Ondansetron kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a antinausetika, antagonisté serotoninu (5HT3)
ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný, vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů.
Jeho přesný způsob účinku při kontrole nevolnosti a zvracení není znám.
Cytostatika a radioterapie mohou působit uvolnění 5HT v tenkém střevě a způsobovat tak reflex zvracení
aktivací vagálních aferentních vláken prostřednictvím 5HT3 receptorů. Ondansetron blokuje iniciaci tohoto
reflexu. Aktivace vagálních aferentních vláken může také způsobit uvolnění 5HT v area postrema, uložené
na spodní části čtvrté komory, a způsobit tak zvracení centrálním mechanizmem. Účinek ondansetronu proti
nevolnosti a zvracení vyvolaných chamoterapií a radioterapií je pravděpodobně způsoben jeho
antagonistickým působením na 5HT3 receptory lokalizované na neuronech periferním i centrálním
nervovém systému.
Mechanizmus účinku u pooperační nevolnosti a zvracení není znám, ale mohou tam být společné cesty s
cytostatiky vyvolávajícími nevolnost a zvracení.
Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.
Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty nebyla stanovena.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QT interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a
pozitivně (moxifloxacin) kontrolované zkřížené studie u 58 zdravých dospělých mužů a žen. Ondansetron
byl podáván intravenózně infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce
32 mg byla maximální průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí
10 /
hodnoty po odečtení hodnot placeba 19,6 (21,5) ms. Při nejnižší testované dávce 8 mg byla maximální
průměrná odchylka (při horní hranici 90 % intervalu spolehlivosti) QTcF od výchozí hodnoty po odečtení
hodnot placeba 5,8 (7,8) ms. V této studii nebyly stanoveny hodnoty QTcF větší než 480 ms a prodloužení
QTcF nebylo větší než 60 ms. Nebyly pozorovány signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace

CINV
Účinnost ondansetronu při léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií při léčbě rakoviny byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené, randomizované klinické studii u 415 pacientů ve věku 1až 18 let
(S3AB3006). Během chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně + 4 mg
ondansetronu perorálně po 8–12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg intravenózně + placebo
perorálně po 8–12 hodinách. Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly 4 mg ondansetronu ve formě
sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Kompletní kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena
nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně + ondansetron 4 mg perorálně) a u 41 %
pacientů (0,45 mg/m2 intravenózně + placebo perorálně). Po ukončení chemoterapie obě skupiny užívaly mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl
z hlediska celkového výskytu nebo charakteru nežádoucích účinků.

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie (S3AB4003) u 438 pacientů ve věku 1 až
17 let prokázala úplnou kontrolu nad zvracením v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře u:

• 73 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně

• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně během chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie byly oběma skupinám podávány 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát
denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo
charakteru nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené, nesrovnávací studii
s jednou větví (S3A4320). Všem dětem byly podány intravenózně 3 dávky ondansetronu 0,15 mg/kg, dávka
se podávala 30 minut před zahájením chemoterapie, poté za 4 a za 8 osm hodin od podání první dávky.
Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, nesrovnávací, studie s jednou větví (S3A239) zkoumala účinnost jedné intravenózní dávky
ondansetronu 0,15 mg/kg následované dvěma perorálními dávkami ondansetronu 4 mg u dětí ve věku < let a 8 mg u dětí ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí n=28). Kompletní kontroly zvracení bylo dosaženo u
42 % pacientů.

PONV

Účinnost jednorázové dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla hodnocena v
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců (věk ≥
44 týdnů od početí, těl. hmotnost ≥ 3 kg). Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v
celkové anestezii a jejich ASA status byl ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,1 mg/kg byla podána do
pěti minut po úvodu do anestezie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu epizodu zvracení během
24hodinového hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, než u těch, kterým byl
podán ondansetron (28 % vs. 11 %, p<0,0001).

Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1469 pacientů a pacientek (ve věku
až 12 let) podstupujících celkovou anestezii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď jednorázovou
intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty s hmotností 40 kg či méně, 4 mg pro
pediatrické pacienty s hmotností více než 40 kg; počet pacientů=735) nebo placebo (počet pacientů=734).
11 /
Hodnocený léčivý přípravek byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před nebo po navození
anestezie. Ondansetron byl v prevenci nevolnosti a zvracení významně účinnější než placebo. Výsledky
těchto studií jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3: Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu v průběhu 24 hodin
Studie Cílový parametr ondansetron % placebo % hodnota p
S3A380 CR 68 39 0,001
S3GT09 CR 61 35 0,001
S3A381 CR 53 17 0,001
S3GT11 bez nauzey 64 51 0,004
S3GT11 bez zvracení 60 47 0,004
CR = bez zvracení, bez nutnosti „záchranné terapie“ či přerušení léčby