Serkep Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik.
ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Přípravek Serkep obsahuje salmeterol a flutikason-propionát, které mají rozdílné mechanismy účinku.
Mechanismy účinku obou léčiv jsou postupně uvedeny v následujícím textu.

Salmeterol:
Salmeterol je selektivní dlouhodobě (12 hodin) působící agonista β2 adrenoreceptorů s dlouhým
postranním řetězcem, který se váže na zevní místo receptoru.

Salmeterol navozuje dlouhodobější bronchodilataci trvající nejméně 12 hodin, než doporučené dávky
13
konvenčních krátkodobě působících 2 agonistů.

Flutikason-propionát:
Flutikason-propionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách má glukokortikoidní protizánětlivý
účinek uvnitř plic, který vede k redukci příznaků a exacerbací astmatu, bez nežádoucích účinků
pozorovaných při systémovém podávání glukokortikoidů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie se salmeterolem/flutikason-propionátem u pacientů s bronchiálním astmatem
Dvanáctiměsíční studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) u 3 416 dospělých a dospívajících
pacientů s persistentním astmatem srovnávala účinnost a bezpečnost salmeterolu/flutikasonu-propionátu
oproti samostatnému inhalačnímu glukokortikoidu (flutikason-propionát), aby se zjistilo, zda jsou cíle
léčby astmatu dosažitelné. Léčba byla stupňována každých 12 týdnů, dokud nebyla dosažena ** „totální
kontrola“ nebo nebyla dosažena nejvyšší dávka zkoumaného přípravku. Ve studiích GOAL bylo
prokázáno, že kontroly astmatu dosáhlo více pacientů léčených salmeterolem/flutikasonem než pacientů
léčených samotným glukokortikoidem, a této kontroly bylo dosaženo s nízkou dávkou glukokortikoidu
(IKS).

Úrovně „dobré kontroly“ astmatu bylo dosaženo mnohem rychleji se salmeterolem/flutikasonem než se
samotným inhalačním glukokortikoidem. Doba trvání léčby k dosažení prvního individuálního týdne
„dobré kontroly“ astmatu u 50 % léčených byla u salmeterolu/flutikasonu 16 dnů ve srovnání s 37 dny u
skupiny léčené samotným inhalačním glukokortikoidem. Ve skupině jedinců s astmatem, kteří ještě nebyli
léčeni steroidy, byla doba trvání léčby nutná k dosažení prvního individuálního týdne „dobré kontroly“
astmatu 16 dní u pacientů se salmeterolem/flutikasonem a 23 dní u pacientů léčených samotným
inhalačním glukokortikoidem.

Závěry studie ukázaly:

Procento pacientů, kteří dosáhli *„dobré kontroly (DK)“ a **„totální kontroly (TK)“
astmatu po dobu 12 měsíců

Léčba před zahájením studie Salmeterol/FP FP
DK TK DK TK
Bez IKS (samostatné SABA) 78 % 50 % 70 % 40 %
Nízké dávky IKS
(≤ 500 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)
75 % 44 % 60 % 28 %
Průměrná dávka IKS (> 500 až 1 mikrogramů BDP nebo ekvivalent/den)
62 % 29 % 47 % 16 %
Shrnutí výsledků z 3 léčebných úrovní 71 % 41 % 59 % 28 %
* Dobře kontrolované astma: méně než nebo rovnající se 2 dnům se skóre příznaku větším než 1 (skóre
příznaku 1 je definováno jako „příznaky po jednu krátkou dobu v průběhu dne“), SABA použity u méně
než nebo rovno 2 dnům a v méně než nebo rovno 4 případům na týden, náležité hodnoty ranní
maximální výdechové rychlosti větší nebo rovnající se 80%, bez nočního probouzení, bez exacerbací a
bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

** Totální kontrola astmatu: bez příznaků, bez krátkodobě působících 2 agonistů (SABA), více než nebo
odpovídající 80% náležité hodnoty ranní maximální výdechové rychlosti, bez nočního probouzení, bez
exacerbací a bez nežádoucích účinků vedoucích ke změně léčby.

Výsledky této studie ukazují, že salmeterol/flutikason-propionát 50/100 mikrogramů podávaný dvakrát
denně může být zvažován v úvodní udržovací léčbě u pacientů se středně těžkou, perzistující formou
14
astmatu, u kterých je rychlá kontrola astmatu považována za nezbytnou (viz bod 4.2).

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, souběžné skupině klinické studie u 318 dospělých pacientů ve
věku ≥ 18 let s perzistujícím astmatem byla hodnocena bezpečnost a tolerance salmeterolu/flutikasonu-
propionátu podávaného ve dvou inhalacích dvakrát denně (dvojnásobná dávka) po dobu dvou týdnů.
Studie prokázala, že zdvojování inhalací všech sil salmeterolu/flutikasonu-propionátu podávaných až dní mírně zvyšuje výskyt nežádoucích příhod způsobených -agonisty (třes; 1 pacient [1 %] versus 0,
palpitace; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %], svalové křeče; 6 [3 %] versus 1 [< 1 %]) a vyvolává podobný výskyt
nežádoucích příhod spojených s podáváním inhalačních glukokortikoidů (např. moučnivka dutiny ústní;
[6 %] versus 16 [8 %], chrapot; 2 [2 %] versus 4 [2 %]) ve srovnání s jednou inhalací dvakrát denně. S
mírným zvýšením výskytu nežádoucích příhod způsobených -agonisty má lékař počítat v případě, že
zvažuje zdvojování dávky salmeterolu/flutikason-propionátu u dospělých pacientů vyžadujících
přídatnou krátkodobou (až 14 dnů trvající) léčbu inhalačními glukokortikoidy.

Astma

Salmeterol v multicentrické studii léčby astmatu (SMART)
Multicentrická studie léčby astmatu salmeterolem (SMART) byla studie prováděná v USA trvající týdnů, která hodnotila bezpečnost salmeterolu, ve srovnání s placebem, přidaného k obvyklé terapii u
dospělých a dospívajících jedinců. Ačkoli nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v primárním ukazateli
kombinovaného počtu úmrtí souvisejícího s respiračním onemocněním a život ohrožujících stavů
souvisejících s respiračním onemocněním, studie ukázala významný nárůst úmrtí souvisejících s
astmatem u pacientů užívajících salmeterol (13 úmrtí z 13 176 pacientů léčených salmeterolem proti úmrtí z 13 179 pacientů léčených placebem). Studie nebyla navržena k posouzení dopadu souběžného
užívání inhalačních kortikosteroidů a pouze 47 % jedinců hlásilo užívání IKS na počátku léčby.

Bezpečnost a účinnost podání salmeterolu-FP ve srovnání se samotným FP v léčbě astmatu
Dvě multicentrické 26týdenní studie byly prováděny za účelem porovnání bezpečnosti a účinnosti
salmeterolu-FP se samotným FP, jedna studie u dospělých a dospívajících jedinců (studie AUSTRI), a
druhá u dětských pacientů ve věku 4 – 11 let (studie VESTRI). V obou studiích měli zahrnutí pacienti
středně těžké až těžké perzistující astma s anamnézou hospitalizací souvisejících s astmatem nebo
exacerbací astmatu v předchozím roce. Primárním cílem každé studie bylo zjistit, zda přidání LABA k
IKS terapii (salmeterol-FP) bylo non-inferiorní proti samotnému IKS (FP), pokud jde o riziko závažných
příhod souvisejících s astmatem (hospitalizace související s astmatem, endotracheální intubace a smrt).
Sekundárním cílem s ohledem na účinnost bylo v těchto studií zhodnotit, zda IKS/LABA (salmeterol-FP)
je superiorní než samotná léčba IKS (FP), pokud jde o těžké exacerbace astmatu (definované jako zhoršení
astmatu vyžadující použití systémových kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů nebo hospitalizace
nebo návštěva pohotovosti pacienty kvůli astmatu, které vyžaduje systémové kortikosteroidy).

Bylo randomizováno a léčeno celkem 11 679 jedinců ve studii AUSTRI a 6 208 jedinců ve studii VESTRI.
Z hlediska primárního bezpečnostního ukazatele bylo dosaženo non-inferiority v obou studiích (viz
tabulka níže).

15

Závažné příhody související s astmatem ve 26týdenních studiích AUSTRI a VESTRI

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5,834)
Samostatný FP
(n = 5,845)
Salmeterol-FP
(n = 3,107)
Samostatný FP
(n = 3,101)
Kompozitní ukazatel
(hospitalizace související s
astmatem, endotracheální
intubace nebo smrt)
34 (0.6%) 33 (0.6%) 27 (0.9%) 21 (0.7%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
1.(0.638-1.662)a
1.(0.726-2.272)b

Smrt
0 Hospitalizace související s
astmatem
34 33 27 Endotracheální intubace 0 2 0
a Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2.0, byla
prokázána non-inferiorita.
b Pokud výsledný horní odhad 95% intervalu spolehlivosti byl pro poměrné riziko méně než 2.675, byla
prokázána non-inferiorita.


U sekundárního cíle účinnosti bylo zkrácení času do první exacerbace astmatu u salmeterolu-FP oproti
FP patrné v obou studiích, avšak pouze studie AUSTRI byla statisticky významnou:

AUSTRI VESTRI
Salmeterol-FP
(n = 5,834)
Samostatný FP
(n = 5,845)
Salmeterol-FP
(n = 3,107)
Samostatný FP
(n = 3,101)
Počet jedinců s exacerbací
astmatu
480 (8%) 597 (10%) 265 (9%) 309 (10%)
Poměr rizik salmeterol-
FP/FP (95% CI)
0.(0.698, 0.888)
0.(0.729, 1.012)

Pediatrická populace
V klinické studii SAM101667 u 158 dětí ve věku 6 až 16 let se symptomatickým astmatem je stejná
účinnost kombinace salmeterol/flutikason-propionátu v porovnání s dvojnásobnou dávkou flutikason-
propionátu, pokud jde o kontrolu příznaků a plicní funkce. Tato studie nebyla navržena ke sledování
účinků na exacerbace.

Ve více než 12týdenní randomizované klinické studii u dětí ve věku 4 až 11 let [n = 428] byl
salmeterol/flutikason-propionát Diskus (podán v jedné inhalaci 50/100 mikrogramů dvakrát denně)
16
srovnáván se salmeterol/flutikason-propionátem pomocí Inhaleru (podán ve dvou inhalacích mikrogramů dvakrát denně). Upravená průměrná změna od původní ranní průměrné maximální
výdechové rychlosti v období od 1 do 12 týdnů byla ve skupině s Diskus 37,7 l/min a ve skupině s
Inhalerem 38,6 l/min. Zlepšení byla rovněž pozorována v obou terapeutických skupinách pří záchranném
použití a ve dnech a nocích bez příznaků.

Byla provedena multicentrická 8týdenní, dvojitě zaslepená studie s cílem zhodnotit bezpečnost a účinnost
inhalátoru s odměřenou dávkou salmeterol-FP (25/50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně)
oproti FP (50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně) u japonských pediatrických pacientů (ve
věku 6 měsíců až 4 roky) s dětským bronchiálním astmatem. Dvojitě zaslepenou periodu studie dokončilo
99 % (148/150) randomizovaných pacientů léčených salmeterol-FP a 95 % (142/150) randomizovaných
pacientů léčených samotným FP. Bezpečnost dlouhodobé léčby u inhalátoru s odměřenou dávkou
salmeterol-FP (25/50 mikrogramů, 1 nebo 2 inhalace dvakrát denně) byla hodnocena v 16týdenní,
otevřené, následné léčebné fázi studie. Rozšířené léčebné období studie dokončilo 93 % (268/288).
Primární cílový ukazatel studie nebyl dosažen, tj. změna průměrných hodnot celkového skóre symptomů
astmatu oproti výchozím hodnotám (zaslepená část studie). Nebyla prokázána statisticky významná
superiorita salmeterolu-FP oproti samotnému FP (95 % Cl [-2,47; 0,54], p = 0,206). Nebyly zaznamenány
žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním profilu mezi salmeterol-FP a samotným FP (8týdenní
dvojitě zaslepená část); při podávání salmeterolu-FP během 16týdenního otevřeného rozšířené léčebné
období studie nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály. Údaje o účinnosti a bezpečnosti
salmeterolu-FP však nejsou dostatečné pro stanovení poměru přínosů a rizik salmeterolu-FP u dětí
mladších 4 let.

Medikace obsahující flutikason-propionát podávaná při astmatu během těhotenství
Observační retrospektivní epidemiologická kohortová studie využívající elektronické zdravotní záznamy
z Velké Británie byla provedena za účelem vyhodnocení rizika MCM (riziko výskytu závažných
vrozených malformací) po prvním trimestru u žen vystavených samotnému inhalačnímu FP a salmeterolu-
FP ve srovnání s IKS neobsahujícím FP. V této studii nebylo zahrnuto placebo pro srovnání.

Ve skupině s astmatem u 5362 těhotných žen vystavených IKS v prvním trimestru bylo diagnostikováno
131 MCM; 1612 (30 %) bylo vystaveno FP nebo salmeterolu-FP, z nichž bylo u 42 diagnostikováno
MCM. Upravený poměr šancí byl pro MCM diagnostikované do 1 roku 1,1 (95 % CI: 0,5 – 2,3) u žen
vystavených FP oproti ženám s mírným astmatem, které nebyly vystaveny IKS FP a 1,2 (95 % CI: 0,7 –
2,0) u žen se středně až závažnou formou astmatu. Nebyl identifikován žádný rozdíl rizika výskytu MCM
po prvním trimestru u žen vystavených samotnému FP proti salmeterolu-FP. Absolutní rizika MCM
napříč stupni závažnosti astmatu se pohybovala v rozmezí od 2,0 do 2,9 na 100 těhotenství vystavených
FP, což je srovnatelné s výsledky studie se 15 840 těhotenství, která byla vystavena léčbě astmatu v rámci
General Practice Research Database (2,8 MCM příhod na 100 těhotenství).