Linezolid accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Linezolid Accord obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je
metabolizován na inaktivní deriváty.

Stránka 13 z
Absorpce
Linezolid je rychle a rozsáhle absorbován po perorálním podání.
Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy do 2 hodin po podání.

Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání ve zkřížené studii) je
úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka) v ustáleném stavu po
intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 (2,5) mg/l a 3,68 (2,68) mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Ustáleného stavu je dosaženo druhý den
podávání.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se objemu
celkové tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0, případně 0,15:1,0, kdy se
měření Cmax uskutečnilo v ustáleném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikulo-peritoneálním
spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr
linezolidu v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.
Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní
deriváty kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-
142300) a hydroxyethyl glycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je
hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit
kyseliny aminoetoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené
inaktivní metabolity.
Eliminace
V ustáleném stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40%), původní látka (30 %) a
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3
% z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas
linezolidu je v průměru 5-7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně 65% z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na
zdánlivý eliminační poločas.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin:
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CL< 30 ml/min).
Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do
jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce 600 mg
jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin
nebo lehkou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Stránka 14 z
U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba
desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu
se nezměnily.
Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené
bezpečnostní údaje (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater: Dílčí údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-142300 a PNU-
142586 není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj Child-Pugh
třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh
třída C) nebyla hodnocena. Nicméně poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává
se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolismus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).
Pediatrická populace (< 18 let): Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a
dospívajících do 18 let nejsou k dispozici, a proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové
skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinická hodnocení ke stanovení doporučení
bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednotlivé a opakované dávce u dětí (týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle tělesné hmotnosti) je větší u
dětských pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.
U dětí od 1 týdne do 12 let podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se
hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.
U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, používající denní
dávku 10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně
se s tímto dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť
clearance rapidně vzrůstá během tohoto období.
U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.
U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván
linezolid v dávce 10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace
linezolidu v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu.
Terapeutické koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto
použití linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového
systému se nedoporučuje.
Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a
starších.
Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o
20% v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být
částečně způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně
neliší u mužů a žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře
tolerována, a proto není nutná úprava dávkování.