Fibryga Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika/hemostatika, fibrinogen, ATC kód: B02BB
Lidský fibrinogen (koagulační faktor I) se v přítomnosti trombinu, aktivovaného koagulačního faktoru
XIII (FXIIIa) a iontů vápníku přemění na stabilní a elastickou trojrozměrnou fibrinovou
hemostatickou sraženinu.

Podáním lidského fibrinogenu se zvyšuje plazmatická hladina fibrinogenu a může se jím dočasně

korigovat koagulační porucha u pacientů s deficitem fibrinogenu.

Otevřená, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, dvouramenná zkřížená farmakokinetická studie
fáze 2 s jednorázovou dávkou u 22 pacientů s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie) (viz
bod 5.2) hodnotila též maximální pevnost sraženiny (maximum clot firmness, MCF) jakožto zástupný
marker hemostatické účinnosti (FORMA-01). MCF byla stanovena tromboelastometrickým
vyšetřením (ROTEM). U každého pacienta byla MCF stanovena před podáním jednorázové dávky
přípravku Fibryga (výchozí stav) a jednu hodinu po něm. Hodnoty MCF byly výrazně vyšší po podání
přípravku Fibryga v porovnání s výchozím stavem (viz tabulka níže).

Tabulka 1: Maximální pevnost sraženiny (MCF) [mm] (populace ITT) n = Časový bod Průměr ± směrodatná
odchylka
Medián (rozmezí)
Před infuzí 0 ± 0 0 (0–0)
hod. po infuzi 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0–16,0)
Průměrná změna (primární analýza)* 9,7 ± 3,0 10,0 (4,0–16,0)
MCF = maximální pevnost sraženiny (maximum clot firmness); ITT = intention-to-treat analýza
*p <0,0001 (95% interval spolehlivosti 8,37; 10,99)
Prospektivní, otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 (FORMA-02) byla provedena
u 25 pacientů s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie nebo hypofibrinogenemie) ve věku
od 12 do 54 let (6 dospívajících, 19 dospělých). Tato studie zahrnovala léčbu 89 epizod krvácení
a 12 chirurgických zákroků. MCF měřená metodou ROTEM a plazmatické hladiny fibrinogenu
vykázaly výraznou změnu oproti výchozím hodnotám. Medián dávky přípravku Fibryga v jedné infuzi
pro léčbu epizod krvácení byl 57,5 mg/kg a medián celkové dávky byl 59,4 mg/kg. Medián celkové
dávky přípravku Fibryga na jednu operaci byl 85,8 mg/kg. Celková hemostatická účinnost byla
vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí za použití objektivního skórovacího systému jako úspěšná
(úspěšnost hodnocena jako dobrá nebo vynikající) u 98,9 % léčených epizod krvácení a u 100 %
chirurgických zákroků.

Další prospektivní, otevřená, nekontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 (FORMA-04) byla
provedena u 14 dětí s vrozeným deficitem fibrinogenu (afibrinogenemie a hypofibrinogenemie) ve
věku od 1 do 10 let (6 dětí ve věku <6 let a 8 dětí ve věku 6 až <12 let). To zahrnovalo léčbu 10 epizod
krvácení a 3 chirurgické zákroky a také farmakokinetiku jednotlivých dávek. Oproti výchozímu stavu
došlo k významné změně MCF měřené pomocí měření ROTEM a plazmatických hladin fibrinogenu.
Medián dávky přípravku Fibryga v jedné infuzi pro léčbu epizod krvácení byl 70,2 mg/kg a medián
celkové dávky byl 73,9 mg/kg. Medián celkové dávky přípravku Fibryga na jednu operaci byl
108 mg/kg. Celková hemostatická účinnost byla vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí za použití
objektivního skórovacího systému jako úspěšná (úspěšnost hodnocena jako dobrá nebo vynikající) u
100 % léčených epizod krvácení a chirurgických zákroků.

V prospektivní, randomizované, kontrolované studii FORMA-05 se zkoumala hemostatická účinnost a
bezpečnost přípravku Fibryga porovnáním s kryoprecipitátem jako zdrojem suplementace fibrinogenu
u pacientů, u kterých se během cytoreduktivního chirurgického zákroku z důvodu rozsáhlého
abdominálního maligního pseudomyxomu peritonea vyvinula získaná nedostatečnost fibrinogenu.
Studie zahrnovala 43 dospělých pacientů v analytickém souboru podle protokolu (PP), 21 pacientů
léčených přípravkem Fibryga a 22 pacientů léčených kryoprecipitátem. Suplementace fibrinogenem
během chirurgického zákroku se vykonávala preventivním způsobem (tj. po 60 – 90 minutách průběhu
chirurgického zákroku, kdy se pozorovala nadměrná ztráta krve, ale dřív, než došlo ke ztrátě 2 litrů
krve) pomocí dávek 4 g přípravku Fibryga nebo 2 dávek 5 jednotek kryoprecipitátu, opakování podle
potřeby. Během chirurgického zákroku (7,8 ± 1,7 h) se použilo 6,5 ± 3 g přípravku Fibryga (89 ±
39 mg/kg tělesné hmotnosti) a 4,1 ±2,2 dávky 5 jednotek kryoprecipitátu. Medián 1 jednotky a 0,jednotky RBC byly podávány během chirurgického zákroku pacientům léčeným přípravkem Fibryga a
kryoprecipitátem, v uvedeném pořadí, s mediánem 0 jednotek RBC během prvních 24 hodin po
chirurgickém zákroku v obou skupinách (viz tabulka níže). Během studie nedošlo k transfúzi žádné
čerstvé zmrazené plazmy ani koncentrátu krevních destiček. Nezávislá rozhodovací komise pomocí
systému objektivního skórování vyhodnotila hemostatickou léčbu založenou na suplementaci

fibrinogenu jako úspěšnou v případě 100 % chirurgických zákroků v obou skupinách.

Tabulka 2: Transfúze RBC* [jednotky] během chirurgického zákroku a během prvních 24 hodin
po chirurgickém zákroku (populace PP)
Časový rámec Skupina s přípravkem
Fibryga (n = 21)
Medián (rozmezí)
Skupina s
kryoprecipitátem (n =
22)
Medián (rozmezí)
Během chirurgického zákroku 1 (0–4) 0,5 (0–5)
Prvních 24 h po chirurgickém zákroku 0 (0–2) 0 (0–2)
RBC = koncentráty červených krvinek; PP = podle protokolu.
*nedošlo k žádné transfúzi jiných alogenních krevních produktů, například čerstvé zmrazené plazmy nebo
koncentrátů destiček

Pediatrická populace
U vrozeného deficitu fibrinogenu byl přípravek Fibryga podáván ve dvou klinických studiích
(FORMA-02 a FORMA 04) 20 pacientům ve věku od 1 do <18 let, z nichž bylo 6 dospívajících ve
věku 12 až <18 let, 8 dětí ve věku 6 až <12 let a 6 dětí ve věku 1 až <6 let. Hemostatická účinnost byla
vyhodnocena nezávislou hodnotící komisí jako úspěšná u všech léčených epizod krvácení (10 epizod
krvácení u dospívajících, 5 u dětí ve věku 6 až <12 let a 5 u dětí ve věku 1 až <6 let) a profylaxe byla
rovněž hodnocena jako úspěšná u 4 chirurgických zákroků provedených u těchto pacientů (1 u
dospívajících a 3 u dětí ve věku 1 až <6 let).