Azithromycin aurovitas Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy,
ATC kód: J01FA10

Azithromycin je makrolidové antibiotikum patřící do skupiny azalidů.

Molekula je sestavena přidáním atomu dusíku k laktonovému kruhu erythromycinu A. Chemický název
azithromycinu je 9-deoxy-9a-aza- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A. Molekulární hmotnost je 749,0.

Mechanismus účinku:
Azithromycin je azalid, což je podtřída makrolidových antibiotik. Vazbou na 50S podjednotku ribozomu
azithromycin brání translokaci peptidového řetězce z jedné strany ribozomu na druhou. V důsledku toho
je u citlivých organizmů zabráněno RNA dependentní syntéze proteinů.

Srdeční elektrofyziologie:
Prodloužení QTc intervalu bylo studováno v randomizované, placebem kontrolované paralelní studii na
116 zdravých osobách, které dostávaly chlorochin (1000 mg) buď samostatně, nebo v kombinaci s
azitromycinem (500 mg, 1000 mg a 1500 mg jednou denně). Současné podávání azithromycinu
prodloužilo interval QTc v závislosti na dávce a koncentraci. V porovnání se samotným chlorochinem
činilo maximální průměrné (95% horní hranice spolehlivosti) zvýšení QTcF 5 (10) ms, 7 (12) ms a (14) ms při současném podávání 500 mg, 1000 mg a 1500 mg azitromycinu.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
U azithromycinu je hlavním parametrem FK/FD vztahu poměr AUC/MIC, který nejlépe koreluje s
účinností azithromycinu.

Mechanismus rezistence:
Dva nejčastější mechanismy rezistence na makrolidová antibiotika, včetně azithromycinu, jsou změna
cílového místa (nejčastěji methylací 23S rRNA) a aktivní eflux. Výskyt těchto rezistentních mechanismů
se liší druh od druhu, a v rámci jednoho druhu se četnost rezistence liší v závislosti na geografické
lokalitě.

Nejdůležitější ribozomální modifikací, která určuje sníženou vazbu makrolidů, je posttranskripční (N6)-
dimethylace adeninu na nukleotidu A2058 (číslování Escherichia coli) 23S rRNA metylázami
kódovanými erm (erytromycin ribosom metyláza) geny.
Ribozomální modifikace často určují zkříženou rezistenci (fenotyp MLSB) k jiným skupinám antibiotik,
jejichž ribozomální vazebná místa se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy (včetně
klindamycinu) a streptograminů B (mezi něž patří např. chinupristinová složka
chinupristin/dalfopristinu). U různých bakteriálních druhů jsou přítomny různé ermové geny, např.
streptokoky a stafylokoky. Citlivost k makrolidům mohou ovlivnit také méně často se vyskytující
mutační změny v nukleotidech A2058 a A2059 a v některých dalších pozicích 23S rRNA nebo ve
velkých podjednotkách ribozomálních proteinů L4 a L22.

Efluxní pumpy se vyskytují u řady druhů, včetně gramnegativních, jako je Haemophilus influenzae (kde
mohou určovat vnitřně vyšší MIC) a stafylokoky. U streptokoků a enterokoků se vyskytuje efluxní
pumpa, která rozpoznává 14- a 15členné makrolidy (mezi něž patří např, erytromycin a azitromycin) je
kódována geny mef (A).

U bakterií Streptococcus pneumoniae, beta-hemolytický streptokok skupiny A, Enterococcus faecalis a
Staphylococcus aureus, včetně S. aureus (MRSA) rezistentního na methicillin existuje kompletní
zkřížená rezistence na erythromycin, azithromycin, jiné makrolidy a linkosamidy.



Azithromycin vykazuje zkříženou rezistenci s grampozitivními izoláty rezistentními na erytromycin. Jak
bylo uvedeno výše, některé ribozomální modifikace podmiňují zkříženou rezistenci s dalšími třídami
antibiotik, jejichž ribozomální vazebná místa se překrývají s vazebnými místy makrolidů: linkosamidy
(včetně klindamycinu) a streptograminy B (mezi něž patří např. chinupristinová složka
chinupristin/dalfopristinu).

Pokles citlivosti na makrolidy v průběhu času byl zaznamenán zejména u Streptococcus pneumoniae a
Staphylococcus aureus a je pozorován také u Streptococcus viridans a Streptococcus agalactiae.

Hraniční hodnoty
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
Patogen Citlivé (mg/l) Rezistentní (mg/l)
Staphylococcus spp. ≤ 1 > 2
Streptococcus spp.
(skupina A, B, C, G)
≤ 0,25 > 0,5
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae Poznámka1 PoznámkaMoraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤0,25 > 0,5

Poznámka1: Klinický důkaz účinnosti makrolidů na respirační infekce způsobené H. influenzae je
sporný kvůli vysokému počtu spontánních uzdravení. Pokud bude potřeba testovat jakýkoli makrolid
proti tomuto druhu, mají být použity epidemiologické mezní hodnoty (ECOFFs) k detekci kmenů se
získanou rezistencí. ECOFFs pro každý druh jsou: azithromycin 4 mg/l.

Citlivost:
Prevalence získané rezistence pro vybrané druhy se může lišit geograficky a časem a je potřebná míst-
ní informace o rezistenci, především při léčbě závažných infekcí. Je-li to nezbytné, má být vyžadována
rada experta, jestliže je lokální prevalence rezistence taková, že prospěšnost léku je přinejmenším u
některých typů infekcí nejistá.

Patogeny, u nich může být rezistence problémem: prevalence rezistence je ≥ 10% v alespoň jedné zemi
Evropské unie.

Tabulka citlivosti

Druhy běžně citlivé
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Další mikroorganizmy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycobacterium avium
Mycoplasma pneumoniae*
Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Staphylococcus aureus*
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Další mikroorganizmy
Ureaplasma urealyticum


Přirozeně rezistentní mikroorganizmy
Aerobní grampozitivní mikroorganizmy
Staphylococcus aureus – kmeny rezistentní na methicillin a erythromycin
Streptococcus pneumoniae – kmeny rezistentní na penicillin
Aerobní gramnegativní mikroorganizmy
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella spp.
Anaerobní gramnegativní mikroorganizmy
Skupina Bacteroides fragilis

*Klinická účinnost je prokázaná citlivostí izolovaných organizmů ve schválených klinických indikacích.

Pediatrická populace
Po vyhodnocení studií provedených u dětí se podávání azithromycinu nedoporučuje k léčbě malárie (a
to ani v monoterapii, ani v kombinaci s léky obsahujícími chlorochin nebo artemisinin), protože nebyla
stanovena neinferiorita vůči antimalarickým léčivým přípravkům doporučovaným při léčbě
nekomplikované malárie.