Alendrogen Bezpečnost (v těhotenství)

alendronátu 70 mg 1x týdně (n = 519) a alendronátu 10 mg/den (n =370) ekvivalentní.

Ve dvou tříletých studiích prakticky shodného uspořádání, provedených u
postmenopauzálních žen (alendronát 10 mg: n = 196, placebo: n = 397), byl celkový profil
bezpečnosti alendronátu 10 mg/den a placeba podobný.
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny lékaři v klinických studiích jako možné,
pravděpodobně nebo určitě související s užíváním léku, jsou uvedeny dále v případě, že se
vyskytly u ≥1 % případů v jedné z léčebných skupin v jednoleté studii, nebo u ≥1 %
pacientů léčených alendronátem 10 mg/den a s vyšší incidencí než u pacientek užívajících
placebo ve tříletých studiích:

Jednoletá studie Tříleté studie
Alendronát 70 mg
1x týdně (n =
519) %
Alendronát mg/den (n = 370)
%
Alendronát mg/den (n = 196)
%
Placebo
(n=397) %
Gastrointestinální
poruchy

bolesti břicha 3,7 3,0 6,6 4,dyspepsie 2,7 2,2 3,6 3,regurgitace
kyselého
žaludečního obsahu
1,9 2,4 2,0 4,nauzea 1,9 2,4 3,6 4,břišní distenze 1,0 1,4 1,0 0,zácpa 0,8 1,6 3,1 1,průjem 0,6 0,5 3,1 1,dysfagie 0,4 0,5 1,0 0,flatulence 0,4 1,6 2,6 0,gastritida 0,2 1,1 0,5 1,žaludeční vřed 0,0 1,1 0,0 0,jícnový vřed 0,0 0,0 1,5 0,Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně

muskuloskeletální
bolesti (bolesti
kostí, svalů nebo
kloubů)
2,9 3,2 4,1 2,svalové křeče 0,2 1,1 0,0 1,Poruchy nervového
systému

bolest hlavy 0,4 0,3 2,6 1,
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinických studiích a/nebo po uvedení na trh:
Četnosti výskytu jsou definovány jako: [Velmi časté: (≥1/10), Časté: (≥1/100 až <1/10), Méně
časté: (≥1/1 000 až <1/100), Vzácné: (≥1/10 000 až <1/1 000), Velmi vzácné: (<1/10 000)]


Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému:

Vzácné:

hypersenzitivní reakce
včetně urtikarie
(kopřivky) a
angioedému
Poruchy metabolismu a výživy:

Vzácné: symptomatická
hypokalcemie, často v
souvislosti s
predispozičními
stavy§
Poruchy nervového systému:

Časté:

bolest hlavy, závratě †
Méně časté: dysgeuzie †
Poruchy oka:

Méně časté: zánět oka (uveitida,
skleritida,
episkleritida)
Poruchy ucha a labyrintu: Časté: vertigo †
Gastrointestinální poruchy:

Časté:


bolesti břicha,
dyspepsie, zácpa,
průjem, flatulence,
vřed jícnu *, dysfagie
*, břišní distenze,
kyselé říhání

Méně časté: nauzea, zvracení,
gastritida, ezofagitida
*, jícnová eroze *,
melena †
Vzácné: striktura jícnu *,
orofaryngeální
ulcerace *, PUB horní
části
gastrointestinálního
traktu (perforace,
vředy, krvácení)§
Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Časté: alopecie †, svědění †
Méně časté: vyrážka, erytém
Vzácné: vyrážka s
fotosenzitivitou, těžké
kožní reakce včetně
Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy
‡
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně:
Velmi časté:

bolest svalové a
kosterní soustavy
(kostí, svalů nebo
kloubů), která je
někdy silná † §

Časté: otok kloubů †
Vzácné: Osteonekróza čelisti‡
§,
atypické
subtrochanterické a
diafyzární zlomeniny
femuru (skupinový
nežádoucí účinek
bisfosfonátů) ⊥
Velmi vzácné: Osteonekróza zevního
zvukovodu
(skupinový nežádoucí
účinek bisfosfonátů).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté:

astenie †, periferní
edém †
Méně časté: přechodné příznaky
jako při akutní fázi
odpovědi (myalgie,
malátnost a vzácně
horečka), obvykle v
souvislosti se
zahájením léčby†
§ viz bod 4.† Četnost v klinických studiích byla u léčené skupiny i skupiny placebo podobná.
* Viz body 4.2 a 4.‡ Tento nežádoucí účinek byl identifikován až po uvedení přípravku na trh. Vzácná
četnost výskytu, byla odhadnuta na základě klinických studií
⊥ Zjištěno po uvedení přípravku na trh.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Výsledkem předávkování při perorálním podání může být hypokalcemie, hypofosfatemie
a symptomy v horní části gastrointestinálního traktu, jako je žaludeční nevolnost, pyróza,
ezofagitida, gastritida nebo tvorba vředů.

Opatření

Ohledně léčby předávkování alendronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní informace.
Má být podáno mléko nebo antacida, která vážou alendronát. Vzhledem k riziku podráždění
jícnu by nemělo být vyvoláno zvracení a pacientka má zůstat ve vzpřímené poloze.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí
ATC kód: M05BA
Mechanismus účinku
Léčivá látka přípravku Alendrogen, trihydrát natrium-alendronátu, je bisfosfonát, který
inhibuje resorpci kostních osteoklastů bez přímého účinku na tvorbu kostí. Předklinické
studie prokázaly preferenční lokalizaci alendronátu na místa aktivní resorpce. Aktivita
osteoklastů je inhibována, ale shromažďování ani připojování osteoklastů není ovlivněno.
Kost vytvořená během léčby alendronátem vykazuje normální strukturu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba osteoporózy u žen po menopauze:
Osteoporóza je definována jako BMD (bone mass density) páteře nebo kyčle 2,5 SD pod
průměrnou hodnotou normální mladé populace nebo jako předchozí zlomenina křehké kosti
bez ohledu na BMD.

Terapeutická rovnocennost alendronátu 70 mg 1x týdně (n = 519) a alendronátu 10 mg
denně (n = 370) byla prokázána v jednoleté multicentrické studii postmenopauzálních žen
s osteoporózou. Průměrné zvýšení vůči výchozí hodnotě BMD bederní páteře po jednom
roce dosáhlo 5,1 % (95 % CI: 4,8; 5,4 %) ve skupině s dávkou 70 mg jednou týdně a 5,4 %
(95 % CI: 5,0; 5,8 %) ve skupině 10 mg jednou denně. Průměrné zvýšení hodnoty BMD
dosáhlo v krčku stehenní kosti ve výše uvedených skupinách 2,3 % a 2,9 %, a v celém
kyčelním kloubu 2,9 % a 3,1 %. Obě léčebné skupiny si byly také podobné, co se týče
zvýšení hodnot BMD na jiných místech kostry.

Účinky alendronátu na kostní hmotu a četnost fraktur u postmenopauzálních žen byly
hodnoceny ve dvou počátečních studiích účinnosti shodného uspořádání (n = 994) a ve
studii FIT (Fracture Intervention Trial, n = 6 459).

V počátečních studiích účinnosti se průměrná hodnota BMD zvýšila při podávání
alendronátu v dávce 10 mg/den ve srovnání s placebem po třech letech o 8,8 % v páteři, o
5,9 % v krčku stehenní kosti a o 7,8 % v trochanteru. Zvýšila se i celková hodnota BMD.
U pacientek léčených alendronátem došlo ve srovnání s pacientkami, které dostávaly
placebo, ke 48 % snížení (alendronát 3,2 % versus placebo 6,2 %) četnosti zlomenin
jednoho nebo více obratlů. Ve dvouletém prodloužení těchto studií se hodnota BMD
v páteři a v trochanteru dále zvyšovala, přičemž hodnoty BMD v krčku stehenní kosti a celé
kostry zůstaly zachovány.

Studie FIT sestávala ze dvou placebem kontrolovaných studií s denním podáváním
alendronátu (5 mg denně po dobu dvou let a 10 mg denně buď jeden nebo dva další roky):

• FIT 1: tříletá studie zahrnující 2 027 pacientek, které měly před výchozím vyšetřením
minimálně jednu (kompresivní) zlomeninu obratle. V této studii snížil denně podávaný
alendronát incidenci ≥ 1 nové zlomeniny obratle o 47 % (alendronát 7,9 % versus
placebo 15,0 %). Navíc bylo zjištěno statisticky významné snížení výskytu zlomenin
kyčle (1,1 % versus 2,2 %, snížení o 51 %).


• FIT 2: čtyřletá studie zahrnující 4 432 pacientek s nízkou hodnotou kostní hmoty, ale
bez zlomeniny obratle před výchozím vyšetřením. V této studii byl při analýze
podskupin žen s osteoporózou (37 % celkové populace, které odpovídají výše uvedené
definici osteoporózy) pozorován statisticky významný rozdíl v incidenci zlomenin
kyčle (alendronát 1,0 % versus placebo 2,2 %, snížení o 56 %) a v incidenci ≥ zlomeniny obratle (2,9 % versus 5,8 %, snížení o 50 %).


Poznatky z laboratorních testů:
Během klinických studií byl pozorován asymptomatický, mírný a přechodný pokles hladin kalcia
a fosfátu v séru u přibližně 18 a 10 % pacientek užívajících alendronát 10 mg/denně oproti
přibližně 12 a 3 % pacientek užívajících placebo. Incidence a pokles kalcia v séru na < 8,0 mg/dl
(2,0 mmol/l) a fosfátu v séru na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) byla však obdobná u obou léčebných
skupin.


Pediatrická populace
Alendronát byl studován u malého počtu pacientů s osteogenesis imperfecta do 18 let věku.
Výsledky nejsou dostatečné pro podporu použití alendronátu u pediatrických pacientů s
osteogenesis imperfecta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ve srovnání s referenční intravenózní dávkou činila biologická dostupnost alendronátu u
žen, podaného perorálně v dávce 5 – 70 mg po nočním lačnění, 2 hodiny před standardní
snídaní 0,64 % získané hodnoty. Biologická dostupnost se podobně snížila odhadem na
0,46 %, pokud se alendronát podal hodinu před standardizovanou snídaní, a na 0,39 % při
jeho podání půl hodiny před standardizovanou snídaní. Ve studiích osteoporózy byl
alendronát účinný, pokud se podal alespoň 30 minut před prvním jídlem nebo nápojem
požitým v daný den.

Biologická dostupnost alendronátu byla zanedbatelná v případě, kdy byl podán společně se
snídaní nebo do dvou hodin po standardní snídani. Podání alendronátu společně s kávou či
pomerančovým džusem snížilo jeho biologickou dostupnost o 60 %.

U zdravých jedinců nevedlo perorální podávání prednisonu (20 mg třikrát denně po dobu
pěti dní) ke klinicky významné změně v perorální biologické dostupnosti alendronátu
(průměrné zvýšení se pohybovalo v rozmezí od 20 % do 44 %).

Distribuce
Studie na potkanech ukázaly, že alendronát je po podání intravenózní dávky 1 mg/kg
přechodně distribuován do měkkých tkání, poté však dochází k jeho rychlé redistribuci do
kostní tkáně nebo vyloučení močí. Průměrný distribuční objem u člověka činí
v rovnovážném stavu, mimo kostní tkáň, nejméně 28 litrů. Plazmatické koncentrace jsou
po perorálním podání terapeutické dávky příliš nízké pro analytické hodnocení (méně než
ng/ml). Vazba na plazmatické proteiny činí přibližně 78 %.

Biotransformace
Ani u člověka, ani u zvířat nebylo prokázáno, že by se alendronát metabolizoval.

Eliminace
Po podání jednotlivé intravenózní dávky alendronátu značeného radioaktivním 14C bylo
přibližně 50 % radioaktivity vyloučeno močí během 72 hodin. Radioaktivita ve stolici byla
minimální nebo nebyla vůbec detekována. Po intravenózním podání 10 mg alendronátu
činila renální clearance 71 ml/min a systémová clearance nepřekročila hodnotu 200 ml/min.
Plazmatické koncentrace poklesly po intravenózním podání během šesti hodin o více než

95 %. Poločas alendronátu je podle jeho uvolňování ze skeletu odhadován na více než
deset let. Alendronát není u potkanů vylučován prostřednictvím ani acidického, ani
bazického transportního systému ledvin. Předpokládáme proto, že vylučování tohoto
léčivého přípravku u člověka neinterferuje s vylučováním ostatních léčivých přípravků
těmito systémy.

Porucha funkce ledvin
Předklinické studie prokázaly, že léčivý přípravek, který není deponován v kostní tkáni, je
velmi rychle vyloučen do moči. Nebyl podán žádný důkaz o saturaci vychytávání přípravku
kostí u zvířat při dlouhodobém intravenózním podávání kumulativních dávek až do dávky
35 mg/kg. Stejně jako u zvířat, tak i u pacientů s poruchou funkce ledvin bude vylučování
alendronátu ledvinami sníženo. Nejsou však k dispozici žádné klinické údaje. Proto lze
očekávat poněkud zvýšenou akumulaci alendronátu u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje vycházející z klasických studií farmakologie bezpečnosti, toxicity
opakovaných dávek, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neukazují na žádné zvláštní
nebezpečí pro člověka. Studie na potkanech ukázaly, že podávání alendronátu v březosti
vedlo u samic během porodu k dystokii (těžký porod), která souvisela s hypokalcemií.
Vysoké dávky podávané potkanům ve studiích vedly ke zvýšené incidenci neúplné osifikace
plodu. Význam tohoto zjištění pro člověka není jasný.