodnot placeba 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly stanoveny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení
QTcF nebylo větší než 60 ms. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace

CINV
Účinnost ondansetronu při léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let
(S3AB3006). Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně + 4 mg
ondansetronu perorálně po 8–12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo
perorálně po 8–12 hodinách. Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě
sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena
nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně + ondansetron 4 mg perorálně) a u 41 %
pacientů (0,45 mg/m2 intravenózně + placebo perorálně). Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl
z hlediska celkového výskytu nebo charakteru nežádoucích účinků.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku 1 až
17 let prokázala úplnou kontrolu nad zvracením v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:

• 73 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně

• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně během chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie byly oběma skupinám podávány 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát
denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo
charakteru nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, nesrovnávací studii
s jednou větví (S3A4320). Všem dětem byly podány intravenózně 3 dávky ondansetronu 0,15 mg/kg, dávka
se podávala 30 minut před zahájením chemoterapie, poté za 4 a za 8 osm hodin od podání první dávky.
Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, nesrovnávací, studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky
ondansetronu 0,15 mg/kg následované dvěma perorálními dávkami ondansetronu 4 mg u dětí ve věku < let a 8 mg u dětí ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u
42 % pacientů.

PONV

Účinnost jednorázové dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (věk ≥
44 týdnů od početí, těl. hmotnost ≥ 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v
celkové anestezii a jejich ASA status byl ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do
pěti minut po úvodu do anestezie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu epizodu zvracení během
24hodinového hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl
podán ondansetron (28 % vs. 11 %, p<0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1469 pacientů a pacientek (ve věku
až 12 let) podstupujících celkovou anestezii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednorázovou
intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty s hmotností 40 kg či méně, 4 mg pro
pediatrické pacienty s hmotností více než 40 kg; počet pacientů=735) nebo placebo (počet pacientů=734).
11 /
Hodnocený léčivý přípravek byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před nebo po navození
anestezie. Ondansetron byl v prevenci nevolnosti a zvracení významně účinnější než placebo. Výsledky
těchto studií jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu v průběhu 24 hodin
Studie Cílový parametr ondansetron % placebo % hodnota p
S3A380 CR 68 39 0,001
S3GT09 CR 61 35 0,001
S3A381 CR 53 17 0,001
S3GT11 bez nauzey 64 51 0,004
S3GT11 bez zvracení 60 47 0,004
CR = bez zvracení, bez nutnosti „záchranné terapie“ či přerušení léčby

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se při opakovaném podávání nemění. Přímý vztah mezi
plazmatickou koncentrací a antiemetickým účinkem nebyl prokázán.

Absorpce
Intravenózní infuze 4 mg ondansetronu podávaná po dobu 5 minut vede k maximální plazmatické
koncentraci přibližně 65 ng/ml.

Distribuce
Dostupnost ondansetronu v organismu po perorálním, intramuskulárním (i.m.) a intravenózním (i.v.) podání
je podobná s distribučním objemem v ustáleném stavu přibližně 140 l. Ekvivalentní systémové expozice je
dosaženo po i.m. a i.v. podání ondansetronu.
Ondansetron nevykazuje vysoký stupeň vazby na proteiny (70–76%).

Biotransformace
Ondansetron je odstraňován ze systémového oběhu především jaterním metabolizmem prostřednictvím
mnoha enzymatických cest. Nepřítomnost enzymu CYP2D6 (debrisochinový polymorfismus) nemá vliv na
farmakokinetiku ondansetronu.

Eliminace
Méně než 5 % absorbované dávky je vyloučeno v nezměněné formě močí. Terminální poločas je přibližně
hodiny.

Zvláštní populace
Rozdíly mezi pohlavími
Rozdíly mezi pohlavími byly prokázány v distribuci ondansetronu, přičemž u žen je rychlost a rozsah
absorpce po perorální dávce vyšší a systémová clearance a distribuční objem nižší (upraveno podle těl.
hmotnosti).

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku od 1 do 4 měsíců (n=19), kteří podstoupili chirurgický zákrok, byla
clearance vztažená na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku od 5 do 24 měsíců
(n=22), ale srovnatelná s pacienty ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas rozpadu u populace pacientů ve
věku 1 až 4 měsíců byl uváděn v průměru 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodin u pacientů ve věku 5 až měsíců a 3 až 12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíců
lze částečně vysvětlit vyšším procentem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším
distribučním objemem ve vodě rozpustných léčiv, jako je ondansetron.

12 /
U pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, podstupujících plánovaný chirurgický zákrok v celkové
anestezii, byly absolutní hodnoty jak clearance, tak distribučního objemu ondansetronu sníženy ve srovnání
s hodnotami u dospělých pacientů. Oba parametry se zvyšovaly lineárně s tělesnou hmotností a u dětí ve
věku 12 let se blížily hodnotám jako u mladých dospělých. Když byly hodnoty clearance a distribučního
objemu normalizovány podle tělesné hmotnosti, byly hodnoty těchto parametrů u různých věkových skupin
podobné. Dávkování stanovované na základě tělesné hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a
je účinné př normalizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza po intravenózním podání ondansetronu byla provedena u 428 pacientů
(u onkologických pacientů, chirurgických pacientů a zdravých dobrovolníků) ve věku od 1 měsíce do let. Na základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání
u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými, s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Distribuční
objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s tělesnou
hmotností nikoliv s věkem s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíců. Je obtížné určit, zda u kojenců od do 4 měsíců došlo k dodatečnému snížení clearance v souvislosti s věkem, nebo jen k inherentní variabilitě
v důsledku nízkého počtu studovaných subjektů v této věkové skupině. Vzhledem k tomu, že pacienti
mladší 6 měsíců dostanou při PONV pouze jednu dávku, není pravděpodobné, že by snížená clearance byla
klinicky relevantní.

Starší pacienti
Časné studie fáze I u zdravých starších dobrovolníků ukázaly mírné snížení clearance v závislosti na věku
a prodloužení poločasu ondansetronu. Široká variabilita mezi pacienty však vedla ke značnému překrývání
farmakokinetických parametrů mezi mladšími (<65 let) a staršími osobami (≥65 let) a nebyly pozorovány
žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi mladými a staršími onkologickými pacienty
zařazenými do klinických studií CINV, které by podporovaly odlišné dávkování u starších pacientů. Na
základě nedávno provedených modelů plasmatické koncentrace ondansetronu a odpovědi na jeho expozici
se předpokládá větší vliv na QTcF u pacientů ve věku ≥75 let ve srovnání s mladými dospělými. Specifické
informace o dávkování jsou uvedeny pro pacienty starší 65 let a starší 75 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15–60 ml/min) se po i.v. podání ondansetronu
snižuje systémová clearance i distribuční objem, což vede k mírnému, ale klinicky nevýznamnému
prodloužení eliminačního poločasu (5,4 h). Studie u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří jsou na
pravidelné hemodialýze (studie mezi dialýzami) ukázala, že farmakokinetika ondansetronu se po i.v. podání
v podstatě nezměnila.

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je systémová clearance ondansetronu výrazně snížena
s prodloužením eliminačního poločasu (15–32 hodin).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném
podávání, genotoxicity a kancerogenního neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázala, že ondansetron má potenciál ovlivnit
srdeční repolarizaci blokováním HERG draselných kanálů v klinicky relevantních koncentracích. V QT
studii na lidských dobrovolnících bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce (viz bod
5.1. Farmakologické vlastnosti – prodloužení QT intervalu).

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neukazují žádné známky škodlivého účinku na plod, pokud
byl ondansetron podáván během organogeneze v přibližně 6 a 24-násobné maximální doporučené perorální
dávce pro člověka 24 mg/den, a to na základě plochy povrchu těla.

V embryo-fetálních studiích vývoje potkanů a králíků dostávala březí zvířata v období organogeneze
perorální dávky ondansetronu až do 15 mg/kg/den a 30 mg/kg/den. S výjimkou mírného snížení přírůstku
13 /
tělesné hmotnosti samic u králíků nebyly zjištěny žádné významné účinky ondansetronu na samice nebo
vývoj potomků. Při dávkách 15 mg/kg/den u potkanů a 30 mg/kg/den u králíků, byla dávka pro samice
přibližně 6 a 24násobkem maximální doporučené perorální dávky pro člověka 24 mg/den, vztaženo na
tělesný povrch.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje, březí potkani dostávali perorální dávky ondansetronu až 15 mg/kg/den
od 17. dne březosti až do 21.dne vrhu. S výjimkou mírného snížení přírůstku tělesné hmotnosti samic nebyly
pozorovány žádné účinky na březí potkany a na pre- a postnatální vývoj jejich potomků, včetně reprodukční
výkonosti párové generace F1. Při dávce 15 mg/kg/den u potkanů byla dávka pro samici přibližně 6násobek
maximální doporučené perorální dávky pro člověka 24 mg/den, vztaženo na tělesný povrch.


Ondansetron a jeho metabolity se hromadily v mléce potkanů a poměr mléko/plazma byl 5,2:1.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

chlorid sodný
natrium-citrát
monohydrát kyseliny citronové
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
hydroxid sodný (k úpravě pH)
voda pro injekci.

6.2. Inkompatibility

Injekční roztok přípravku Ondansetron Kabi smí být mísen pouze s infuzními roztoky uvedenými v bodě
6.6.

6.3. Doba použitelnosti

Před otevřením:
30 měsíců

Po prvním otevření:
Po prvním otevření má být léčivý přípravek použit okamžitě.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Lahve uchovávejte ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

14 /
6.5. Druh obalu a obsah balení

Lahve z LDPE uzavřené víčkem s pryžovým diskem umožňujícím zavedení jehly.

Jedna lahev obsahuje:
Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 50 ml, 100 ml
Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 50 ml

Velikosti balení:
Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 1, 10, 20, Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 1, 10, 20,
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému podání.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Používejte pouze roztok čirý, bezbarvý a prakticky
bez částic.

Kompatibilita s jinými léky: Následující léčivé přípravky lze podávat souběžně s přípravkem
Ondansetronem Kabi prostřednictvím Y-setu pro podávání ondansetronu. Obecně byla prokázána
kompatibilita až po dobu 1 hodiny, je však třeba vzít v úvahu doporučení uvedená výrobci pro souběžné
podávaní léků.

Cisplatina: Koncentrace do 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml).

5-Fluoruracil: Koncentrace do 0,8 mg/ml (400 mg v 500 ml) podávané rychlostí nejméně 20 ml/h (500 ml
za 24 hodin). Vyšší koncentrace 5-fluorouracilu mohou způsobit precipitaci ondansetronu. Infuze fluorouracilu může obsahovat až 0,045 hm. % chloridu hořečnatého spolu s dalšími pomocnými látkami, u
nichž byla prokázána kompatibilita.

Karboplatina: Koncentrace do 10 mg/ml (např. 1000 mg ve 100 ml).

Etoposid: Koncentrace do 0,25 mg/ml (např. 250 mg v 1 l).

Ceftazidim: Byla prokázána kompatibilita pro 2000 mg rekonstituovaných s 20 ml 0,9% chloridu sodného
(100 mg/ml) a 2000 mg rekonstituovaných s 10 ml vody pro injekci (200 mg/ml).

Cyklofosfamid: Byla prokázána kompatibilita pro 1000 mg rekonstituovaných s 50 ml 0,9% chloridu
sodného (20 mg/ml).

Doxorubicin: Koncentrace do 2 mg/ml (např. 100 mg v 50 ml).

Dexamethason: Byla prokázána kompatibilita mezi dexamethason fosfátem sodným v koncentraci až mg/ml a ondansetronem, což podporuje podávání těchto léků stejnou dávkovací soupravou.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Else-Kroener-Strasse 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe, Německo


15 /
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ondansetron Kabi 0,08 mg/ml: 20/515/20-C
Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml: 20/516/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 5.