Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epirubicin Accord 2 mg/ml injekční/infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje epirubicini hydrochloridum 2 mg.
Injekční lahvičky o objemu 5/10/25/50/100 ml obsahují epirubicini hydrochloridum 10/20/50/mg.

Pomocná látka se známým účinkem: obsahuje sodík 3,54 mg/ml (0,154 mmol).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.
Čirý červený roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epirubicin se používá při léčbě řady neoplastických onemocnění, což zahrnuje:
• Karcinom prsu
• Karcinom žaludku

Při intravezikálním podání prokázal epirubicin přínos při léčbě
• Papilárního karcinomu močového měchýře z přechodních buněk
• Karcinomu močového měchýře in situ
• Profylaxe recidivy povrchového nádoru močového měchýře po jeho transuretrální resekci

4.2 Dávkování a způsob podání

Epirubicin je určen pouze k intravenóznímu a intravezikálnímu podání.

Bezpečnost a účinnost epirubicinu u dětí nebyla stanovena.

Intravenózní podání
Doporučuje se podávat epirubicin prostřednictvím volně tekoucí infuze fyziologického roztoku po
kontrole, že je jehla správně zavedena do žíly. Dbejte na to, aby se zabránilo extravazaci (viz bod 4.4).
V případě extravazace okamžitě podávání ukončete.

Obvyklá dávka


Je-li epirubicin podáván v monoterapii, je doporučené dávkování u dospělých pacientů 60-90 mg/mtělesného povrchu. Epirubicin se aplikuje intravenózně po dobu 3-5 minut. Dávka se má opakovat v
intervalech 21 dní v závislosti na stavu krve a kostní dřeně pacienta.

Pokud se objeví známky toxicity, včetně závažné neutropenie/febrilní neutropenie a trombocytopenie
(které mohou přetrvávat v den 21), může být zapotřebí úprava nebo odložení následující dávky.

Vysoká dávka
Epirubicin se podává v monoterapii k léčbě karcinomu plic ve vysokých dávkách v následujícím
režimu:
• Malobuněčný karcinom plic (dříve neléčený): 120 mg/m2 v den 1, každé 3 týdny.

Při léčbě vysokými dávkami lze epirubicin podat jako intravenózní bolus po dobu 3-5 minut nebo jako
infuzi trvající až 30 minut.

Karcinom prsu
V adjuvantní léčbě raného stadia karcinomu prsu u pacientek s pozitivním nálezem v mízních uzlinách
se doporučují intravenózní dávky epirubicinu v rozsahu od 100 mg/m2 (jako jednorázová dávka v den
1) až do 120 mg/m2 (ve dvou rozdělených dávkách v den 1 a 8) každé 3-4 týdny v kombinaci
s intravenózně podávaným cyklofosfamidem a 5-fluoruracilem a perorálně podaným tamoxifenem (v
souladu s místními pokyny).

Nižší dávky (60-75 mg/m2 pro obvyklou léčbu a 105-120 mg/m2 pro léčbu vysokými dávkami) se
doporučují u pacientů s poruchou funkce kostní dřeně, k čemuž došlo vlivem předchozí chemoterapie
nebo radioterapie, věkem nebo infiltrací kostní dřeně neoplastickými buňkami. Celkovou dávku na
cyklus lze rozdělit do 2-3 po sobě jdoucích dnů.

Následující dávky epirubicinu se běžně používají při monoterapii a kombinované chemoterapii pro
různé typy nádorů:

Dávka epirubicinu (mg/m2)a
Název karcinomu

Monoterapie Kombinovaná terapie
Karcinom vaječníku 60–90 50–Karcinom žaludku 60–90 Malobuněčný karcinom plic 120 Karcinom močového měchýře 50 mg/50 ml nebo 80 mg/50 ml
(karcinom in situ)
Profylaxe:
50 mg/50 ml jednou týdně po týdny, pak jednou měsíčně po
dobu 11 měsíců

aDávky se většinou podávají v den 1 nebo den 1, 2 a 3 v intervalu 21 dní

Kombinovaná terapie
Pokud se epirubicin používá v kombinované terapii s jinými cytotoxickými přípravky, je třeba dávku
adekvátně snížit. Běžně používané dávky jsou zobrazeny v předchozí tabulce. Při stanovování
maximálních kumulativních dávek epirubicinu (obvykle: 720 – 1000 mg/m2) je třeba vzít v úvahu
doprovodnou terapii potenciálně kardiotoxickými léky.

Porucha funkce jater
Hlavní cestou eliminace epirubicinu je hepatobiliární systém. U pacientů s poruchou funkce jater má
být dávka snížena na základě hladin bilirubinu v séru následovně:



Bilirubin v séru AST*

Snížení dávky
1,4 – 3 mg/100 ml 50%
> 3 mg/100 ml > 4krát nad normální limit 75%
*AST – aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin
Zdá se, že středně těžká porucha funkce ledvin nevyžaduje snížení dávky s ohledem na limitované
množství epirubicinu vylučovaného touto cestou. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
(kreatinin v séru > 450 μmol/l) se mají zvážit nižší počáteční dávky.

Intravezikální podání
Epirubicin lze podat intravezikálně k léčbě povrchových karcinomů močového měchýře a karcinomu
in situ. Nemá podávat intravezikálně k léčbě invazivních nádorů, které pronikly stěnou močového
měchýře. V těchto situacích je vhodnější systémová terapie nebo chirurgický zákrok (viz bod 4.3).
Epirubicin byl také úspěšně použitý intravezikálně jako profylaktické činidlo po transuretrální resekci
povrchových nádorů za účelem prevence recidivy.

K léčbě povrchového karcinomu močového měchýře se doporučuje následující režim, za použití níže
uvedené tabulky ředění:
Instilace 50 mg/50 ml (zředěno fyziologickým roztokem nebo sterilní destilovanou vodou) jednou týdně
po dobu 8 týdnů.
Dojde-li k lokální toxicitě: Doporučuje se snížit dávku na 30 mg/50 ml.
Karcinom in situ: Až 80 mg/50 ml (v závislosti na individuální snášenlivosti u pacienta)

K profylaxi: Podání 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 4 týdnů a následně instilace stejné dávky jednou
měsíčně po dobu 11 měsíců.

TABULKA ŘEDĚNÍ ROZTOKŮ PRO INSTILACI DO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Požadovaná dávka
epirubicinu
Objem injekce
epirubicin-
hydrochloridu
mg/ml
Objem sterilní vody
pro injekci
nebo 0,9%
sterilního
fyziologického
roztoku
Celkový objem pro
instilaci
do močového
měchýře
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 ml 25 ml 25 ml 50 ml
80 ml 40 ml 10 ml 50 ml

Roztok se má intravezikálně zadržovat 1-2 hodiny. Aby se zabránilo nechtěnému zředění močí, má být
pacient poučen, aby 12 hodin před instilací nepil žádné tekutiny. Během instilace má být pacient
příležitostně otáčen a má být poučen, aby se po ukončení instilace vymočil.

4.3 Kontraindikace

Epirubicin je kontraindikován u:
• Pacientů s prokázanou hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku,
jiné antracykliny nebo antracendiony
• Kojení

Intravenózní použití:
• Pacienti s přetrvávající myelosupresí
• Závažná porucha funkce jater


• Závažná srdeční nedostatečnost
• Nedávný infarkt myokardu
• Závažné arytmie
• Předchozí léčba maximálními kumulativními dávkami epirubicinu a/nebo jiných antracyklinů
a antracendionů (viz bod 4.4)
• Pacienti s akutní systémovou infekcí
• Nestabilní angina pectoris
• Myokardiopatie

Intravezikální podání:
• Infekce močových cest
• Invazivní nádory pronikajících stěnou močového měchýře
• Problémy s katetrizací
• Zánět močového měchýře
• Hematurie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná
Epirubicin-hydrochlorid má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má
zkušenosti s používáním cytotoxické léčby.
Pacienti se mají zotavit z akutních toxicit (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a
generalizované infekce) vyvolaných předchozí cytostatickou léčbou před zahájením léčby epirubicin-
hydrochloridem.

Zatímco léčba vysokými dávkami epirubicin-hydrochloridu (např. ≥ 90 mg/m2 každé 3 až 4 týdny)
způsobuje nežádoucí účinky zpravidla podobné těm, které byly pozorovány při podávání standardních
dávek (< 90 mg/m2 každé 3 až 4 týdny), závažnost neutropenie a stomatitidy/mukozitidy může být
zvýšena. Léčba vysokými dávkami epirubicin-hydrochloridu vyžaduje zvláštní pozornost výskytu
možných klinických komplikací v důsledku výrazné myelosuprese.
Srdeční funkce – Rizikem léčby antracykliny je kardiotoxicita, která se může projevit časně (tj. akutní)
nebo opožděně (tj. pozdní).
Časné (tj. akutní) příhody: Časná kardiotoxicita epirubicin-hydrochloridu sestává hlavně ze sinusové
tachykardie a/nebo abnormalit na elektrokardiogramu (EKG), jako jsou nespecifické změny ST-T
vlny. Rovněž byly hlášeny tachyarytmie, včetně předčasných kontrakcí komor, komorové
tachykardie, bradykardie i atrioventrikulární blokády a blokády Tawarova raménka. Tyto účinky
obvykle nepředpovídají následný vznik pozdní kardiotoxicity, vzácně mají klinický význam a obecně
nejsou důvodem pro vysazení léčby epirubicin-hydrochloridem.

Pozdní (tj. opožděné) příhody: Pozdní kardiotoxicita se obvykle vyvine později v průběhu léčby
epirubicin-hydrochloridem nebo během 2 až 3 měsíců po ukončení léčby, nicméně rovněž byly
hlášeny ještě opožděnější příhody, ke kterým došlo několik měsíců až let po dokončení léčby. Pozdní
kardiomyopatie se projevuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo známkami a
příznaky městnavého srdečního selhání, jako je dušnost, plicní edém, edém závislý na poloze těla,
kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový (galop) rytmus. Život
ohrožující městnavé srdeční selhání je nejtěžší formou antracykliny navozené kardiomyopatie a
představuje kumulativní dávku omezující toxicitu léku.

Riziko vzniku městnavého srdečního selhání se rychle zvyšuje při zvyšování celkových
kumulativních dávek epirubicin-hydrochloridu přesahujících 900 mg/m2; tato kumulativní dávka má
být překročena pouze s extrémní opatrností (viz bod 5.1).



Srdeční funkce má být vyhodnocena předtím, než pacient podstoupí léčbu epirubicin-hydrochloridem,
a musí být monitorována během léčby, aby se minimalizovalo riziko těžké poruchy srdečních funkcí.
Toto riziko lze snížit pravidelným sledováním ejekční frakce levé komory během léčebné kúry,
přičemž se při prvních známkách zhoršení funkce epirubicin-hydrochlorid ihned vysadí. Příhodná
kvantitativní metoda opakovaného hodnocení srdečních funkcí (vyhodnocení ejekční frakce levé
komory) zahrnuje multisynchronizovanou radionuklidovou angiografii (MUGA) nebo
echokardiografii (ECHO). Doporučuje se vstupní zhodnocení srdeční funkce pomocí EKG a buď
MUGA, nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu.
Mají se provádět opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF, hlavně u vyšších kumulativních
dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí musí být konzistentní po celou dobu sledování
pacienta.

Vzhledem k riziku vzniku kardiomyopatie kumulativní dávka epirubicin-hydrochloridu 900 mg/mmá být překročena pouze s extrémní opatrností.

Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či souběžnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony, současné užívání dalších léků se schopností potlačovat kontraktilitu srdce nebo
kardiotoxické léky ( např. trastuzumab) (viz bod 4.5) se zvýšeným rizikem pro starší pacienty.

Srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třídy II-IV) bylo pozorováno u pacientů
léčených trastuzumabem samotným nebo v kombinaci s antracykliny, jako je epirubicin-hydrochlorid.
To může být středně závažné až závažné a bylo spojeno se smrtí.

Trastuzumab a antracykliny, jako je epirubicin, nemají být používány v kombinaci s výjimkou dobře
kontrolovaného nastavení klinických studií s monitorováním srdce. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
antracykliny, jsou také vystaveni riziku kardiotoxicity při léčbě trastuzumabem, i když riziko je nižší
než při současném používání traztuzumabu a antracyklinů.

Uváděný poločas trastuzumabu je variabilní, trastuzumab může přetrvávat v oběhu po dobu až 7 měsíců.
Proto pokud je to možné, mají se lékaři vyhnout terapii na bázi antracyklinů po dobu až 7 měsíců po
ukončení léčby trastuzumabem. Pokud to není možné, je potřeba pečlivě sledovat srdeční funkce
pacienta (viz bod 4.5).

Pokud se během léčby trastuzumabem po léčbě epirubicin-hydrochloridem vyvine symptomatické
srdeční selhání, má být léčeno standardními léky určenými pro tento účel.

Sledování srdeční funkce musí být zvláště přísné u pacientů používajících vysoké kumulativní dávky
a u pacientů s rizikovými faktory. Kardiotoxicita u epirubicin-hydrochloridu se však může projevit při
nižších kumulativních dávkách bez ohledu na to, zda u pacienta existují rizikové kardiologické
faktory či nikoli. Je pravděpodobné, že toxicita epirubicin-hydrochloridu a dalších antracyklinů nebo
antracendionů je aditivní.

Hematologická toxicita – Jako jiné cytotoxické přípravky může i epirubicin-hydrochlorid způsobit
myelosupresi. Hematologické profily mají být hodnoceny před každým cyklem léčby epirubicin-
hydrochloridem a během něj, a to včetně diferenciálního počtu bílých krvinek (WBC). Na dávce
závislá reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) je hlavním projeven
hematologické toxicity epirubicin-hydrochloridu a nejčastějším typem akutní toxicity limitujícím
dávku tohoto léku. Leukopenie a neutropenie jsou obvykle vážnější při léčbě vysokými dávkami a
nejnižších hodnot ve většině případů dosahují mezi 10. a 14. dnem po podání; obvykle bývají
přechodné a hodnoty počtu bílých krvinek WBC/neutrofilů se vracejí ve většině případů k normálu do
21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a anemie. Mezi klinické důsledky těžké myelosuprese
patří horečka, infekce, sepse/septikemie, septický šok, krvácení, tkáňová hypoxie nebo smrt.



Sekundární leukemie – Sekundární leukemie bez preleukemické fáze nebo s ní byla hlášena u pacientů
léčených antracykliny, včetně epirubicin-hydrochloridu. Sekundární leukemie je častější, jsou-li takové
léky podávány v kombinaci s cytostatiky poškozujícími DNA, v kombinaci s radiační léčbou, pokud
byli pacienti masivně předléčeni cytotoxickými léčivými přípravky nebo pokud byly zvýšeny dávky
antracyklinů. U těchto leukemií může být období latence 1 až 3 roky (viz bod 5.1).

Gastrointestinální – Epirubicin-hydrochlorid je emetogenní. Brzy po podání léčivého přípravku se
obvykle projeví mukozitida/stomatitida, a v případě, že je těžká, může během několika dní progredovat
do ulcerace sliznic. Většina pacientů se z tohoto nežádoucího účinku zotaví do třetího týdne léčby.

Jaterní funkce – Hlavní cestou eliminace epirubicin-hydrochloridu je hepatobiliární systém. Před
léčbou epirubicin-hydrochloridem a během ní mají být vyhodnoceny hladiny celkového bilirubinu v
séru a hladiny AST. U pacientů se zvýšenou hladinou bilirubinu nebo AST může dojít k pomalejší
clearance léčivého přípravku a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů se doporučují nižší dávky
(viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater epirubicin-hydrochlorid nemá být
podáván (viz bod 4.3).

Renální funkce – Před léčbou a během ní má být vyhodnocena hladina kreatininu v séru. U pacientů,
kteří mají hladinu kreatininu v séru > 5 mg/dl, je nutná úprava dávkování (viz bod 4.2).

Účinky na místo vpichu – Důsledkem vpichu do malé cévy nebo opakovaných injekcí do stejné žíly
může být fleboskleróza. Dodržování doporučených postupů aplikace může minimalizovat riziko
flebitidy/tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod 4.2).

Extravazace – Extravazace epirubicin-hydrochloridu během nitrožilní injekce může způsobit místní
bolest, těžké tkáňové léze (vezikaci, těžkou celulitidu) a nekrózu. Pokud se během nitrožilní aplikace
epirubicin-hydrochloridu objeví známky nebo příznaky extravazace, je nutné infuzi tohoto léčivého
přípravku okamžitě přerušit. Nežádoucím účinkům extravazace antracyklinů lze zabránit nebo je snížit
okamžitým použitím specifické léčby, např. dexrazoxanem (viz příslušné údaje pro použití těchto
přípravků). Bolest pacienta lze zmírnit ochlazením příslušného místa a jeho chlazením za použití
kyseliny hyaluronové a dimethylsulfoxidu (DMSO). Poté je nutné pacienta důkladně sledovat, neboť
se za několik týdnů po extravazaci může projevit nekróza. Je třeba se poradit s plastickým chirurgem o
provedení možné excize.

Ostatní – Stejně jako u dalších cytotoxických látek byla současně s podáváním epirubicin-
hydrochloridu hlášena tromboflebitida a tromboembolické jevy včetně plicní embolie (v některých
případech smrtelné).

Syndrom nádorového rozpadu – Epirubicin-hydrochlorid může vyvolat hyperurikemii v důsledků
rozsáhlého katabolismu purinů, který je doprovázen rychlou, léčivým přípravkem vyvolanou lýzou
neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po zahájení léčby má být hodnocena hladina
kyseliny močové v krvi, draslíku, fosforečnanu vápenatého a kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a
profylaxe alopurinolem pro prevenci hyperurikemie může minimalizovat potenciální komplikace
syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená citlivost vůči infekcím – Podávání živých nebo živých oslabených
vakcín pacientům, u nichž došlo k imunokompromitaci chemoterapeutiky včetně epirubicin-
hydrochloridu, může vést ke vzniku závažných nebo smrtelných infekcí (viz bod 4.5). U pacientů
léčených epirubicinem je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou. Usmrcené nebo inaktivované
vakcíny mohou být podány, ale odpověď na tyto vakcíny může být snížena.

Reprodukční systém – Epirubicin-hydrochlorid může způsobit genotoxicitu. Muži a ženy léčení
epirubicin-hydrochloridem mají přijmout vhodné antikoncepční prostředky. Pacientům, kteří po
skončení léčby chtějí mít děti, má být doporučeno genetické poradenství, je-li vhodné a dostupné.



Další upozornění a opatření pro jiné cesty podání

Intravezikální cesta – Podávání epirubicin-hydrochloridu může vyvolat symptomy chemické cystitidy
(jako je dysurie, polyurie, nokturie, strangurie, hematurie, diskomfort močového měchýře, nekróza
stěny močového měchýře) a konstrikce močového měchýře. Zvláštní pozornost je třeba věnovat
problémům s katetrizací (např. ureterální obstrukce v důsledku masivních intravezikálních tumorů).

Intraarteriální cesta – Intraarteriální podání epirubicin-hydrochloridu (transkatetrová arteriální
embolizace k lokalizované nebo regionální léčbě primárního hepatocelulárního karcinomu nebo
jaterních metastází) může vyvolat (navíc k systémové toxicitě kvalitativně podobné té, která byla
pozorována po intravenózním podání epirubicin-hydrochloridu) lokalizované nebo regionální příhody,
které zahrnují gastroduodenální vředy (pravděpodobně v důsledku refluxu léků do gastrické tepny), a
zúžení žlučovodu v důsledku sklerozující cholangitidy vyvolané lékem. Tato cesta podání může vést
k rozšířené nekróze perfundované tkáně.

Pomocné látky
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom ml, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicin-hydrochlorid se používá především v kombinaci s dalšími cytotoxickými léky. Může se
projevit aditivní toxicita, a to především v souvislosti s kostní dření/hematologickými a
gastrointestinálními účinky (viz bod 4.4). Použití epirubicin-hydrochloridu v kombinované
chemoterapii s dalšími potenciálně kardiotoxickými léčivými přípravky a konkomitantní použití dalších
kardioaktivních látek (např. blokátory kalciového kanálu) vyžaduje sledování srdeční funkce v průběhu
celé léčby.

Epirubicin-hydrochlorid je extenzivně metabolizován játry. Změny jaterní funkce způsobené
konkomitantní léčbou mohou mít vliv na metabolismus epirubicin-hydrochloridu, farmakokinetiku,
účinnost léčby a/nebo toxicitu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Antracykliny včetně epirubicin-hydrochloridu nemají být podávány v kombinaci s dalšími
kardiotoxickými přípravky, pokud není srdeční funkce pacienta pečlivě sledována. Pacienti, jimž jsou
po ukončení léčby dalšími kardiotoxickými přípravky (zvláště těch s dlouhým poločasem, jako je
trastuzumab) podávány antracykliny, mohou být též ohroženi zvýšeným rizikem vzniku kardiotoxicity.
Uváděný poločas trastuzumabu je variabilní, trastuzumab může v krevním oběhu přetrvávat až měsíců. Proto je-li to možné, mají se lékaři vyhnout terapii na bázi antracyklinů až po dobu 7 měsíců
po ukončení podávání trastuzumabu. Pokud to není možné, je potřeba pečlivě sledovat srdeční funkce
pacienta (viz bod 4.5).

U pacientů, jimž je podáván epirubicin-hydrochlorid, je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou.
Podávat lze usmrcené nebo inaktivované vakcíny; odpověď na takové vakcíny však může být snížená.

Cimetidin vedl ke zvýšení AUC epirubicinu o 50 % a jeho podávání má být přerušeno v průběhu léčby
epirubicin-hydrochloridem.

Ukázalo se, že paklitaxel zvyšuje plazmatické koncentrace nezměněného epirubicin-hydrochoridu a
jeho metabolitů, podává-li se před epirubicin-hydrochloridem, přičemž metabolity však nebyly toxické
ani účinné. Souběžné podávání paklitaxelu nebo docetaxelu neovlivnilo farmakokinetiku epirubicin-
hydrochloridu, pokud byl epirubicin-hydrochlorid podán před taxanem.



Tuto kombinaci lze použít při střídavém podávání obou látek. Infuze epirubicin-hydrochloridu a
paklitaxelu má být podána alespoň s 24hodinovým intervalem mezi oběma látkami.

Dexverapamil může změnit farmakokinetiku epirubucin-hydrochloridu a případně zvýšit jeho tlumivé
účinky na kostní dřeň.

Jedna studie zjistila, že docetaxel může zvýšit plazmatické koncentrace metabolitů epirubicin-
hydrochloridu, pokud je podán bezprostředně po epirubicin-hydrochloridu.

Chinin může urychlit počáteční distribuci epirubicin-hydrochloridu z krve do tkání a může ovlivňovat
dělení červených krvinek při užívání epirubicin-hydrochloridu.

Souběžné podávání interferonu α2b může způsobit snížení konečného poločasu i celkové clearance
epirubicin-hydrochloridu.

Při (předcházející) léčbě přípravky, které ovlivňují kostní dřeň (tj. cytostatika, sulfonamidy,
chloramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyrinu, antiretrovirotika), je nutné pamatovat na
možnost výrazného narušení hematopoézy.

Zvýšení myelosuprese se může vyskytnout u pacientů, kteří jsou léčeni v kombinaci s antracykliny a
dexrazoxanem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

(viz bod 5.3)

Fertilita
Epirubicin-hydrochlorid může způsobit chromozomální poškození spermatozoí u člověka. Muži léčení
epirubicin-hydrochloridem mají používat účinnou metodu antikoncepce a, kde je to vhodné a dostupné,
poradit se o uchování spermatu před léčbou kvůli možné nevratné neplodnosti způsobené léčbou
epirubicinem.

Epirubicin-hydrochlorid může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních
žen.

Těhotenství
Experimentální údaje u zvířat svědčí o tom, že je-li epirubicin-hydrochlorid podáván těhotným ženám,
může způsobit poškození plodu. Pokud je epirubicin-hydrochlorid používán během těhotenství, nebo
pokud pacientka během léčby tímto přípravkem otěhotní, má být informována o možném riziku pro
plod.

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen. Epirubicin-hydrochlorid má být použit během
těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální přínos pro matku převáží možná rizika pro plod.

Kojení
Není známo, zda se epirubicin-hydrochlorid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu,
že se mnoho léků, včetně jiných antracyklinů, vylučuje do lidského mateřského mléka a vzhledem k
možným závažným nežádoucím účinkům epirubicin-hydrochloridu na kojené děti mají matky před
podáním tohoto léku ukončit kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly hlášeny žádné konkrétní nežádoucí účinky související s účinkem na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje.



4.8 Nežádoucí účinky
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby epirubicinem
s následujícími frekvencemi:

Třídy
orgánových
systémů
velmi časté
(≥1/10)
časté
(≥až
<1/10)
méně
časté
(≥1/1 0 až
<1/100)
vzácné
(≥1/10 000 až
<1/1 000)
velmi
vzácné
(<1/10 0)
není známo (z
dostupných údajů
nelze určit).
Infekce a
infestace
Infekce, zánět
spojivek
Sepse*,
pneumo
nie*

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Akutní
myeloid
ní
leukemi
e, akutní
lymfobl
astická
leukemi
e

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie,
leukopenie,
neutropenie,
trombocytope
nie, febrilní
neutropenie

Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická
reakce*

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená
chuť k
jídlu,
dehydrat
ace*
Hyperurikemie
*

Poruchy oka Keratitida
Srdeční poruchy Ventrik
ulární
tachykar
die,
atrioven
trikulárn
í
blokáda,
blokáda
Tawaro
va
raménka
,
bradyka
rdie,
kongesti
vní



srdeční
selhání
Cévní poruchy Návaly
horka,
flebitida*
Hemora
gie*,
zrudnutí
*
Embolie
,
arteriáln
í
embolie
*,
trombofl
ebitida*
Šok*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
embolie
*

Gastrointestinál
ní poruchy
Nauzea,
zvracení,
stomatitida,
zánět
sliznice,
průjem
Gastroin
testináln
í bolest
*,
gastroint
estinální
eroze*,
gastroint
estinální
vřed*
Gastroin
testináln
í
hemorag
ie*
Břišní diskomfort,
bukální pigmentace*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
kožní toxicita
Vyrážka
/svědění
,
pigment
ace
nehtů*,
porucha
kůže,
hyperpi
gmentac
e kůže*
Urtikari
e*,
erytém*
Fotosenzitivní reakce*
Poruchy ledvin a
močových cest
Chromaturie*
+

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Amenorea
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Zánět
sliznice,
malátnost,
horečka*
Zimnice
*
Astenie
Vyšetření Abnormální
hladiny
aminotransfer
áz
Snížená
ejekční
frakce

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Chemická
cystitida *§
Recall fenomén*=
* NÚ identifikován po uvedení na trh.
+ červené zbarvení moči po dobu 1 až 2 dnů po podání


§ po intravezikální aplikaci
= přecitlivělost na ozářenou pokožku (reakce vyvolaná po radiaci)


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Akutní předávkování epirubicin-hydrochloridem způsobí těžkou myelosupresi (především leukopenii,
trombocytopenii), gastrointestinální toxické účinky (především mukozitidu) a akutní srdeční
komplikace. Při podání antracyklinů bylo pozorováno latentní srdeční selhání několik měsíců až let po
ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienty je nutné pečlivě sledovat. Pokud se projeví známky srdečního
selhání, mají být pacienti léčeni podle zavedených pravidel.

Léčba:
Symptomatická. Epirubicin nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antracykliny a příbuzné látky. ATC kód: L01D B03.

Mechanismus účinku epirubicin-hydrochloridu souvisí s jeho schopností vázat se na DNA. Studie
buněčných kultur ukázaly rychlou buněčnou penetraci, lokalizaci v jádru a inhibici syntézy nukleových
kyselin a mitózy. Prokázalo se, že epirubicin-hydrochlorid je aktivní u širokého spektra
experimentálních tumorů, včetně leukemií L1210 a P388, sarkomů SA180 (solidní a ascitické formy),
melanomu B16, karcinomu prsu, Lewisova karcinomu plic a karcinomu tračníku 38. Vykázal také
aktivitu proti lidským tumorům transplantovaným athymickým nahým myším (melanom, karcinomy
prsu, plic, prostaty a vaječníků).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s normální funkcí jater a ledvin sledují plazmatické hladiny po intravenózním podání
léčivého přípravku v dávce 60-150 mg/m2 tri-exponenciálně klesající vzorec s velmi rychlou první fází
a pomalou koncovou fází s průměrným poločasem přibližně 40 hodin. Tyto dávky jsou v mezích
farmakokinetické linearity, pokud jde o hodnoty plazmatické clearance, i co se týče metabolické cesty.
Hlavními metabolity, které byly identifikovány, jsou epirubicinol (13-OH epirubicin) a glukuronidy
epirubicin-hydrochloridu a epirubicinolu.


Epirubicin-hydrochlorid odlišuje od doxorubicinu 4'-O-glukuronidace, která může vysvětlovat rychlejší
eliminaci epirubicin-hydrochloridu a jeho sníženou toxicitu. Plazmatické hladiny hlavního metabolitu
13-OH derivátu (epirubicinol) jsou v souladu s tím nižší a téměř se shodují s hladinami nezměněného
léku.


Epirubicin-hydrochlorid se eliminuje především játry; vysoké hodnoty plazmatické clearance
(0,9 l/min) ukazují, že tato pomalá eliminace je způsobena rozsáhlou distribucí v tkáních.
Vylučování močí představuje přibližně 9-10 % podané dávky během 48 hodin.

Vylučování žlučí představuje hlavní cestu eliminace, kdy se ve žluči izoluje během 72 hodin asi 40 %
podané dávky. Léčivá látka neprochází hematoencefalickou bariérou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Hlavní cílové orgány u potkanů, králíků a psů po opakovaném podávání zahrnovaly
hemolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány.
Epirubicin-hydrochlorid byl také kardiotoxický u testovaných druhů.
Byl genotoxický, a jako ostatní antracykliny, karcinogenní u potkanů.

Epirubicin-hydrochlorid byl embryotoxický u potkanů. U potkanů nebo králíků nebyly pozorovány
žádné malformace, ale stejně jako jiné antracykliny a cytotoxické léčivé látky musí být i epirubicin-
hydrochlorid považován za potenciálně teratogenní.

Studie lokální snášenlivosti u potkanů a myší ukázala, že extravazace epirubicin-hydrochloridu
způsobuje nekrózu tkáně.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Je třeba se vyvarovat kontaktu epirubicin-hydrochloridu s jakýmkoliv roztokem alkalického pH,
protože to povede k hydrolýze léku.

Epirubicin-hydrochlorid se nesmí mísit s heparinem z důvodu chemické nekompatibility, která může
vést k precipitaci, pokud jsou léky v určitých poměrech.

Epirubicin-hydrochlorid lze použít v kombinaci s jinými protinádorovými látkami, ale nedoporučuje
se, aby se mísil s jinými léky.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti před otevřením:
Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití a jakýkoliv nepoužitý obsah musí být
zlikvidován. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po prvním propíchnutí
pryžové zátky. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti
uživatele.

Doba použitelnosti po naředění:
roky.

Doba použitelnosti po prvním otevření:



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


6.5 Druh obalu a obsah balení

5ml a 10ml lahvičky: Injekční lahvička z trubicového skla třídy I s 20mm chlorbutylovou
RTS pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem s bílým krytem.

25ml lahvička: Injekční lahvička z trubicového skla třídy I s 20mm chlorbutylovou RTS pryžovou
zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem s krytem barvy bílé/královské modři.

50ml lahvička: Injekční lahvička z čirého tvarovaného skla třídy I s 20mm chlorbutylovou
RTS pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem s krytem barvy královské modři.

100ml lahvička: Injekční lahvička z čirého tvarovaného skla třídy I s 20mm chlorbutylovou RTS
pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem s krytem barvy bílé/královské modři.

Velikost balení: 1 lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Epirubicin Accord lze dále ředit 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem chloridu sodného a podat
jako intravenózní infuzi. Informace o stabilitě infuzních roztoků naleznete v bodě 6.3.
Injekční nebo infuzní roztok neobsahuje žádné konzervační látky a veškerý nespotřebovaný přípravek
se má neprodleně zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

Pokyny pro bezpečné zacházení s cytostatiky a jejich likvidaci:

1. Jestliže se má připravit infuzní roztok, má to provést školený personál v aseptických podmínkách.
2. Příprava infuzního roztoku se má provádět ve vyhrazeném aseptickém prostoru.
3. Personál musí používat odpovídající ochranné jednorázové rukavice, ochranné brýle, plášť a
obličejovou masku.
4. Je třeba učinit taková bezpečnostní opatření, aby se zabránilo náhodnému kontaktu léčivého
přípravku s očima. V případě kontaktu s očima je vypláchněte velkým množstvím vody a/nebo
0,9% roztokem chloridu sodného. Pak vyhledejte lékařskou pomoc.
5. V případě kontaktu s kůží důkladně omyjte postiženou oblast mýdlem a vodou nebo roztokem
hydrogenuhličitanu sodného. Nedřete však kůži kartáčem. Po sundání rukavic si vždy umyjte ruce.
6. V případě rozlití nebo úniku kapaliny je třeba ošetřit potřísněný povrch zředěným roztokem
chlornanu sodného (1% chlóru), nejlépe namáčením a pak vodou. Všechny čisticí materiály mají
být zlikvidovány dále uvedeným postupem.
7. S cytotoxickými látkami nesmí manipulovat těhotné ženy.
8. Při likvidaci předmětů (stříkačky, jehly, atd.) použitých k rekonstituci a/nebo ředění cytotoxických
léčivých přípravků je nutno dbát odpovídající opatrnosti a učinit odpovídající bezpečnostní
Epirubicin Accord lze dále ředit v aseptických podmínkách 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztoem
chloridu sodného a podat jako intravenózní infuzi. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C,
pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.
Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávání po naředění, viz bod 6.3.


opatření. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/588/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.