Flolan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika; Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód:
B01AC
Mechanismus účinku
Přípravek Flolan je sodná sůl epoprostenolu, přirozeně se vyskytujícího prostaglandinu
produkovaného intimou, vnitřní vrstvou cévní stěny. Epoprostenol je vysoce účinný inhibitor
agregace krevních destiček a zároveň patří k silně účinným vazodilatanciím.

Většina účinků epoprostenolu se projevuje cestou stimulace adenylátcyklázy, což vede ke
zvýšení nitrobuněčné hladiny cyklického adenozin-3’5’-monofosfátu (cAMP). Byla popsána
postupná stimulace adenylátcyklázy v krevních destičkách s následnou aktivací
fosfodiesterázy. Zvýšená hladina cAMP reguluje koncentraci intracelulárního vápníku tím, že
zvyšuje jeho přestup z buňky do extracelulárního prostoru. V důsledku toho dojde k inhibici
agregace krevních destiček snížením koncentrace cytoplazmatického kalcia. Na koncentraci
cytoplazmatického kalcia závisejí změny tvaru destiček, jejich shlukování a uvolňování.

Farmakodynamické účinky
Infuze s dávkou 4 nanogramy/kg/min po dobu 30 minut nemá žádný významný vliv na srdeční
frekvenci nebo hodnoty krevního tlaku, i když při těchto koncentracích může dojít ke zrudnutí
obličeje.

Plicní arteriální hypertenze

Nitrožilní infuze epoprostenolu trvající až 15 minut vyvolají zvýšení hodnot srdečního indexu
(cardiac index - CI), tepového objemu (stroke volume - SV), pokles plicní cévní rezistence
(pulmonary vascular resistance - PVR), celkové plicní rezistence (total pulmonary resistance -
TPR) a středního systémového arteriálního tlaku (systemic arterial pressure – SAPm), a to
v závislosti na dávce. Vliv epoprostenolu na střední tlak v plicnici (pulmonary artery pressure
- PAPm) byl u pacientů s PAH proměnný a nevýznamný.

Hemodialýza

Vliv epoprostenolu na agregaci krevních destiček závisí na dávce (při nitrožilní aplikaci
v rozmezí 2 až 16 nanogramů/kg/min). Při dávkách 4 nanogramy/kg/min a více dochází
k významné inhibici agregace destiček indukované adenozindifosfátem.

Vliv na krevní destičky vymizí v průběhu 2 hodin po ukončení infuze a hemodynamické změny
vyvolané epoprostenolem se normalizují během 10 minut od ukončení šedesátiminutové infuze
s dávkou v rozmezí 1 až 16 nanogramů/kg/min.


Vyšší dávky epoprostenolu (20 nanogramů/kg/min) rozptýlí cirkulující agregáty destiček a až
dvojnásobně prodlouží dobu kožní krvácivosti.

Epoprostenol zesiluje antikoagulační aktivitu heparinu asi o 50 %, pravděpodobně snížením
uvolňování faktoru neutralizujícího heparin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Plicní arteriální hypertenze

Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s idiopatickou nebo
dědičnou PAH bylo hodnoceno ve dvou prospektivních, otevřených, randomizovaných studiích
v trvání 8 a 12 týdnů (n = 25 a n = 81), porovnávajících kombinaci epoprostenolu a konvenční
terapie proti konvenční terapii samotné. Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů
a zahrnovala některá nebo všechna z následujících léčiv: antikoagulancia u všech pacientů,
perorální vazodilatancia, diuretika a digoxin u poloviny až dvou třetin pacientů; a doplňkové
podávání kyslíku přibližně u poloviny pacientů. S výjimkou dvou pacientů s NYHA (New
York Heart Association) funkční klasifikací třídy II, byli všichni pacienti klasifikováni jako
třída III nebo IV. Vzhledem k tomu, že výsledky obou studií byly podobné, jsou popsány
souhrnné výsledky. Kombinované výchozí průměrné hodnoty testu šestiminutové chůze
(6minute walking test, 6MWT) byly ve skupině se samotnou konvenční terapií 266 metrů a ve
skupině s epoprostenolem 301 metrů.

Zlepšení proti výchozím hodnotám srdečního indexu (0,33 proti -0,12 l/min/m2), tepového
objemu (6,01 proti -1,32 ml/stah), arteriální saturace kyslíkem (1,62 proti -0,85 %), středního
plicního arteriálního tlaku (- 5,39 proti 1,45 mmHg), středního tlaku v pravé síni (right atrial
presure, RAPm) (- 2,26 proti 0,59 mmHg), celkové plicní rezistence (- 4,52 proti
1,41 Wood U), plicní cévní rezistence (-3,60 proti 1,27 Wood U) a systémové cévní rezistence
(- 4,31 proti 0,18 Wood U) byly statisticky rozdílné u pacientů, kterým byl dlouhodobě
podáván epoprostenol, a u těch, kterým podáván nebyl. Střední systémový arteriální tlak se
u obou skupin významně nelišil (- 4,33 proti -3,05 mmHg). Tato hemodynamická zlepšení se
jevila jako přetrvávající, když byl epoprostenol podáván po dobu nejméně 36 měsíců
v otevřené, nerandomizované studii.

Statisticky významné zlepšení bylo pozorováno u zátěžové kapacity (p = 0,001) měřené
pomocí 6MWT u pacientů, kterým byla podávána kontinuální intravenózní infuze
epoprostenolu plus konvenční terapie (n = 52) po dobu 8 nebo 12 týdnů, v porovnání
s pacienty, kterým byla podávána samotná konvenční terapie (n = 54) (kombinované výsledky
po 8 a 12 týdnech – změny proti výchozímu stavu – medián 49 proti - 4 metrům; průměr
55 proti -4 metrům). Zlepšení bylo patrné již první týden léčby. Po ukončení léčby došlo ve
12týdenní studii ke zlepšení přežití u pacientů s funkční třídou NYHA III a IV. Osm ze
40 (20 %) pacientů, kterým byla podávána samotná konvenční terapie, zemřelo, zatímco
žádný pacient z 41, kterým byl podáván epoprostenol, nezemřel (p = 0,003).

Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s PAH/SSD bylo
hodnoceno v prospektivní, otevřené randomizované studii trvající 12 týdnů, porovnávající
kombinaci epoprostenolu a konvenční terapie (n = 56) proti konvenční terapii samotné
(n = 55). S výjimkou 5 pacientů s NYHA funkční klasifikací třídy II byli všichni pacienti
klasifikováni jako třída III nebo IV. Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů
a zahrnovala některá z následujících léčiv: antikoagulancia u všech pacientů, doplňkové
podávání kyslíku a diuretika u dvou třetin pacientů, perorální vazodilatancia u 40 % pacientů
a digoxin u třetiny pacientů. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zlepšení 6MWT.
Medián výchozích hodnot byl u samotné konvenční terapie 240 metrů a u epoprostenolu plus
konvenční terapie 270 metrů. Statisticky významné zvýšení CI a statisticky významné snížení

PAPm, RAPm, PVR a SAPm po 12 týdnech léčby bylo pozorováno u pacientů, kterým byl
dlouhodobě podáván epoprostenol, proti těm, kterým podáván nebyl.

Po 12 týdnech byl pozorován statistický rozdíl (p < 0,001) ve změně proti výchozím
hodnotám 6MWT u skupiny, které byl podáván epoprostenol, a konvenční terapie
v porovnání se skupinou, které byla podávána samotná konvenční terapie (medián: 63,5 proti
– 36,0 metrů; průměr: 42,9 proti - 40, 7 metrů).
Zlepšení bylo u některých pacientů patrné na konci prvního týdne léčby. Zvýšení zátěžové
kapacity bylo provázeno statisticky významným zlepšením u dyspnoe, měřeno pomocí Borg
Dyspnoea Index. Ve 12. týdnu se zlepšila funkční klasifikace NYHA u 21 pacientů z (41 %) léčených epoprostenolem; naproti tomu ve skupině léčené samotnou konvenční terapií
nedošlo ke zlepšení u žádného ze 48 pacientů. V obou skupinách však u vyššího počtu
pacientů (28/51 [55 %] ve skupině s epoprostenolem a 35/48 [73 %] ve skupině se samotnou
konvenční terapií) nedošlo k žádné změně ve funkční třídě a u 2/51 (4 %) pacientů ze skupiny
s epoprostenolem a u 13/48 (27 %) pacientů ze skupiny se samotnou konvenční terapií došlo
ke zhoršení.

Po 12 týdnech nebyl pozorován žádný statistický rozdíl v přežití u pacientů s PAH/SSD
léčených epoprostenolem oproti pacientům léčeným samotnou konvenční terapií. Na konci
léčby zemřeli 4 z 56 (7 %) pacientů, kterým byl podáván epoprostenol, a 5 z 55 (9 %)
pacientů, kterým byla podávána samotná konvenční terapie.

Hemodialýza

V šesti studiích kontrolovaných heparinem a v pěti akutních studiích bylo hodnoceno použití
epoprostenolu všeobecně v rámci hemodialýzy za použití různých technik. Primární měření
účinnosti zahrnovalo odstranění močovinového dusíku v krvi (BUN) a kreatininu v rámci
dialýzy, odstranění tekutin (ultrafiltrace) v rámci dialýzy a srážlivost v mimotělním okruhu.

Významná srážlivost (nutnost trvalého přerušení dialýzy nebo nutnost výměny dialyzačního
přístroje) se vyskytla přibližně u 9 % (n = 56) všech dialýz s podáním epoprostenolu a u < 1 %
(n = 1) všech dialýz s podáním heparinu v hlavních kontrolovaných studiích a akutních
studiích. Většina dialýz s podáním epoprostenolu (67 %), u kterých byla nutná výměna
dialyzačního přístroje, byla následně dokončena bez výskytu srážlivosti. Nicméně 9 z 27 dialýz
s podáním epoprostenolu však nebylo úspěšně dokončeno ani po opakovaném úsilí.

Nehledě na technické potíže, které se vyskytovaly zřídka u obou typů léčby, nedošlo
k závažnému dialýzu omezujícímu srážení u 93 % všech dialýz s podáním epoprostenolu
a u 99 % všech dialýz s podáním heparinu.

Méně významná srážení (dostatečná k tomu, aby byla zapotřebí intervence, ale nevyžadující
trvalé přerušení dialýzy nebo výměnu dialyzačního přístroje) byla hlášena častěji u dialýzy
s podáním epoprostenolu než u dialýzy s podáním heparinu. Méně významná srážení se
nevyskytla u žádné dialýzy s podáním heparinu a vyskytla se u 5 % (n = 32) dialýz s podáním
epoprostenolu.
Viditelná srážení (bez nutnosti intervence) byla hlášena u dalších 31 % dialýz s podáním
epoprostenolu a u 5 % dialýz s podáním heparinu.

Aby bylo možné stanovit, zda je u pacientů podstupujících hemodialýzu zvýšení rizika krvácení
méně časté, pokud je jim podáván epoprostenol, než pokud je jim podáván heparin, byly
provedeny 2 významné prospektivní kontrolované studie. Každému pacientovi byla náhodně
přiřazena sekvence dialýz s podáním epoprostenolu nebo s podáním heparinu. Poté absolvoval
až 6 dialýz v jedné studii a až 3 dialýzy ve druhé studii.

Riziko krvácení bylo definováno jako:

• Velmi vysoké riziko – aktivní krvácení v době zahájení dialýzy;
• Vysoké riziko – aktivní krvácení během 3 dnů před dialýzou, které ustalo v pre-
dialyzační fázi; nebo rána po chirurgickém zákroku nebo úrazu během 3 dnů před
dialýzou.

Ve významných kontrolovaných studiích podstoupilo 12 pacientů s velmi vysokým rizikem
krvácení 35 dialýz s podáním epoprostenolu a 11 pacientů podstoupilo 28 dialýz s podáním
heparinu. V akutních studiích podstoupilo šestnáct pacientů 24 dialýz s podáním
epoprostenolu.

Ve významných kontrolovaných studiích, kde byly ve všech dialýzách kombinovány oba typy
léčby (podávání heparinu nebo epoprostenolu), se u více pacientů, kterým byl podán heparin,
vyskytlo krvácení během dne před dialýzou (n = 13/17 proti 8/23), během dne dialýzy
(n = 25/28 proti 16/35) a během dne po dialýze (n = 16/24 proti 5/24) v porovnání s pacienty,
kterým byl podán epoprostenol ve stejných časových intervalech.

U pacientů s přetrvávajícím krvácením byly vyhodnoceny změny v závažnosti krvácení.
Závažnost krvácení se snížila častěji u pacientů, kterým byl podán epoprostenol během dne
před dialýzou a v den dialýzy (před dialýzou: n = 4/8; v den dialýzy n = 6/16), než u pacientů,
kterým byl podán heparin (před dialýzou: n = 4/13; v den dialýzy: n = 4/25). Avšak následující
dny po dialýze bylo pozorováno opětovné zhoršení u epoprostenolu (n = 1/5) v porovnání
s heparinem (n = 8/16). Závažnost krvácení se zvýšila pouze v 1 den dialýzy u epoprostenolu
(n = 1/16), zatímco u heparinu se závažnost krvácení zvýšila v 5 dnech dialýzy (n = 5/25) a ve
dnech před dialýzou (n = 2/13).

Pacienti, u kterých nebylo jasně prokázáno krvácení těsně před první studijní dialýzou, ale
u kterých se krvácení vyskytlo během tří dnů před dialýzou, byli klasifikováni jako skupina
s vysokým rizikem krvácení. Ve významných kontrolovaných studiích podstoupilo devatenáct
pacientů 51 dialýz s podáním heparinu a 19 pacientů podstoupilo 44 dialýz s podáním
epoprostenolu.

Po zkombinování všech dialýz se zdá, že u mírně vyššího počtu pacientů, kterým byl podán
epoprostenol, se vyskytovalo krvácení před dialýzou (n = 12/25 proti 8/32), při dialýze
(n = 23/44 proti 14/51) a po dialýze (n = 8/34 proti 5/44), v porovnání s pacienty, kterým byl
podán heparin.