Monopril Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory
ATC kód: C09AA
Fosinopril je ester, který se esterázami hydrolyzuje na účinný fosinoprilát, kompetitivní inhibitor ACE
(enzymu konvertujícího angiotensin), který brání přeměně angiotenzinu I na vazokonstrikční
angiotenzin II. Snížení angiotenzinu II vede ke snížení vazopresorické aktivity a ke snížení sekrece
aldosteronu. Následně může dojít k mírnému poklesu hladiny draslíku v séru (průměr = 0,1 mEq/l)
zároveň se ztrátou sodíku a tekutin. Enzym ACE je identický s enzymem "kininázou II"
("bradykinázou"). Inhibice ACE proto inhibuje i degradaci bradykininu, potentního vazodilatačního
peptidu, což může přispívat k antihypertenznímu efektu; fosinopril má terapeutický efekt i u pacientů
s nízkoreninovou hypertenzí. Inhibitory ACE tak blokují vznik vazokonstrikčních angiotenzinů,
blokují rozpad vazodilatačního bradykininu a brání retenci natria aldosteronem. Tím působí příznivě
při hypertenzi. U pacientů se srdečním selháním příznívý účinek přípravku MONOPRIL vyplývá ze
suprese systému renin-angiotenzin-aldosteron; inhibice enzymu konvertujícího angiotenzin snižuje
předtížení i dotížení (preload i afterload).

Hypertenze
MONOPRIL snižuje krevní tlak během jedné hodiny. Vrcholových hodnot poklesu krevního tlaku
bylo dosaženo za 2 - 6 hodin po dávce, antihypertenzní efekt přetrvával 24 hodin. Efekt na konci
dávkovacího intervalu oproti odpovídající vrcholové odpovědi byl 50 - 60% pro diastolický a 80% pro
systolický krevní tlak. Krevní tlak je snížen na přibližně stejnou hodnotu v poloze ve stoje i vleže.
Ortostatický efekt a tachykardie nejsou časté, ale může k nim dojít u pacientů s deplecí soli a/nebo
tekutin.
Snížení krevního tlaku může být progresivní, takže k dosažení maximálního terapeutického efektu
může být potřebných několik týdnů terapie. Účinky fosinoprilu a thiazidových diuretik na snížení
krevního tlaku jsou aditivní.

Srdeční selhání
Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů se srdečním selháním léčených
diuretiky s anebo bez digoxinu měla počáteční dávka přípravku MONOPRIL za následek akutní
pokles plicního kapilárního tlaku v zaklínění (preload), středního arteriálního krevního tlaku a
systémové vaskulární rezistence (afterload). Jednotlivé denní dávky přípravku MONOPRIL udržují
pozitivní hemodynamický efekt během 24hodinového dávkovacího intervalu u pacientů, kteří byli
léčeni 10 týdnů. Kromě toho došlo k poklesu tepové frekvence oproti výchozí hodnotě a zvýšil se
indexovaný tepový objem navzdory sníženému plnícímu tlaku levé komory. Tachyfylaxe nebyla
zaznamenána.

V randomizované dvojitě zaslepené studii u 252 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let s
hypertenzí nebo vysokým normálním krevním tlakem, bylo hodnoceno snížení krevního tlaku při
podávání fosinoprilu jednou denně s nízkou (0,1 mg/kg), střední (0,3 mg/kg) a vysokou (0,6 mg/kg)
cílovou dávkou. Na konci 4týdenní léčby bylo průměrné snížení systolického krevního tlaku na konci
dávkovacího intervalu v porovnání s výchozími hodnotami podobné u dětí léčených nízkou, střední
nebo vysokou dávkou fosinoprilu. Mezi třemi typy dávkování se neprokázala žádná závislost
odpovědi na dávce. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.