AZITHROMYCIN AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Azithromycin Aurovitas 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje azithromycinum 500 mg (ve formě azithromycinum dihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 10,26 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 17,1 x 8,5 mm , s vyraženým „6“ a
„7” na jedné straně od půlící rýhy a „D” na straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Azithromycin Aurovitas je indikován k léčbě následujících bakteriálních infekcí vyvolaných
mikroorganizmy citlivými na azithromycin (viz body 4.4 a 5.1):
• akutní bakteriální sinusitida (adekvátně diagnostikovaná)
• akutní bakteriální otitis media (adekvátně diagnostikovaná)
• faryngitida, tonzilitida
• akutní exacerbace chronické bronchitidy (adekvátně diagnostikovaná)
• mírná až středně těžká komunitní pneumonie
• infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti, např. folikulitida, celulitida, erysipel
• nekomplikovaná uretritida a cervicitida vyvolané patogenem Chlamydia trachomatis.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Azithromycin Aurovitas má být podáván v jedné denní dávce. Trvání léčby jednotlivých
infekčních onemocnení je uvedeno níže.

Děti a dospívající s tělesnou hmotností nad 45 kg, dospělí a starší pacienti
Celková dávka je 1 500 mg, podaná v dílčích dávkách 500 mg denně po dobu 3 dnů. Stejná celková
dávka (1 500 mg) může být též podaná po dobu 5 dnů, první den 500 mg a druhý až pátý den 250 mg.

V případě nekomplikované uretritidy nebo cervicitidy způsobené Chlamydia trachomatis se podává


000 mg v jednorázové perorální dávce.

Děti a dospívající s tělesnou hmotností do 45 kg
Přípravek azitromycin ve formě tablet není vhodný pro pacienty s tělesnou hmotností do 45 kg. Pro tuto
skupinu pacientů jsou k dispozici jiné lékové formy.

Starší pacienti
U starších pacientů lze podat stejné dávky jako u dospělých. Protože u starších pacientů může být
přetrvávající riziko se sklonem k arytmiím, je u těchto pacientů doporučováno zvláštní opatrnosti
vzhledem k riziku vzniku srdeční arytmie a torsades de pointes (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace 10–80 ml/min) není
nutná úprava dávky. Opatrnosti je třeba u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární
filtrace < 10 ml/min) (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 4.4).

Způsob podání
Tablety přípravku Azithromycin Aurovitas mají být podávány v jedné denní dávce. Tablety lze užívat s
jídlem nebo bez jídla. Tablety se mají zapíjet polovinou sklenice vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, erythromycin, jakékoli jiné makrolidové nebo ketolidové antibiotikum
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly hlášeny vzácné závažné alergické reakce, včetně
angioneurotického edému a anafylaxe (vzácně fatální), dermatologické reakce, včetně akutní
generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické
epidermální nekrolýzy (TEN) (vzácně fatální) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky
(DRESS). Některé z těchto reakcí na azithromycin vedly k opakujícímu se výskytu symptomů a
vyžadovaly delší dobu pozorování a léčbu.

Pokud dojde k alergické reakci, podávání léčivého přípravku je třeba přerušit a zahájit odpovídající
léčbu. Lékaři si mají být vědomi toho, že po přerušení symptomatické léčby může dojít k opětovnému
výskytu alergických příznaků.

Porucha funkce jater
Jelikož se azithromycin eliminuje z organizmu převážně játry, je třeba opatrnosti při užívání
azithromycinu u pacientů s těžkým onemocněním jater. U azithromycinu byly hlášeny případy
fulminantní hepatitidy potenciálně vedoucí k život ohrožujícímu selhání jater (viz bod 4.8). Někteří
pacienti mohli již dříve trpět jaterní chorobou nebo mohli užívat jiné hepatotoxické léčivé přípravky.

Vyskytnou-li se známky a příznaky jaterní dysfunkce, například rychle se rozvíjející astenie spojená se
žloutenkou, tmavá moč, sklon ke krvácení nebo hepatální encefalopatie, je třeba ihned provést
vyšetření/funkční testy jater. Objeví-li se jaterní dysfunkce, je třeba užívání azithromycinu ukončit.

Infantilní hypertrofická stenóza pyloru

Po použití azithromycinu u novorozenců (léčba do 42. dne života) byla hlášena infantilní hypertrofická
pylorostenóza (IHPS). Rodiče a pečovatelé mají být informováni, aby se obrátili na svého lákaře, pokud
se u novorozence objeví zvracení nebo nucení na zvracení při krmení.



Námelové alkaloidy
U pacientů léčených námelovými alkaloidy byl současným podáváním některých makrolidových
antibiotik vyvolán ergotismus. Nejsou k dispozici údaje o možnosti interakce mezi deriváty ergotaminu
a azithromycinem. Vzhledem k teoretické možnosti ergotismu, nemají být námelové alkaloidy a
azithromycin současně podávány (viz bod 4.5).

Superinfekce:
Stejně jako u jiných antibiotických přípravků, doporučuje se sledovat, zda se neobjeví příznaky
superinfekce mikroorganizmy, které nejsou citlivé na přípravek, jako jsou houby. Superinfekce může
vyžadovat přerušení léčby azithromycinem a zahájení odpovídajících opatření.

Při užívání téměř všech antibakteriálních látek, včetně azithromycinu, byl hlášen průjem související s
bakterií Clostridium difficile (CDAD), přičemž jeho závažnost se může pohybovat od lehkého průjmu
po fatální kolitidu. Léčba antibakteriálními látkami mění běžnou flóru tlustého střeva, což vede k
přerůstání bakterie C.difficile.

C.difficile produkuje toxiny A a B, které přispívají k rozvoji CDAD. Kmeny bakterie C.difficile
produkující hypertoxin vedou k vyšší morbiditě a mortalitě, jelikož tyto infekce mohou být refrakterní k
antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí zvažovat u všech pacientů, kteří
mají průjem po podání antibiotik. Je nutno pečlivě odebrat anamnézu, protože výskyt CDAD byl hlášen
i po více než 2 měsících po podání antimikrobiálních látek. V případě CDAD jsou antiperistaltika
kontraindikována.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 10 ml/min) bylo pozorováno 33% zvýšení
systémové expozice azithromycinu (viz bod 5.2).

Kardiovaskulární příhody
Při léčbě jinými makrolidy včetně azithromycinu, bylo pozorováno prodloužení srdeční repolarizace a
intervalu QT, navozující riziko srdeční arytmie a torsade de pointes (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že
tato situace může vést ke zvýšenému riziku komorových arytmií (včetně torsade de pointes), které mohou
vést až k srdeční zástavě, má být azithromycin u pacientů s přetrvávajícím sklonem k arytmiím používán
s opatrností (zejména ženy a starší pacienti), jako jsou pacienti:
- s vrozeným nebo doloženým získaným prodloužením intervalu QT.
- kteří v současnosti podstupují léčbu jinými léčivými látkami, o kterých je známo, že
prodlužují interval QT, jako jsou antiarytmika třídy IA (chinidin a prokainamid) a třídy III
(dofetilid, amiodaron a sotalol), cisaprid a terfenadin; antipsychotika, jako je pimozid;
antidepresiva, jako jsou citalopram; a fluorochinolony, jako jsou moxifloxacin a levofloxacin.
- s poruchou rovnováhy elektrolytů, zejména v případech hypokalemie a hypomagnesemie.
- s klinicky relevantní bradykardií, srdeční arytmií nebo závažnou srdeční insuficiencí.

Epidemiologické studie zkoumající riziko nežádoucích kardiovaskulárních dopadů při užívání
makrolidů poskytují variabilní výsledky. Z některých observačních studií však vyplývá vzácné
krátkodobé riziko arytmie, infarktu myokardu a kardiovaskulární mortality spojené s makrolidy včetně
azithromycinu. Tato zjištění je třeba vzít při předepisování azitromycinu má v úvahu stejně jako jeho
léčebné přinosy.

Myasthenia gravis
U pacientů léčených azithromycinem byly hlášeny exacerbace symptomů onemocnění myasthenia gravis
a nový nástup myastenie (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost při prevenci a léčbě komplexu Mycobacterium Avium (Mycobacterium Avium
Complex; MAC) u dětí nebyla stanovena.

Před předepsáním azithromycinu má být zváženo následující:



Azithromycin Aurovitas není vhodný k léčbě závažných infekcí, u kterých je třeba rychle dosáhnout
vysokých koncentrací antibiotika v krvi.

Při volbě azithromycinu k léčbě individuálního pacienta má být vzata v úvahu vhodnost použití
makrolidového antibiotika na základě diagnostikované bakteriální etiologie infekce v rámci
schválených indikací a prevalence rezistence vůči azithromycinu a ostatním makrolidům.

V oblastech s vysokou incidencí rezistence vůči erythromycinu A je zvláště důležité vzít v úvahu
charakter vývoje citlivosti vůči azithromycinu a dalším antibiotikům. Stejně jako u jiných makrolidů
byla v některých evropských zemích hlášena vysoká míra rezistence (> 30%) bakterie Streptococcus
pneumoniae i vůči azithromycinu (viz bod 5.1). To je třeba vzít v úvahu při léčbě infekcí způsobených
bakterií Streptococcus pneumoniae.

Faryngitida/tonsilitida
Azithromycin není léčivou látkou první volby k léčbě faryngitidy nebo tonsilitidy způsobené bakterií
Streptococcus pyogenes. Pro tento účel a pro profylaxi akutní revmatické horečky je léčbou první
volby penicilin.

Sinusitida
Azithromycin často není léčivou látkou první volby k léčbě sinusitidy.

Akutní zánět středního ucha
Azithromycin často není léčivou látkou první volby k léčbě akutního zánětu středního ucha.

Infekce kůže a měkkých tkání
Hlavní původce infekcí měkkých tkání, Staphylococcus aureus, je často rezistentní na azithromycin.
Proto je testování citlivosti považováno za předpoklad pro léčbu infekcí měkkých tkání
azithromycinem.

Infikované popáleninové rány
Azithromycin není indikován k léčbě infikovaných popáleninových ran.

Sexuálně přenosné choroby
V případě sexuálně přenosných chorob je třeba vyloučit současnou infekci bakterií T. pallidum.

Neurologické nebo psychiatrické choroby
Azithromycin má být podáván s opatrností pacientům s neurologickými nebo psychiatrickými
chorobami.

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antacida:
Ve farmakokinetické studii hodnotící účinky současného podání antacid s azithromycinen nebyl
pozorován žádný vliv na celkovou biologickou dostupnost, i když vrcholové koncentrace azithromycinu
v plazmě poklesly přibližně o 25 %. Pokud pacient užívá azithromycin i antacida, nesmí tyto látky užívat
současně. Azithromycin se musí užívat alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po užití antacid.



Současné podávání azithromycinu ve formě granulí s prodlouženým uvolňováním pro perorální
suspenzi s jednou 20ml dávkou komagaldroxu (hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý) neovlivnilo
rychlost a rozsah absorpce azithromycinu.

Současné podávání 600 mg azithromycinu v jednorázové dávce a 400 mg efavirenzu denně po dobu dnů nevedlo ke klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Cetirizin:
Současné podávání azithromycinu a 20 mg cetirizinu v 5denním režimu u zdravých dobrovolníků
nevedlo v ustáleném stavu k žádné famakokinetické interakci ani k významným změnám QT intervalu.

Didanosin (dideoxyinosin):
Současné podávání denní dávky 1200 mg azithromycinu se 400 mg didanosinu 6 pacientům HIV
pozitivním nemělo ve srovnání s placebem účinek na farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu.

Digoxin (P-gp substráty) a kolchicin:
Během současného podávání makrolidových antibiotik, včetně azithromycinu, s P-glykoproteinovými
substráty jako je digoxin a kolchicin, bylo hlášeno zvýšení sérových hladin P-gp substrátů. Z tohoto
důvodu, jsou-li azithromycin a P-gp substráty, jako je digoxin, podávány současně, je nutné brát v úvahu
možné zvýšení sérových koncentrací těchto substrátů.

Zidovudin:
Jednorázové dávky 1000 mg a opakované dávky 600 mg nebo 1200 mg azithromycinu měly pouze malý
vliv na farmakokinetiku zidovudinu nebo jeho glukuronidového metabolitu v plazmě nebo na jejich
vylučování močí. Podávání azithromycin však zvýšilo koncentraci fosforylovaného zidovudinu, klinicky
aktivního metabolitu, mononukleárních buňkách v periferní krvi. Klinický význam tohoto nálezu není
jasný, ale může být přínosem pro pacienty.

Azithromycin významně neinteraguje se systémem jaterního cytochromu P450. Předpokládá se, že u
azithromycinu neprobíhají farmakokinetické interakce léčiv, které byly pozorovány u erythromycinu a
dalších makrolidů. Indukce nebo inaktivace jaterního cytochromu P450 prostřednictvím komplexu
metabolitů cytochromu se u azithromycinu nevyskytuje.

Námelové alkaloidy:
Kvůli teoretické možnosti ergotismu se nedoporučuje současné podávání azithromycinu a námelových
alkaloidů (viz také bod 4.4).

Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o nichž je známo,
že podstupují významnou metabolizaci zprostředkovanou cytochromem P450.

Astemizol, alfentanil
Nejsou známy žádné údaje o interakcích s astemizolem nebo alfentanilem. Opatrnost se doporučuje při
současném podávání těchto léčivých přípravků s azithromycinem z důvodu známého zesílení účinků
těchto léčivých přípravků při jejich současném podávání s makrolidovým antibiotikem
erythromycinem.

Atorvastatin:
Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) nezpůsobilo změnu
koncentrací atorvastatinu v plazmě (na základě analýzy inhibice HMG CoA-reduktázy). Avšak po
uvedení léčivé látky na trh byly hlášeny případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících současně
azithromycin a statiny.

Karbamazepin:
Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl pozorován signifikantní účinek na
plazmatickou hladinu karbamazepinu nebo jeho aktivního metabolitu u pacientů současně užívajících
azithromycin.




Cimetidin:
Ve farmakokinetické studii zkoumající účinky jednorázové dávky cimetidinu podané 2 hodiny před
azithromycinem na farmakokinetiku azithromycinu nebyly pozorovány žádné změny farmakokinetiky
azithromycinu.

Kumarinová perorální antikoagulancia:
Ve farmakokinetické interakční studii u zdravých dobrovolníků nezměnil azithromycin antikoagulační
účinek jednorázové dávky 15 mg warfarinu. Existují poregistrační hlášení potencované antikoagulace
po současném podání azithromycinu a perorálních antikoagulancií kumarinového typu. I když příčinná
souvislost nebyla prokázána, je třeba věnovat pozornost frekvenci sledování protrombinového času,
pokud je azithromycin užíván pacienty léčenými perorálními antikoagulancii kumarinového typu.

Cyklosporin:
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, jimž byla podávána perorální dávka 500 mg
azithromycinu denně po dobu 3 dnů a následně byla podána jedna perorální dávka cyklosporinu mg/kg, bylo zjištěno, že výsledná hladina cyklosporinu Cmax a AUC0-5 byla výrazně zvýšena. Při
zvažování současného podávání těchto léčiv se tedy má postupovat velmi opatrně. Je-li současné
podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladiny cyklosporinu a odpovídajícím způsobem
upravit dávku.

Efavirenz:
Současné podávání jedné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po dobu 7 dnů nemělo
za následek žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Flukonazol:
Současné podání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nezměnilo farmakokinetiku jednorázové
dávky 800 mg flukonazolu. Celková expozice a poločas azithromycinu nebyly současným podáním
flukonazolu změněny, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles Cmax (18 %) azithromycinu.

Indinavir:
Současné podání jednorázové dávky 1 200 mg azithromycinu nemělo statisticky významný účinek na
farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po dobu 5 dnů.

Methylprednisolon:
Ve farmakokinetické interakční studii provedené na zdravých dobrovolnících neměl azithromycin
významný účinek na farmakokinetiku methylprednisolonu.

Midazolam:
U zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg denně po dobu dnů za následek klinicky významné změny farmakokinetiky a farmakodynamiky jednorázové dávky mg midazolamu.

Nelfinavir:
Současné podávání azithromycinu (1 200 mg) a nelfinaviru v ustáleném stavu (750 mg 3x denně) vedlo
ke zvýšení koncentrací azithromycinu. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné nežádoucí účinky
a úprava dávky není nutná.

Rifabutin:
Současné podávání azithromycinu s rifabutinem neovlivnilo sérové koncentrace žádného z těchto léčiv.
U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin byla pozorována neutropenie. Přestože byla
neutropenie spojena s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost s kombinací s azithromycinem nebyla
prokázána (viz bod 4.8).

Sildenafil:
U normálních zdravých dobrovolníků mužského pohlaví nebyl prokázán účinek azithromycinu (500 mg
denně po dobu 3 dnů) na AUC a Cmax sildenafilu ani jeho hlavního metabolitu přítomného v oběhu.



Terfenadin:
Během farmakokinetických studií nebyly hlášeny žádné důkazy interakce mezi azithromycinem a
terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, u kterých možnost takové interakce nebylo možno zcela
vyloučit; avšak specifický důkaz, že k takové interakci došlo, neexistuje.

Theofylin:
Neexistuje důkaz klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podání azithromycinu a
theofylinu zdravým dobrovolníkům. Jelikož byly hlášeny interakce jiných makrolidů s theofylinem,
doporučuje se zvýšená pozornost příznakům, které naznačují zvýšení hladiny theofylinu.

Triazolam:
U 14 zdravých dobrovolníků nemělo současné podávání 500 mg azithromycinu 1. den a 250 mg 2. den
a dávky 0,125 mg triazolamu 2. den významný vliv na farmakokinetické parametry triazolamu ve
srovnání s triazolamem a placebem.

Trimethoprim/sulfamethoxazol:
Současné podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu DS (160 mg/800 mg) po dobu 7 dnů s
azithromycinem v dávce 1200 mg 7. den nemělo významný vliv na maximální koncentrace, celkovou
expozici ani vylučování močí, a to jak u trimethoprimu, tak sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace
azithromycinu byly podobné sérovým koncentracím pozorovaným v jiných studiích.

Léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval
Azithromycin má být používán s opatrností u pacientů užívajících léky, o nichž je známo, že prodlužují
QT interval s potenciálem vyvolat srdeční arytmii, např. hydroxychlorochin.

Cisaprid:
Cisaprid je metabolizován v játrech enzymem CYP3A4. Protože makrolidová antibiotika inhibují tento
enzym, může současné podávání cisapridu způsobit další prodloužení QT intervalu, komorové arytmie
a torsades de pointes.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici adekvátní údaje o použití azithromycinu u těhotných žen. Ve studiích reprodukční
toxicity na zvířatech bylo prokázáno, že azithromycin prochází placentou. Teratogenní účinky však
nebyly pozorovány (viz bod 5.3). Bezpečnost azithromycinu s ohledem na užívání léčivé látky během
těhotenství nebyla potvrzena. Proto má být přípravek azithromycinu užíván během těhotenství pouze,
pokud přínos převyšuje nad rizikem.

Kojení
Bylo popsáno vylučování azithromycinu do lidského mateřského mléka. Informace z publikované
literatury naznačují, že azithromycin je v mateřském mléce přítomen v odhadované maximální průměrné
denní dávce 0,1 až 0,7 mg/kg/den. U kojených dětí nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky
azithromycinu.
Mělo by však být rozhodnuto, zda kojení přerušit nebo zda se léčba azitromycinem přeruší/zahájí či
nikoliv, a to s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Protože není známo, zda může mít azithromycin nežádoucí účinky na kojené dítě, má být během léčby
přípravkem azithromycinu kojení přerušeno. Mimo jiné se mohou u kojeného dítěte vyskytnout průjem,
mykotické onemocnění sliznic a senzitizace. Během léčby a až 2 dny po jejím ukončení se doporučuje
mléko zlikvidovat. Poté může být kojení obnoveno.



Fertilita
Ve studiích fertility u potkanů byla po podání azithromycinu popsána snížená fertilitu. Význam těchto
zjištění pro člověka není znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou k dispozici údaje o vlivu azithromycinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při provádění
těchto činností je však třeba vzít do úvahy možnost výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě a
křeče. Postižení zraku a rozmazané vidění mohou mít vliv na schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat
stroje (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

V níže uvedené tabulce jsou podle třídy orgánových systémů a četnosti uvedeny nežádoucí účinky
zjištěné v rámci klinických studií a sledování po uvedení léčiva na trh. Nežádoucí účinky zjištěné po
uvedení na trh jsou uvedeny kurzívou.

Skupiny četností jsou definovány pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny
podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky s možnou nebo pravděpodobnou souvislostí s azithromycinem získané z
klinických studií a sledování po uvedení na trh:

Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až <
Méně časté
≥ 1/1000 až < Vzácné
≥ 1/10000 až <
Velmi
vzácné <
Není známo
z dostupných údajů
nelze určit
Infekce a infestace
kandidóza,
orální kandidóza,
vaginální infekce,
pneumonie,
mykotické infekce,
bakteriální infekce,
faryngitida,
gastroenteritida,
respirační poruchy,
rinitida
pseudomembranózn
í kolitida (viz bod
4.4)
Poruchy krve a lymfatického systému
leukopenie,
neutropenie,
eozinofilie
trombocytopenie,
hemolytická anemie
Poruchy imunitního systému
angioedém,
hypersenzitivita
anafylaktická reakce
(viz bod 4.4.)
Poruchy metabolismu a výživy
anorexie
Psychiatrické poruchy
nervozita,
insomnie
agitovanost agresivita,
úzkost,
delirium,


halucinace
Poruchy nervového systému
bolesti hlavy,
závratě,
dysgeuzie,
parestezie
hypestezie,
somnolence
synkopa,
konvulze,
psychomotorická
hyperaktivita,
anosmie,
ageuzie,
parosmie,
myasthenia gravis
(viz bod 4.4)
Poruchy oka
postižení
zraku
rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
hluchota poruchy ucha,
vertigo,
poruchy słuchu,
tinitus

Srdeční poruchy
palpitace torsade de pointes
(viz bod 4.4),
arytmie (viz bod
4.4) včetně
komorové
tachykardie,
prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
(viz bod 4.4)
Cévní poruchy
návaly horka hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
dyspnoe,
epistaxe

Gastrointestinální poruchy
průjem,
bolest
břicha,
nauzea,
flatulence

zvracení,
dyspepsie
zácpa,
dysfagie,
gastritida,
abdominální distenze,
sucho v ústech,
říhání,
vředy v ústech,
hypersekrece slin
pankreatitida,
zbarvení jazyka a
zubů
Poruchy jater a žlučových cest
hepatitida abnormální
funkce jater,
cholestatická
žloutenka

selhání jater (které
vzácně vedlo k
úmrtí) (viz bod 4.4),
fulminantní
hepatitida,


nekróza jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus,
vyrážka

Stevensův-Johnsonův
syndrom,
fotosenzitivní reakce,
kopřivka,
dermatitida,
suchá kůže,
hyperhidróza
alergické reakce
včetně
angioneurotické
ho edému,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
(AGEP)
toxická epidermální
nekrolýza,
erythema
multiforme,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
artralgie osteoartróza,
myalgie,
bolest zad,
bolest krku


Poruchy ledvin a močových cest
dysurie,
bolesti ledvin
akutní renální
selhání,
intersticiální
nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu
metroragie,
testikulární porucha

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
únava edém,
astenie,
malátnost,
otok obličeje,
bolest na hrudi
horečka,
periferní bolest

Vyšetření
snížený počet
lymfocytů,
zvýšený počet
eosinofilů,
snížený obsah
hydrogenuhlič
ita nů v krvi,
zvýšení počtu
bazofilů,
monocytů a
neutrofilů

zvýšená hladina
aspartátaminotransferá
zy, bilirubinu v krvi,
močoviny v krvi,
kreatininu v krvi,
abnormální hladina
draslíku v krvi,
zvýšená hladina
alkalické fosfatázy,
chloridů a glukózy,
zvýšený počet
trombocytů , snížený
hematokrit, zvýšená
hladina
hydrogenuhličitanů,
abnormální hladina
sodíku
prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
(viz bod 4.4)
Poranění, otravy a procedurální komplikace
postprocedurální


komplikace


Nežádoucí účinky, které případně či pravděpodobně souvisejí s profylaxí a léčbou komplexu
Mycobacterium Avium, a které jsou založeny na klinických studiích a postmarketingovém
sledování. Tyto nežádoucí účinky se liší od těch, které byly hlášeny u lékové formy s okamžitým
uvolňováním nebo s prodloužený uvolňováním, ať už jde o typ nebo četnost:

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek

Frekvence

Poruchy metabolismu a
výživy
Anorexie Časté
Poruchy nervového systému

Závratě, bolesti hlavy,
parestezie, dysgeuzie
Časté

Hypestezie Méně časté
Poruchy oka Poruchy zraku Časté
Poruchy ucha a labyrintu

Hluchota Časté
Poruchy sluchu,
tinitus
Méně časté

Srdeční poruchy Palpitace Méně časté
Gastrointestinální poruchy

Průjem, bolesti břicha, nauzea,
flatulence, abdominální
diskomfort, řídká stolice
Velmi časté

Poruchy jater a žlučových
cest
Hepatitida

Méně časté

Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Vyrážka, pruritus

Časté

Stevensův-Johnsonův syndrom,
fotosenzitivní reakce
Méně časté

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Atralgie

Časté

Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Únava Časté
Astenie, malátnost

Méně časté


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dávek vyšších než doporučených, byly podobné těm, které se
vyskytují po běžných dávkách.

Symptomy
Typické symptomy předávkování makrolidovými antibiotiky zahrnují reverzibilní ztrátou sluchu, silnou
nauzeu, zvracení a průjem.

Léčba
V případě předávkování je indikována obecná symptomatická léčba a podpůrná opatření podle potřeby.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy,
ATC kód: J01FA10

Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů.

Molekula je sestavena přidáním atomu dusíku k laktonovému kruhu erythromycinu A. Chemický název
azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Molekulární hmotnost je 749,0.

Mechanismus účinku:
Azithromycin je azalid, což je podtřída makrolidových antibiotik. Vazbou na 50S podjednotku ribozomu
azithromycin brání translokaci peptidového řetězce z jedné strany ribozomu na druhou. V důsledku toho
je u citlivých organizmů zabráněno RNA dependentní syntéze proteinů.

Srdeční elektrofyziologie:
Prodloužení QTc intervalu bylo studováno v randomizované, placebem kontrolované paralelní studii na
116 zdravých osobách, které dostávaly chlorochin (1000 mg) buď samostatně, nebo v kombinaci s
azitromycinem (500 mg, 1000 mg a 1500 mg jednou denně). Současné podávání azithromycinu
prodloužilo interval QTc v závislosti na dávce a koncentraci. V porovnání se samotným chlorochinem
činilo maximální průměrné (95% horní hranice spolehlivosti) zvýšení QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms a (14) ms při současném podávání 500 mg, 1000 mg a 1500 mg azitromycinu.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
U azithromycinu je hlavním parametrem FK/FD vztahu poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s
účinností azithromycinu.

Mechanismus rezistence:
Dva nejčastější mechanismy rezistence na makrolidová antibiotika, včetně azithromycinu, jsou změna
cílového místa (nejčastěji methylací 23S rRNA) a aktivní eflux. Výskyt těchto rezistentních mechanismů
se liší druh od druhu, a v rámci jednoho druhu se četnost rezistence liší v závislosti na geografické
lokalitě.

Nejdůležitější ribozomální modifikací, která určuje sníženou vazbu makrolidů, je posttranskripční (N6)-
dimethylace adeninu na nukleotidu A2058 (číslování Escherichia coli) 23S rRNA metylázami
kódovanými erm (erytromycin ribosom metyláza) geny.
Ribozomální modifikace často určují zkříženou rezistenci (fenotyp MLSB) k jiným skupinám antibiotik,
jejichž ribozomální vazebná místa se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy (včetně
klindamycinu) a streptograminů B (mezi něž patří např. chinupristinová složka
chinupristin/dalfopristinu). U různých bakteriálních druhů jsou přítomny různé ermové geny, např.
streptokoky a stafylokoky. Citlivost k makrolidům mohou ovlivnit také méně často se vyskytující
mutační změny v nukleotidech A2058 a A2059 a v některých dalších pozicích 23S rRNA nebo ve
velkých podjednotkách ribozomálních proteinů L4 a L22.

Efluxní pumpy se vyskytují u řady druhů, včetně gramnegativních, jako je Haemophilus influenzae (kde
mohou určovat vnitřně vyšší MIC) a stafylokoky. U streptokoků a enterokoků se vyskytuje efluxní
pumpa, která rozpoznává 14- a 15členné makrolidy (mezi něž patří např, erytromycin a azitromycin) je
kódována geny mef (A).

U bakterií Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytický streptokok skupiny A, Enterococcus faecalis a
Staphylococcus aureus, včetně S. aureus (MRSA) rezistentního na methicillin existuje kompletní
zkřížená rezistence na erythromycin, azithromycin, jiné makrolidy a linkosamidy.



Azithromycin vykazuje zkříženou rezistenci s grampozitivními izoláty rezistentními na erytromycin. Jak
bylo uvedeno výše, některé ribozomální modifikace podmiňují zkříženou rezistenci s dalšími třídami
antibiotik, jejichž ribozomální vazebná místa se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy
(včetně klindamycinu) a streptograminy B (mezi něž patří např. chinupristinová složka
chinupristin/dalfopristinu).

Pokles citlivosti na makrolidy v průběhu času byl zaznamenán zejména u Streptococcus pneumoniae a
Staphylococcus aureus a je pozorován také u Streptococcus viridans a Streptococcus agalactiae.

Hraniční hodnoty
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
Patogen Citlivé (mg/l) Rezistentní (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp.
(skupina A, B, C, G)
≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae Poznámka1 PoznámkaMoraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 > 0,5

Poznámka1: Klinický důkaz účinnosti makrolidů na respirační infekce způsobené H. influenzae je
sporný kvůli vysokému počtu spontánních uzdravení. Pokud bude potřeba testovat jakýkoli makrolid
proti tomuto druhu, mají být použity epidemiologické mezní hodnoty (ECOFFs) k detekci kmenů se
získanou rezistencí. ECOFFs pro každý druh jsou: azithromycin 4 mg/l.

Citlivost:
Prevalence získané rezistence pro vybrané druhy se může lišit geograficky a časem a je potřebná míst-
ní informace o rezistenci, především při léčbě závažných infekcí. Je-li to nezbytné, má být vyžadována
rada experta, jestliže je lokální prevalence rezistence taková, že prospěšnost léku je přinejmenším u
některých typů infekcí nejistá.

Patogeny, u nich může být rezistence problémem: prevalence rezistence je ≥ 10% v alespoň jedné zemi
Evropské unie.

Tabulka citlivosti

Druhy běžně citlivé
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Další mikroorganizmy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumoniae*
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Další mikroorganizmy
Ureaplasma urealyticum


Přirozeně rezistentní mikroorganizmy
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Staphylococcus aureus – kmeny rezistentní na methicillin a erythromycin
Streptococcus pneumoniae – kmeny rezistentní na penicillin
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Anaerobní gramnegativní mikroorganizmy
Skupina Bacteroides fragilis

*Klinická účinnost je prokázaná citlivostí izolovaných organizmů ve schválených klinických indikacích.

Pediatrická populace

Po vyhodnocení studií provedených u dětí se podávání azithromycinu nedoporučuje k léčbě malárie (a
to ani v monoterapii, ani v kombinaci s léky obsahujícími chlorochin nebo artemisinin), protože nebyla
stanovena neinferiorita vůči antimalarickým léčivým přípravkům doporučovaným při léčbě
nekomplikované malárie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Biologická dostupnost azithromycinu po perorálním podání je přibližně 37 %. Vrcholové koncentrace je
dosaženo během 2-3 hodin po podání. Průměrná vrcholová koncentrace (Cmax) pozorovaná po
jednorázovém podání dávky 500 mg činí přibližně 0,4 μg/ml.

Distribuce:
Perorálně podávaný azithromycin je rozsáhle distribuován do celého těla.
Farmakokinetické studie prokázaly, že koncentrace azithromycinu naměřená ve tkáních je značně vyšší
(až 50násobek maximální pozorované koncentrace v plazmě) než v plazmě. To ukazuje, že látka je silně
vázána v tkáních (distribuční objem v ustáleném stavu je přibližně 31 1/kg).

Při doporučeném dávkování nedochází ke kumulaci v séru. Ke kumulaci dochází ve tkáních, kde jsou
hladiny mnohem vyšší než v séru. Tři dny po podání 500 mg azithromycinu v jednorázové dávce nebo
v dílčích dávkách byly koncentrace naměřené v plicích, prostatě, tonzilách a séru 1,3-4,8 μg/g; 0,6-2,μg/g; 2,0-2,8 μg/g a 0-0,3 μg/ml. Koncentrace v těchto cílových tkáních přesahují MICpravděpodobných patogenů.

V experimentálních studiích in vitro a in vivo se azithromycin kumuluje ve fagocytech. Jeho uvolňování
je stimulováno aktivní fagocytózou. U zvířecích modelů tento proces přispívá ke kumulaci
azithromycinu v tkáních.

Vazba azithromycinu na sérové proteiny se mění, kolísá od 50 % při 0,05 mg/l do 18 % při 0,5 mg/l v
závislosti na koncentraci v séru.

Eliminace:
Terminální plazmatický poločas eliminace odráží poločas eliminace z tkání, který je 2 až 4 dny.

Přibližně 12 % intravenózně podané dávky se vylučuje v nezměněné formě močí během 3 dnů; velká
část se vyloučí během prvních 24 hodin. Koncentrace azithromycinu až 237 μg/ml byly nalezeny ve žluči
dny po 5denní léčbě. Bylo identifikováno 10 metabolitů (tvořených N- a O-demetylací, hydroxylací
desosaminu a aglykonových kruhů a štěpením kladinosového konjugátu).
Výzkumy naznačují, že metabolity nehrají žádnou roli v mikrobiologické aktivitě azithromycinu.

Farmakokinetika u zvláštních populací:
Porucha funkce ledvin:


Po perorálním podání jednorázové dávky 1 g azithromycinu se průměrná Cmax zvýšila o 5,1 % a AUC120 o 4,2 % u osob s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární filtrace 10-80 ml/min) ve srovnání s normální renální funkcí (GFR > 80 ml/min). U osob s těžkou poruchou funkce
ledvin se průměrná Cmax zvýšila o 61 % a AUC0-120 o 33 % ve srovnání s hodnotami u osob s normální
funkcí ledvin.

Porucha funkce jater:
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebyla prokázána výrazná změna sérové
farmakokinetiky azithromycinu ve srovnání s normální funkcí jater. U těchto pacientů se zdá, že zvýšené
vylučování azithromycinu močí pravděpodobně kompenzuje sníženou jaterní clearance.

Starší osoby:
Farmakokinetika azithromycinu u starších mužů byla podobná jako u mladých dospělých; ačkoliv u
starších žen byly pozorovány vyšší vrcholové koncentrace (zvýšené o 30-50 %), k signifikantní
akumulaci však nedošlo.

U starších dobrovolníků (> 65 let) byly po 5denní léčbě pozorovány vyšší hodnoty AUC (29 %) ve
srovnání s mladšími dobrovolníky (< 45 let). Tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky
relevantní, proto se úprava dávkování nedoporučuje.

Kojenci, batolata, děti a dospívající:
Farmakokinetika byla studována u dětí ve věku 4 měsíce až 15 let, kterým byly podávány tobolky,
granule nebo suspenze. První den byla podána dávka 10 mg/kg, 2. až 5. den byla podávána dávka mg/kg. Dosažená Cmax byla mírně nižší než u dospělých, a to 224 μg/l u dětí ve věku 0,6 – 5 let a po
třech dnech podávání byla 383 μg/l u dětí ve věku 6 – 15 let. Poločas 36 hodin u starších dětí byl v
očekávaném rozmezí pro dospělé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích na zvířatech s použitím expozice 40krát vyšší, než které je dosaženo při použití klinické
terapeutické dávky, bylo zjištěno, že azithromycin způsoboval reverzibilní fosfolipidózu, která ale
zpravidla nebyla spojena s žádnými toxikologickými důsledky. Význam tohoto zjištění pro člověka není
při podávání azithromycinu v souladu s doporučeními znám.

Elektrofyziologická vyšetření ukázala, že azithromycin prodlužuje QT interval.

Karcinogenní potenciál:
Nebyly provedeny dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál.

Mutagenní potenciál:
Testy na in vivo a in vitro modelech nepřinesly žádný důkaz o možném vlivu na rozvoj genetických a
chromozomálních mutací.

Reprodukční toxicita:
Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky.
Azitromycin v dávce 100-200 mg/kg tělesné hmotnosti denně však u potkanů vyvolal mírnou retardaci
osifikace u plodu a nárůstu tělesné hmotnosti matky. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů
při dávkách 50 mg azithromycinu na kg/den a více byla pozorována mírná retardace tělesného vývoje a
zpoždění rozvoje reflexů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hydrogenfosforečnan vápenatý


Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Monohydrát laktosy
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Azithromycin Aurovitas potahované tablety jsou k dispozici v čirém PVC - Al blistru.

Velikosti balení: 2, 3, 4, 6 a 12 potahované tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/482/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 12.