Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ropinirol Mylan 2 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje ropinirolum 2 mg (ve formě hydrochloridu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 54,250 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze dělit na stejné poloviny.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba Parkinsonovy choroby za následujících podmínek:
• zahajovací léčba v monoterapii s cílem oddálit zavedení levodopy
• v kombinaci s levodopou, v průběhu choroby, pokud se účinek levodopy zeslabí nebo je
nekonzistentní a objevují se výkyvy léčebného účinku (“end of dose" nebo "on-off" fluktuace)

• symptomatická léčba středně závažného až závažného idiopatického syndromu neklidných
nohou (viz bod 5.1)

4.2 Dávkování a způsob podání

Perorální podání.

Dospělí
Doporučuje se individuální titrace dávky podle účinnosti a snášenlivosti.

Parkinsonova choroba
Přípravek Ropinirol Mylan se má užívat třikrát denně, nejlépe s jídlem, aby se zlepšila
gastrointestinální snášenlivost.

Zahájení léčby
Počáteční dávka ropirinolu má být 0,25 mg třikrát denně po dobu jednoho týdne. Poté lze dávku ropirinolu
zvyšovat o 0,25 mg třikrát denně podle následujícího schématu.

Týden 1 2 3 Jednotková dávka
ropinirolu (mg)
0,25 0,5 0,75 1,Celková denní dávka
ropinirolu (mg)
0,75 1,5 2,25 3,
Terapeutický režim
Po úvodní titraci lze podávat týdenní přírůstky ropinirolu o 0,5 až 1 mg třikrát denně (1,5 až 3 mg/den).

Terapeutickou odpověď lze očekávat při denní dávce 3 až 9 mg ropinirolu. Pokud se po úvodní titraci
dávky nedosáhne dostatečné kontroly symptomů nebo se ji nepodaří udržet, lze dávku ropinirolu zvýšit
až na maximálně 24 mg/den.

Dávky ropirinolu přesahující 24 mg/den nebyly hodnoceny.

Pokud je léčba přerušena na jeden den nebo delší období, je třeba při opětovném zahájení léčby zvážit
titraci dávky (viz výše).

Pokud se ropinirol podává jako přídatná léčba k levodopě, lze současně podávanou dávku levodopy
postupně snížit v závislosti na symptomatické odpovědi pacienta. V klinických studiích byla dávka
levodopy u pacientů s přídatnou léčbou ropinirolem snižována postupně o asi 20 %.

U pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí léčených ropinirolem v kombinaci s levodopou se může
během počáteční titrace ropinirolu objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení
dávky levodopy může zmírnit tyto dyskineze (viz bod 4.8).

Při změně léčby z jiného agonisty dopaminu na ropinirol je třeba před zahájením léčby ropinirolem
dodržovat pokyny držitele rozhodnutí o registraci týkající se ukončení léčby.

Jako u jiných agonistů dopaminu je nezbytné léčbu ropinirolem vysazovat postupně snižováním počtu
denních dávek v průběhu jednoho týdne (viz bod 4.4).

Syndrom neklidných nohou
Přípravek Ropinirol Mylan se má užívat večer těsně před spaním, dávku lze nicméně podat až 3 hodiny
před ulehnutím. Přípravek Ropinirol Mylan lze podávat s jídlem, aby se zlepšila gastrointestinální
snášenlivost.

Zahájení léčby (týden 1)
Doporučená počáteční dávka je 0,25 mg jednou denně (podávaná tak jak je uvedeno výše) po dobu 2 dnů.
Pokud je tato dávka dobře snášena, má se zvýšit na 0,5 mg jednou denně po zbytek prvního týdne.

Terapeutický režim (od druhého týdne dále)
Po zahájení léčby se má denní dávka zvyšovat až do dosažení optimální terapeutické odpovědi. Průměrná
dávka v klinických hodnoceních, u pacientů se středně závažným až závažným syndromem neklidných
nohou, byla 2 mg jednou denně.

Dávky lze zvýšit na 1 mg jednou denně v 2. týdnu. Dávku lze dále zvyšovat o 0.5 mg týdně v průběhu
následujících dvou týdnů na dávku 2 mg jednou denně. U některých pacientů může být k dosažení
optimálního zlepšení třeba dávku postupně zvýšit až na maximálně 4 mg jednou denně. V klinických
hodnoceních byla dávka zvyšována o 0,5 mg každý týden na 3 mg jednou denně a dále o 1 mg na
maximální doporučenou dávku 4 mg jednou denně tak jak je uvedeno v Tabulce č. 1.

Dávky nad 4 mg jednou denně nebyly u pacientů se syndromem neklidných nohou předmětem zkoumání.

Tabulka č. 1: Titrace dávky

Týden 2 3 4 5* 6* 7*
Dávka (mg)/jednou
denně
1,5 2 2,5 3 * K dosažení optimálního zlepšení u některých pacientů.

Účinnost léčby ropinirolem po více než 12 týdnech nebyla prokázána (viz bod 5.1). Pacientova odpověď
na léčbu a potřeba další léčby ropinirolem má být vyhodnocena po 12 týdnech léčby. Pokud je léčba
přerušena na více než několik dní, má být znovu zahájena titrací dávky, jak je uvedeno výše.

Všeobecné informace o použití u Parkinsonovy nemoci a syndromu neklidných nohou

Děti a dospívající
Ropinirol se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let vzhledem k chybějícím datům o
bezpečnosti a účinnosti.

Starší pacienti
Clearance ropinirolu se snižuje přibližně o 15 % u pacientů ve věku 65 let nebo více. Přestože úprava
dávkování není nutná, má být dávka ropinirolu individuálně titrována, s pečlivým sledováním
snášenlivosti, aby bylo dosaženo optimální klinické odpovědi.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min)
nebyla pozorována žádná změna clearance ropinirolu, což ukazuje, že u této populace není nutná žádná
úprava dávkování.

Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min)
bez pravidelné hemodialýzy nebylo studováno.

Parkinsonova choroba
Studie o používání ropinirolu u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (pacienti na
hemodialýze), ukázaly, že úprava dávky u těchto pacientů je nutná, a to následovně: počáteční dávka
přípravku Ropinirol Mylan má být 0,25 mg třikrát denně. Další zvyšování dávky má být závislé na
účinnosti a snášenlivosti. Doporučená maximální dávka je 18 mg/den u pacientů na pravidelné
hemodialýze. Doplňkové dávky po hemodialýze nejsou nutné (viz bod 5.2).

Syndrom neklidných nohou
Studie o používání ropinirolu u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (pacienti na
hemodialýze), ukázaly, že úprava dávky u těchto pacientů je nutná, a to následovně: počáteční dávka
přípravku Ropinirol Mylan má být 0,25 mg jedenkrát denně. Další zvyšování dávky má být závislé na
účinnosti a snášenlivosti. Doporučená maximální dávka je 3 mg/den u pacientů na pravidelné
hemodialýze. Doplňkové dávky po hemodialýze nejsou nutné (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30ml/min) bez pravidelné hemodialýzy.
• Porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Somnolence a epizody náhlého nástupu spánku
Přípravek Ropinirol Mylan je spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, zejména u
pacientů s Parkinsonovou chorobou. Méně často byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit,
v některých případech bez uvědomění si ospalosti nebo bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti
musí být o tomto informováni a musí být poučeni o tom, aby během léčby přípravkem Ropinirol Mylan
dbali zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

Pacienti, u kterých se somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku vyskytla, se musí řízení vozidel
nebo obsluhy strojů vyvarovat. Může být zváženo snížení dávky nebo ukončení léčby.

Psychiatrické nebo psychotické poruchy
Pacienti s vážnými psychiatrickými nebo psychotickými poruchami nebo anamnézou těchto poruch mají
být agonisty dopaminu léčeni, pouze pokud potenciální přínosy léčby převažují nad riziky.

Impulzivní poruchy
Pacienti mají být pravidelně monitorováni s ohledem na rozvoj impulzivních poruch (impulse control
disorder, ICD). Pacienti a jejich pečovatelé si musí být vědomi toho, že u pacientů léčených agonisty
dopaminu včetně ropinirolu může dojít k rozvoji příznaků impulzivních poruch, včetně patologického
hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a
nutkavého přejídání. Pokud se tyto symptomy rozvinou, je nutné zvážit snížení dávky/postupné vysazení
léčby.

Mánie
Pacienti mají být pravidelně sledováni kvůli rozvoji mánie. Pacienti a jejich pečovatelé si mají být vědomi
toho, že u pacientů léčených ropinirolem se mohou příznaky mánie objevit s příznaky impulzivních
poruch nebo bez nich. Pokud se takové příznaky objeví, je třeba zvážit snížení dávky/postupné vysazení.

Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly zaznamenány symptomy připomínající neuroleptický
maligní syndrom. Z tohoto důvodu je doporučeno léčbu omezovat postupně (viz bod 4.2).

Hypotenze
Vzhledem k riziku hypotenze se doporučuje, zejména na začátku léčby, monitorovat krevní tlak u pacientů
se závažným kardiovaskulárním onemocněním (zejména koronární insuficiencí).

Neuroleptická akatizie, tasikineze, sekundární syndrom neklidných nohou
Ropinirol se nemá užívat k léčbě neuroleptické akatizie, tasikinezie (neuroleptiky navozené nutkavé
potřeby chodit) nebo sekundárního syndromu neklidných nohou (například v důsledku renálního selhání,
anémie z nedostatku železa nebo těhotenství).

Během léčby ropinirolem může dojít k paradoxnímu zhoršení projevů syndromu neklidných nohou s
časným nástupem (augmentace) a byl také pozorován opětovný výskyt symptomů v časných ranních
hodinách (ranní zhoršení symptomů). Pokud k tomuto dojde, je třeba léčbu přehodnotit a zvážit úpravu
dávky nebo ukončení léčby.

Abstinenční syndrom při vysazení agonistů dopaminu (dopamine agonist withdrawal syndrome,
DAWS)
DAWS byl hlášen u agonistů dopaminu, včetně ropinirolu (viz bod 4.8). Při ukončování léčby u pacientů
s Parkinsonovou chorobou je třeba ropinirol vysazovat postupně (viz bod 4.2). Omezené údaje naznačují,
že pacienti s impulzivními poruchami (impulse control disorders) a pacienti užívající vysokou denní
dávku a/nebo vysoké kumulativní dávky agonistů dopaminu, mohou být vystaveni vyššímu riziku rozvoje
DAWS. Abstinenční příznaky mohou zahrnovat apatii, anxietu, depresi, únavu, pocení a bolest a nereagují
na levodopu. Před snižováním dávky a ukončením léčby ropinirolem musí být pacienti informováni o
možných abstinenčních příznacích. V průběhu snižování dávky a při ukončování léčby mají být pacienti
pečlivě sledováni. V případě závažných a/nebo přetrvávajících abstinenčních příznaků lze zvážit dočasné
opětovné podání ropinirolu v nejnižší účinné dávce.

Halucinace
Halucinace jsou známým nežádoucím účinkem při léčbě dopaminovými agonisty a levodopou. Pacienti
mají být informováni o možnosti výskytu halucinací.

Pomocné látky

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje také laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Mezi ropinirolem a levodopou nebo domperidonem neexistují žádné farmakokinetické interakce, které by
vyžadovaly úpravu dávkování těchto léčivých přípravků.
Neuroleptika a jiní centrálně aktivní antagonisté dopaminu, jako např. sulpirid nebo metoklopramid,
mohou snižovat účinnost ropinirolu a proto je třeba se současného použití těchto léčivých přípravků
vyvarovat.

U pacientů léčených vysokými dávkami estrogenů byly pozorovány zvýšené plasmatické koncentrace
ropinirolu. U pacientů již léčených hormonální substituční terapií (HRT) může být léčba ropinirolem
zahájena normálním způsobem. Nicméně pokud je HRT během podávání ropinirolu vysazena nebo
nasazena, může být nutné dávku ropinirolu upravit.

Ropinirol je metabolizován především izoenzymem CYP1A2 cytochromu P450. Farmakokinetická studie
(s dávkou ropinirolu 2 mg třikrát denně u pacientů s Parkinsonovou chorobou) odhalila, že ciprofloxacin
zvýšil Cmax a AUC ropinirolu o 60 % a 84 %, v uvedeném pořadí. Je zde tedy možné riziko nežádoucích
účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů, kteří jsou již léčeni ropinirolem, nutné dávku ropinirolu
upravit, pokud jim jsou nasazovány či vysazovány léčivé přípravky, u nichž je známo, že inhibují
CYP1A2, například ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin.

Studie farmakokinetických interakcí u pacientů s Parkinsonovou chorobou mezi ropinirolem (v dávce mg třikrát denně) a theofylinem (substrát CYP1A2) – neodhalila žádné změny ve farmakokinetice
ropinirolu ani theofylinu.

Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP1A2 a proto, pokud pacienti během léčby ropinirolem
začnou nebo přestanou kouřit, může být nutná úprava dávky.

U pacientů, kteří dostávali kombinaci antagonistů vitaminu K a ropinirolu byly hlášeny případy
nevyváženého INR. Je doporučeno zvýšené klinické a biologické sledování (INR).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití ropinirolu u těhotných žen neexistují žádná odpovídající data. Plasmatické hladiny ropinirolu
se mohou v průběhu těhotenství postupně zvyšovat (viz bod 5.2).

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že možné riziko u
lidí není známé, se používání ropinirolu u těhotných žen nedoporučuje. Výjimkou jsou případy, kdy
možný přínos pro pacientku převyšuje možná rizika pro plod.

Kojení
Ropinirol byl detekován v mateřském mléce potkanů. Není známo, zda se ropinirol a jeho metabolity
vylučují do lidského mateřského mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Přípravek Ropinirol Mylan
se nemá užívat u kojících matek, protože může inhibovat laktaci.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích ropinirolu na lidskou plodnost. U potkanů byl ve studiích
zkoumajících samičí plodnost pozorován vliv na implantaci (viz bod 5.3). U potkanů nebyly pozorovány
žádné účinky na samčí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objevují halucinace, somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu
spánku, musí být informováni, aby se zdrželi řízení vozidel nebo vykonávání činností, kde zhoršená
pozornost může způsobit, že vystaví sebe nebo ostatní riziku vážného zranění nebo smrti (např. při obsluze
strojů) dokud nedojde k úpravě epizod náhlého nástupu spánku a somnolence (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou
definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100),
vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Užívání ropinirolu u pacientů se syndromem neklidných nohou

V klinických studiích syndromu neklidných nohou byla nejčastějším nežádoucím účinkem nauzea
(přibližně 30 % pacientů). Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné a obvykle se
projevily na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Několik málo pacientů muselo z klinických studií v
důsledku nežádoucích účinků odstoupit.

V Tabulce 2 jsou uvedené nežádoucí účinky ropinirolu v rámci 12týdenního klinického hodnocení které
byly o ≥ 1,0 % častější než u placeba a dále reakce, které nebyly běžně hlášené, ale o nichž je známo, že
jsou spojené s podáváním ropinirolu.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v rámci 12týdenního klinického hodnocení u pacientů se
syndromem neklidných nohou (ropinirol n=309, placebo n=307)
Psychiatrické poruchy
Časté Nervozita
Méně časté Zmatenost
Není známo Dopaminergní dysregulační syndrom
Poruchy nervového systému
Časté Synkopa, somnolence, závratě (včetně vertiga)
Cévní poruchy
Méně časté Posturální hypotenze, hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Zvracení, nauzea
Časté Bolest břicha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Únava

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v rámci jiných klinických studií u syndromu neklidných nohou
Psychiatrické poruchy
Méně časté Halucinace
Není známo Dopaminergní dysregulační syndrom
Poruchy nervového systému
Časté Augmentace, časný ranní rebound (viz bod 4.4)

Zvládání nežádoucích účinků
Snížení dávky má být zváženo, pokud pacienti pociťují významné nežádoucí účinky. Pokud se nežádoucí
účinek zmírňuje, může být znovu zahájeno postupné zvyšování dávky. V případě potřeby je možné použít
léky proti nauzee, které nepatří mezi centrálně působící antagonisty dopaminu, jako je například
domperidon.

V otevřených dlouhodobých studiích byly méně často hlášeny halucinace.

Během léčby ropinirolem může dojít k paradoxnímu zhoršení projevů syndromu neklidných nohou s
časným nástupem (augmentace) a byl také pozorován opětovný výskyt symptomů v časných ranních
hodinách (časný ranní rebound).

Použití ropinirolu u Parkinsonovy choroby

Ropinirol je indikován také k léčbě Parkinsonovy choroby. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny
podle třídy orgánových systémů a četnosti. Je uvedeno, zda byly tyto nežádoucí účinky hlášeny v
klinických studiích v rámci monoterapie nebo kombinované terapie s levodopou.

Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 až <1/100), vzácné (>1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Poruchy imunitního systému
Není známo: hypersenzitivita (včetně kopřivky, angioedému, vyrážky, pruritu)

Psychiatrické poruchy
Časté: halucinace
Méně časté: psychotické reakce (jiné než halucinace) včetně deliria, bludů, paranoii
Není známo: agresivita*, dopaminergní dysregulační syndrom, mánie (viz bod 4.4), impulzivní
poruchy **(viz bod 4.4)
* Agresivita byla spojena s psychotickými reakcemi, stejně jako s kompulzivními projevy.
** Impulzivní poruchy: patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo
nakupování, záchvatovité a nutkavé přejídání se mohou objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu
včetně ropinirolu (viz bod 4.4).

Použití ve studiích přídatné terapie:
Časté: zmatenost
Poruchy nervového systému
Velmi časté: somnolence
Časté: závratě (včetně vertiga)
Méně časté: nadměrná spavost během dne, náhlý nástup spánku
Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a méně často s nadměrnou denní
spavostí a epizodami náhlého nástupu spánku.

Použití ve studiích monoterapie:
Velmi časté: synkopa
Použití ve studiích přídatné terapie:
Velmi časté: dyskineze
U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se mohou dyskineze objevit
během počáteční titrace ropinirolu. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení
dávky levodopy může zmírnit dyskineze (viz bod 4.2).

Cévní poruchy
Méně časté: hypotenze, posturální hypotenze
Hypotenze nebo posturální hypotenze je vzácně závažná.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: pálení žáhy

Použití ve studiích monoterapie:
Časté: zvracení, bolest břicha

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: jaterní reakce, převážně ve formě zvýšení jaterních enzymů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Použití ve studiích monoterapie:
Časté: periferní edém (včetně edému nohou)
Není známo: abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty (včetně apatie, anxiety,
deprese, únavy, pocení a bolesti)

Abstinenční syndrom při vysazení dopaminového agonisty
Při snížení dávky nebo vysazení dopaminových agonistů, včetně ropinirolu, se mohou vyskytnout
nemotorické nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Projevy předávkování ropinirolem souvisí s dopaminergní aktivitou.

Tyto symptomy mohou být zmírněny vhodnou léčbou antagonisty dopaminu, jako jsou např. neuroleptika
nebo metoklopramid.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

10
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: dopaminergní přípravky, agonisté dopaminu, ATC kód: N04BC04.

Mechanismus účinku
Ropinirol je neergolinový D2/D3 agonista dopaminu, který stimuluje striatální dopaminové receptory.

Ropinirol zmírňuje projevy nedostatku dopaminu, který je charakteristický pro Parkinsonovu chorobu,
stimulací dopaminových receptorů ve striatu.

Ropinirol působením na hypotalamus a hypofýzu inhibuje sekreci prolaktinu.

Studie vlivu ropinirolu na srdeční repolarizaci
Podrobná studie hodnotící QT interval provedená u zdravých dobrovolníků mužů a žen, kteří dostávali
dávky 0,5, 1, 2 a 4 mg ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním) jednou denně,
prokázala maximální prodloužení trvání QT intervalu při dávce 1 mg 3,46 milisekundy (bodový odhad)
ve srovnání s placebem. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší průměrný
účinek byla menší než 7,5 milisekundy. Účinek ropinirolu ve vyšších dávkách nebyl systematicky
hodnocen.

Dostupné klinické údaje z podrobné studie hodnotící QT interval nenaznačují riziko prodloužení QT
intervalu při dávkách ropinirolu až do 4 mg/den. Riziko prodloužení QT intervalu nelze vyloučit, protože
podrobná studie QT intervalu s dávkami až do 24 mg/den nebyla provedena.

Klinická účinnost

Syndrom neklidných nohou
Přípravek Ropinirol Mylan se má předepisovat jen pacientům se středně těžkým až těžkým idiopatickým
syndromem neklidných nohou. Typickým středně těžkým až těžkým idiopatickým syndromem
neklidných nohou se míní stav, kdy pacienti trpí insomnií nebo těžkým neklidem končetin.

Ve čtyřech 12týdenních studiích zabývajících se účinností byli pacienti trpící syndromem neklidných
nohou náhodně rozděleni na skupinu užívající ropinirol nebo placebo a účinky podle skóre IRLS škály ve
12. týdnu byly porovnány s daty při vstupu do studie. Průměrná dávka ropinirolu u pacientů se středně
těžkými až těžkými projevy nemoci byla 2,0 mg/den. Adjustovaný rozdíl mezi léčbami v kombinované
analýze údajů získaných v těchto čtyřech 12-týdenních studiích od pacientů se středně těžkým až těžkým
syndromem neklidných nohou ve změně IRLS skóre (mezi 12. týdnem a vstupem do studie) podle LOCF
(Last Observation Carried Forward) v ITT (Intention To Treat) populaci byl -4,0 bodu (95 % IS -5,6, -
2,4; p<0,0001, výchozí hodnoty a body IRLS škály podle LOCF ve 12. týdnu: ropinirol 28,4 a 13,5;
placebo 28,2 a 17,4).

Ve 12týdenní placebem kontrolované polysomnografické studii prováděné u pacientů trpících
syndromem neklidných nohou se studoval účinek léčby ropinirolem na pravidelné pohyby nohou ve
spánku. V porovnání mezi vstupem do studie a 12. týdnem byl mezi ropinirolem a placebem pozorován
statisticky významný rozdíl ve výskytu pravidelných pohybů nohou ve spánku.

Z kombinované analýzy dat získaných v těchto čtyřech 12týdenních placebem kontrolovaných studiích
na pacientech se středně těžkým až těžkým syndromem neklidných nohou vyplynulo, že pacienti léčení
11
ropinirolem pozorovali signifikantní zlepšení stavu oproti pacientům léčených placebem v parametrech
tzv. Medical Outcome Study Sleep Scale (skóre v rozsahu 0-100 s výjimkou délky spánku). Adjustované
rozdíly mezi ropinirolovou a placebovou léčbou byly: poruchy spánku (-15,2, 95 % CI -19,37, -10,94;
p<0,0001), délka spánku (0,7 hodin, 95 % IS 0,49, 0,94); p<0,0001), dostatečnost spánku (18,6, 95 % IS
13,77, 23,45; p<0,0001) a somnolence v průběhu dne (-7,5, 95 % IS -10,86, -4,23; p<0,0001).

Dlouhodobá účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické studii po dobu 26 týdnů. Celkové výsledky byly obtížně interpretovatelné vzhledem k výrazným
léčebným interakcím a vysokému podílu chybějících údajů. Jakékoliv zachování účinnosti nebylo možné
v 26 týdnu ve srovnání s placebem prokázat.

V klinických studiích byla většina pacientů bělošského původu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absorpce ropinirolu po perorálním podání je rychlá. Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50%
(36% až 57%). Perorální absorpce ropinirolu ve formě potahovaných tablet (s okamžitým uvolňováním)
je rychlá a maximálních koncentrací ropinirolu je dosaženo s mediánem 1,5 hodiny po podání dávky. Jídla
s vysokým obsahem tuku snižují rychlost absorpce ropinirolu, což se projevuje ve zpoždění mediánu Tmax
o 2,6 hodin a v průměrném 25% snížení Cmax.

Distribuce
Vazba ropinirolu na bílkoviny plazmy je nízká (10-40 %).
V souladu s vysokou lipofilitou vykazuje ropinirol vysoký distribuční objem přibližně 7 l/kg.

Biotransformace
Ropinirol je primárně vylučován cytochromem P450 CYP1A2 a jeho metabolity se vylučují převážně
močí. Na zvířecích modelech dopaminergní funkce je hlavní metabolit přinejmenším 100krát méně
účinný než ropinirol.

Eliminace
Ropinirol je vylučován ze systémového oběhu s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin.
Zvýšení systémové expozice (Cmax a AUC) ropinirolu je přibližně přímo úměrné rozmezí terapeutických
dávek. Žádná změna v perorální clearance ropinirolu po jednorázovém a opakovaném perorálním podání
nebyla pozorována. Byla pozorována široká interindividuální variabilita ve farmakokinetických
parametrech.

Linearita
Farmakokinetika ropinirolu je celkově lineární (Cmax a AUC) v terapeutickém rozmezí mezi 0,25 mg a mg, po jedné dávce a po opakovaných dávkách.

Populační charakteristiky
Perorální clearance ropinirolu je snížena přibližně o 15 % u starších pacientů (65 let a výše) ve srovnání
s mladšími pacienty. Úprava dávkování není u starších pacientů nutná.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 12
ml/min) nebyla pozorována žádná změna ve farmakokinetice ropinirolu.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin, kteří využívají pravidelně hemodialýzu, je perorální
clearance ropinirolu snížena přibližně o 30 %. Perorální clearance metabolitů SKF-104557 a SKF-byla také sníženy přibližně o 80 % resp. 60 %. Proto se doporučuje podávat maximální denní dávku mg/den u pacientů s RLS a 18 mg/den u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Omezené farmakokinetické údaje získané u dospívajících (12-17 let, n = 9) ukázaly, že systémová
expozice po jednorázových dávkách 0,125 mg a 0,25 mg byla podobná jako u dospělých (viz také bod
4.2, pododstavec "Děti a dospívající).

Těhotenství
Fyziologické změny v těhotenství (včetně snížení aktivity CYP1A2) postupně mohou vést ke zvýšení
systémové expozice ropinirolu u matky (viz také bod 4.6).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Reprodukční toxicita
Ve studiích fertility na potkanech byly pozorovány účinky na implantaci způsobené účinky ropinirolu na
prolaktin (snížení hladiny prolaktinu). U člověka ovšem prolaktin pro implantaci není zásadní.

Podávání ropinirolu březím potkanům v dávkách toxických pro matku vedlo ke snížení tělesné hmotnosti
plodu po dávce 60 mg/kg/den (což přibližně odpovídá dvojnásobku AUC při maximální doporučené
dávce pro člověka (MRHD, maximum recommended human dose)), zvýšení úmrtnosti plodu po dávce mg/kg/den (což přibližně odpovídá trojnásobku AUC při MRHD) a malformacím prstů po dávce mg/kg/den (což přibližně odpovídá pětinásobku AUC při MRHD). U potkanů nebyly pozorovány žádné
teratogenní účinky po dávce 120 mg/kg/den (což přibližně odpovídá čtyřnásobku AUC při MRHD). U
králíků po podání samostatné dávky 20 mg/kg (což odpovídá 9,5násobku průměrné Cmax při MHRD) nebyl
pozorován vliv na organogenezi. Po podání dávky 10 mg/kg ropinirolu (což odpovídá 4,8násobku
průměrné Cmax při MHRD) v kombinaci s levodopou však u králíků docházelo k vyšší incidenci a
závažnosti malformací prstů než při podávání samotné levodopy.

Toxikologie
Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu (změny chování,
hypoprolaktinémie, snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace). Pouze u potkaních
albínů byla v dlouhodobé studii s opakovaným podáváním vysokých dávek (50 mg/kg/den) pozorována
degenerace sítnice, pravděpodobně související se zvýšenou expozicí světlu.

Genotoxicita
Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována.

Karcinogenita
Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg/den nebyl u myší
prokázán karcinogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie
Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly způsobeny hypoprolaktinemickým účinkem
ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a s ohledem na klinické používání ropinirolu
nepředstavují nebezpečí.
13

Bezpečnostní farmakologie
In vitro studie ukázaly, že ropinirol inhibuje hERG zprostředkované proudy. IC50 je nejméně 5krát vyšší
než očekávaná plazmatická koncentrace maximální u pacientů léčených nejvyšší doporučenou dávkou (mg/den) (viz bod 5.1).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza
monohydrát laktózy
sodná sůl kroskarmelózy
hypromelóza
magnesium stearát

Potah tablety:
hypromelóza
oxid titaničitý (E 171)
makrogol
červený oxid železitý (E 172)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE kontejner s PP dětským bezpečnostním uzávěrem.

Pouzdro se silikagelem.

21, 28, 84 a 126 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
14
Žádné zvláštní požadavky pro zacházení.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

27/038/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11.