Oxaliplatin accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce a distribuce

Farmakokinetika jednotlivých léčivých látek nebyla nikdy stanovena. Farmakokinetika
ultrafiltrovatelné platiny, představující směs všech nevázaných, aktivních a neaktivních druhů platiny,
po dvouhodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m² každé tři týdny během 1 až 5 cyklů a infuzi
oxaliplatiny 85 mg/m² každé dva týdny během 1 až 3 cyklů:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny stanovených v ultrafiltrátu po opakovaných
dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny.

Dávka Cmax AUC0-
AUC

t1/2 α

t 1/2 β t1/2 γ Vss CL

μg/ml μg.hod/ml μg.ho
d/ml
hod hod hod l l/h
85 mg/m2
Střední
hodnota
0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,130 mg/m2
Střední
hodnota
1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,
Střední hodnota AUC0-48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (mg/m2).
Střední hodnoty AUC, Vss a CL byly stanoveny v 1. cyklu.
Cmax, AUC, AUC0-48, Vss, CL hodnoty byly stanoveny nonkompartmentovou analýzou.t1/2α, t1/2β a
t1/2γ byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je
rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a
plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených
krvinek a sérového albuminu. Signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání
85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny nebyla pozorována a ustáleného stavu
bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom
P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu.
In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a není detekovatelná v plazmatickém
ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze. Některé cytotoxické metabolity včetně monochlor-, dichlor- a
dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu s dalšími inaktivními
konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace

Platina je vylučována převážně močí během prvních 48 hodin po podání.

Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3 % stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vliv poškození funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm
poškození renálních funkcí. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů
s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min,
n=13) a středně závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr = 30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce mg/m2 pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro
každou skupinu byl 9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11, 13, 10 a pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a
snížení celkové a renální CL a Vss v závislosti na rozsahu renálního poškození, obzvláště v (malé)
skupině pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90% CI) očekávaných
průměrných poměrů dle stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující:
1,36 (1,8, 1,71) u pacientů s mírnou poruchou, 2,34 (1,82, 3,01) u pacientů se středně závažnou
poruchou a 4,81 (3,49, 6,64) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance
ultrafiltrátu platiny byla 0,74 (0,59, 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33, 0,55) u pacientů
se středně závažnou poruchou a 0,21 (0,15, 0,29) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin;
hodnoty Vss byly 0,52 (0,41, 0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59, 0,91) u pacientů se
středně závažnou poruchou a 0,27 (0,20, 0,36) u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.
Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o 26 % u pacientů s mírnou poruchou, 57 % u
pacientů se středně závažnou poruchou a o 79 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, 65 % u pacientů se
středně závažnou poruchou a o 84 % u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin oproti pacientům
s normální funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poškození ledvin, zejména ve skupině se
závažnou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů se závažnou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje
týkající se pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při
předepisování oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).