Oxaliplatin accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA03

Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u
nichž je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ("DACH") a oxalátovou
skupinou.

Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN']
[ethanedioato(2-)-kO1,kO2] platinu.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u člověka.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.

V kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) bylo jak in vitro, tak in vivo pozorováno synergické
cytotoxické působení.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a
protinádorový účinek.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem je účinnost oxaliplatiny (85 mg/mopakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA)
prokázána ve třech klinických studiích:
• V první linii léčby dvouramenná randomizovaná studie fáze III EFC2962 randomizovala pacientů: buď 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) samostatně (LV5FU2, N=210)
nebo kombinace oxaliplatina+5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) (FOLFOX4,
N=210)
• U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala pacientů refrakterních ke kombinaci irinotekanu (CPT-11) + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina
folinová (FA) do skupin s 5- FU/FA samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v
monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou
folinovou (FA) (FOLFOX4, N=271).
• Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty refrakterní k 5- FU/FA
samostatně kterým byla podávána kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem/kyselinou
folinovou (FOLFOX4, N=57).

Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší odpověď na léčbu a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené
u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového
přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA.

Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2
Odpověď na léčbu, % (95% CI)
nezávislé radiologické
přezkoumání
analýzou ITT

LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC22 (16-27) 49 (42-56) NA*
Přezkoumání odpovědi na
léčbu každých 8 týdnů
hodnota p = 0.0001
Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k CPT-11 + 5-FU/FA)
0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)
Přezkoumání odpovědi na
léčbu každých 6 týdnů
hodnota p < 0.0001
Předléčení pacienti
EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA)
Přezkoumání odpovědi na léčbu
každých 12 týdnů

NA*

23 (13-36)

NA*
*NA: neaplikovatelné

Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Medián PFS/TTP,
Měsíce (95% CI)
Nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
První linie
EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA*
Log-rank hodnota p = 0.Předléčení pacienti

EFC4584 (TTP)

(refrakterní k CPT-11 + 5FU/FA)
2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)


Log-rank hodnota p < 0,Předléčení pacienti

EFC
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 5,1 (3,1-5,7) NA*
*NA: neaplikovatelné
Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS,

Měsíce (95% CI)

LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samostatně
ITT analýza
První linie

EFC14, 7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA*
Log-rank hodnota p = 0,12
Předléčení pacienti

EFC
(refrakterní k CPT-11 + 5FU/FA)
8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7)
Log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 10,8 (9,3-12,8) NA*
*NA: neaplikovatelné

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo
zaznamenáno významné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených
oxaliplatinou/5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA), oproti pacientům, kteří byli léčeni
samotným 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).
U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statisticky významný rozdíl mezi
dvěma léčenými skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Celkové hodnocení kvality
života však bylo z obecného hlediska lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového
zdravotního stavu a bolestí a horší ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.
Při adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II/Duke B2 a 1347 stadium II/Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru
karcinomu tlustého střeva buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) nebo
v kombinaci s oxaliplatinou a 5-FU/FA (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci

Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového přežití
(95 % CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95 % CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log rank test P=0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)
Studie prokázala celkově významnou výhodu v 3letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci
oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC 3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stádia onemocnění

Stadium onemocnění Stadium II
(Duke B2)
Stadium III
(Duke C)
Léčebné rameno LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého
bezpříznakového přežití
(95 % CI)
84,
(80,9-87,7)
87,
(84,3-90,5)
65,
(62,2-69,5)
72,
(69,4-76,2)
Poměr rizika (95 % CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test P=0,151 P=0,002

* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza)
V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo
naživu 85,1% pacientů v rameni FOLFOX4 versus 83,8 % v rameni LV5FU2. To se projevilo na
celkovém snížení rizika mortality o 10% ve prospěch FOLFOX4, nedosahující statistické
významnosti (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky
92,2% proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1%
(poměr rizika = 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Pediatrická populace:
Monoterapie oxaliplatinou byla hodnocena u dětských pacientů ve 2 studiích fáze I (69 pacientů) a studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (7 měsíců – 22 let) se
solidními tumory. Účinnost monoterapie oxaliplatinou u dětských pacientů nebyla prokázána. Nábor v
obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď tumoru na léčbu.