BENDAMUSTINE KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bendamustine Kabi 2,5 mg/ml prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 25 mg bendamustin-hydrochloridu.
Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bendamustin-hydrochloridu.
Jeden ml koncentrátu obsahuje 2,5 mg bendamustin-hydrochloridu, pokud je rekonstituován dle bodu
6.6.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek nebo koláč.

pH: 2,5–3,
Osmolalita: 200–320 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba první linie chronické lymfocytické leukemie (stadia B nebo C dle Bineta) u pacientů, pro které
není vhodná kombinovaná chemoterapie obsahující fludarabin.

V monoterapii k léčbě indolentních nehodgkinských lymfomů u pacientů, u kterých došlo k progresi
během léčby rituximabem nebo režimem zahrnujícím rituximab nebo během 6 měsíců po takové léčbě.

Léčba první linie mnohočetného myelomu (stadia II s progresí nebo stadia III dle Durie-Salmona) v
kombinaci s prednisonem u pacientů starších 65 let, pro které není vhodná autologní transplantace
kmenových buněk a kteří v době diagnózy trpí klinickou neuropatií, což vylučuje použití terapie
obsahující thalidomid nebo bortezomib.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie u chronické lymfocytické leukemie
Bendamustin-hydrochlorid v dávce 100 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 4 týdny až šestkrát.

Monoterapie u indolentních nehodgkinských lymfomů refrakterních na rituximab

Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2; každé 3 týdny nejméně
šestkrát.

Mnohočetný myelom
Bendamustin-hydrochlorid v dávce 120–150 mg/m2 tělesného povrchu v den 1 a 2, prednison v dávce
60 mg/m2 tělesného povrchu intravenózně (i.v.) nebo perorálně v den 1 až 4; každé 4 týdny nejméně
třikrát.

Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů není úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
(sérový bilirubin < 1,2 mg/dl) nutná. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (sérový
bilirubin 1,2–3,0 mg/dl) se doporučuje snížení dávky o 30 %.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (hodnoty sérového bilirubinu > 3,0 mg/dl) nejsou k dispozici
žádné údaje (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Na základě farmakokinetických údajů není úprava dávky u pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min
nutná. Zkušenosti u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bendamustin-hydrochloridu u dětí nebyla dosud stanovena. V současnosti
dostupné údaje nejsou dostatečné, aby bylo možné učinit doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Neexistují důkazy o tom, že by u starších pacientů byla nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

Určeno k podání intravenózní infuzí po dobu 30–60 min (viz bod 6.6).
Infuze musí být podána pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s podáváním
chemoterapeutických látek.

Nedostatečná funkce kostní dřeně souvisí se zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou
chemoterapií. Léčba nemá být zahájena, pokud hodnoty leukocytů klesly na < 3 000/μl a/nebo pokud
hodnoty krevních destiček klesly na < 75 000/μl (viz bod 4.3).

Léčba má být ukončena nebo odložena, pokud hodnoty leukocytů klesnou na < 3 000/μl a/nebo pokud
hodnoty krevních destiček klesnou na < 75 000/μl. V léčbě lze pokračovat až poté, co se hodnoty
leukocytů zvýší na > 4 000/μl a hodnoty krevních destiček na > 100 000/μl.

Nejnižší počty leukocytů a krevních destiček se objevují po 14–20 dnech a k regeneraci dochází po 5 týdnech. Během období bez léčby se doporučuje pečlivé sledování krevního obrazu (viz bod 4.4).

V případě nehematologické toxicity musí snížení dávek vycházet z nejvyšších stupňů toxicity dle CTC
(tj. Common Toxicity Criteria, tj. Obecná kritéria toxicity) zaznamenaných v předchozím cyklu.
V případě toxicity stupně 3 dle CTC se doporučuje snížit dávku o 50 %. V případě toxicity stupně 4 dle
CTC se doporučuje přerušení léčby.

Vyžaduje-li pacient úpravu dávky, je nutné individuálně vypočtenou sníženou dávku podat v den 1 a daného cyklu léčby.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Během kojení
- Těžká porucha funkce jater (sérový bilirubin > 3,0 mg/dl).
- Žloutenka
- Těžká suprese kostní dřeně a závažné změny krevního obrazu (pokles počtu leukocytů na < 3 000/μl
a/nebo počtu trombocytů na < 75 000/μl).
- Velký chirurgický zákrok méně než 30 dní před zahájením léčby.
- Infekce, zvláště jsou-li doprovázené leukocytopenií.
- Očkování proti žluté zimnici

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů léčených bendamustin-hydrochloridem se může vyskytnout myelosuprese. Dojde-li k
myelosupresi vyvolané léčbou, počty leukocytů, trombocytů, hladina hemoglobinu a počet neutrofilů
musí být kontrolovány nejméně jednou týdně. Zahájení dalšího cyklu léčby se doporučuje až po
dosažení následujících parametrů: počet leukocytů > 4 000/μl a/nebo počet trombocytů > 100 000/μl.

Infekce
Při aplikaci bendamustin-hydrochloridu se vyskytly případy závažných a fatálních infekcí, včetně
bakteriálních (sepse, pneumonie) a oportunních infekcí, jako je pneumonie způsobená Pneumocystis
jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VZV) a cytomegalovirus (CMV). Byly hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), včetně fatálních, po použití bendamustinu zejména
v kombinaci s rituximabem nebo obinutuzumabem. Léčba bendamustin- hydrochloridem může způsobit
dlouhotrvající lymfopenii (< 600/μl) a nízký počet CD4-pozitivních T-buněk (T-helper buněk)
(< 200/μl), které mohou přetrvávat minimálně 7–9 měsíců po ukončení léčby. Lymfopenie a deplece
CD4-pozitivních T-buněk jsou výraznější, pokud je bendamustin kombinován s rituximabem. Pacienti
s lymfopenií a nízkým počtem CD4-pozitivních T-buněk jsou po léčbě bendamustin-hydrochloridem
náchylnější k (oportunním) infekcím. V případě nízkého počtu CD4-pozitivních T-buněk (< 200/μl) je
třeba zvážit profylaxi pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PJP).Všichni pacienti mají být v
průběhu léčby sledováni pro případ respiračních potíží a symptomů. Pacienty je třeba poučit, aby
neprodleně hlásili nové známky infekce, včetně horečky nebo respiračních symptomů. V případě
známek (oportunních) infekcí je třeba zvážit vysazení bendamustin-hydrochloridu.

U pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními
známkami nebo příznaky zvažte při diferenciální diagnóze PML. Vyskytne-li se podezření na PML,
mají být provedena příslušná diagnostická hodnocení a léčba má být odložena, dokud nebude PML
vyloučena.

Nemelanomové maligní nádorové onemocnění kůže
V klinických studiích bylo u pacientů s léčbou zahrnující bendamustin pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových maligních nádorových onemocnění kůže (bazocelulární karcinom a dlaždicobuněčný
karcinom). U všech pacientů, zejména s rizikovými faktory maligního nádorového onemocnění kůže,
se doporučuje provádět pravidelné vyšetření kůže.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, došlo po podání bendamustin-hydrochloridu
k reaktivaci onemocnění. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo úmrtí. Před zahájením
léčby bendamustin-hydrochloridem mají být pacienti testováni na HBV infekci. U pacientů s
pozitivními testy na hepatitidu B (včetně pacientů s aktivním onemocněním) se má před zahájením léčby
uskutečnit konzultace s hepatology a odborníky na léčbu hepatitidy B, totéž platí pro pacienty s
pozitivním testem na HBV infekci během léčby. Nosiči HBV, kteří vyžadují léčbu bendamustin-

hydrochloridem, mají být v průběhu léčby a po dobu několika měsíců po jejím ukončení pečlivě
sledováni pro případ známek a příznaků aktivní HBV infekce (viz bod 4.8).

Kožní reakce
Byly hlášeny četné kožní reakce. Tyto příhody zahrnovaly vyrážku, závažné kožní reakce a bulózní
exantém. Při používání bendamustin-hydrochloridu byly zaznamenány případy Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), některé z nich fatální.
Pacienti mají být předepisujícími lékaři poučeni o příznacích těchto reakcí a mají být informováni, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se tyto příznaky objeví. Některé z těchto případů nastaly
při podání bendamustin-hydrochloridu v kombinaci s dalšími protinádorovými látkami, takže přesný
vztah je nejistý. Pokud se objeví kožní reakce, mohou být progredující a jejich závažnost se může s další
léčbou zvýšit. Jestliže kožní reakce progredují, podávání přípravku Bendamustine Kabi je nutno přerušit
nebo ukončit. V případě závažných kožních reakcí, u kterých je podezření na souvislost s bendamustin-
hydrochloridem, je třeba léčbu ukončit.

Srdeční poruchy
Během léčby bendamustin-hydrochloridem musí být u pacientů se srdečními poruchami pečlivě
sledována koncentrace draslíku v krvi a při K+ < 3,5 mekv/l se musí podávat doplňky s obsahem
draslíku; musí být také provedeno EKG vyšetření.

Smrtelné případy infarktu myokardu a srdečního selhání byly hlášeny při léčbě bendamustin-
hydrochloridem. Pacienti se srdečním onemocněním nebo se srdečním onemocněním v anamnéze mají
být pečlivě sledováni.

Nauzea, zvracení
K symptomatické léčbě nauzey a zvracení může být podáno antiemetikum.

Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů v klinických studiích byl v souvislosti s léčbou bendamustinem hlášen syndrom nádorového
rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS). Počátek nastává do 48 hodin po první dávce bendamustinu a
není-li léčen, může vést k akutnímu renálnímu selhání a úmrtí. Před zahájením léčby mají být zvážena
preventivní opatření, jako zajištění dostatečné hydratace, pečlivé sledování biochemických parametrů
krve, především hladin draslíku a kyseliny močové, a dále využití hypourikemických látek (alopurinol
a rasburikasa). Při konkomitantním podání bendamustinu a alopurinolu však bylo hlášeno několik
případů Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Anafylaxe
V klinických studiích se reakce na infuzi bendamustin-hydrochloridu vyskytly často. Příznaky jsou
obvykle mírné a zahrnují horečku, třesavku, pruritus a vyrážku. Ve vzácných případech se vyskytly
těžké anafylaktické a anafylaktoidní reakce. Po prvním cyklu léčby je nutno se pacientů zeptat, zda
zaznamenali příznaky, které by ukazovaly na reakci na infuzi. U pacientů, u kterých se v minulosti
vyskytly reakce na infuzi, se během následujících cyklů musí zvážit preventivní opatření proti závažným
reakcím, včetně antihistaminik, antipyretik a kortikosteroidů.
Pacientům, u kterých se vyskytly reakce alergického typu 3. nebo vyššího stupně, nebyl přípravek
obvykle znovu podán.

Antikoncepce
Bendamustin-hydrochlorid je teratogenní a mutagenní.
Ženy nesmí během léčby otěhotnět. Muži nemají během léčby a až do 6 měsíců po léčbě počít dítě. Z
důvodů možné ireverzibilní neplodnosti se mají před zahájením léčby bendamustin-hydrochloridem
informovat o konzervaci spermatu.

Extravazace

Extravazální injekce musí být okamžitě přerušena. Po krátké aspiraci má být jehla vyjmuta. Poté je třeba
postiženou oblast tkáně chladit. Paži je třeba zvednout. Další léčba, jako např. podání kortikosteroidů,
nemá jasný přínos.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí in vivo.

Je-li bendamustin podáván v kombinaci s myelosupresivními látkami, může být účinek bendamustinu
a/nebo souběžně podávaných léčivých přípravků na kostní dřeň zesílen. Jakákoli léčba, která snižuje
stav tělesné výkonnosti pacienta nebo oslabuje funkci kostní dřeně, může zvýšit toxicitu bendamustinu.

Kombinace bendamustinu s cyklosporinem nebo takrolimem může vést k nadměrné imunosupresi s
rizikem lymfoproliferace.

Cytostatika mohou snížit tvorbu protilátek po očkování vakcínami obsahujícími živé viry a zvýšit riziko
infekce, což může mít fatální důsledky. Toto riziko je zvýšené u pacientů, kteří již jsou
imunosuprimovaní následkem jejich základního onemocnění.

Na metabolismu bendamustinu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP) (viz bod 5.2). Existuje
tudíž možnost interakce s inhibitory CYP1A2, jako např. fluvoxaminem, ciprofloxacinem, aciklovirem
a cimetidinem.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby přípravkem Bendamustine Kabi i během ní používat
účinnou antikoncepci.

Mužům léčeným přípravkem Bendamustine Kabi se nedoporučuje, aby počali dítě během léčby a až do
měsíců po jejím ukončení. Protože léčba přípravkem Bendamustine Kabi může vést k ireverzibilní
neplodnosti, muži se mají před zahájením léčby poradit o konzervaci spermatu.

Těhotenství
Údaje o podávání bendamustin-hydrochloridu těhotným ženám jsou nedostatečné. V neklinických
studiích se bendamustin-hydrochlorid ukázal jako embryoletální/fetoletální, teratogenní a genotoxický
(viz bod 5.3). Přípravek Bendamustine Kabi lze v těhotenství použít jen tehdy, pokud je to nezbytně
nutné. Matka má být informována o riziku pro plod. Pokud je léčba přípravkem Bendamustine Kabi
během těhotenství nezbytně nutná nebo pokud dojde k otěhotnění během léčby, pacientka musí být
informována o rizicích pro nenarozené dítě a pečlivě sledována. Doporučuje se zvážit možnost
genetického poradenství.

Kojení
Není známo, zda se bendamustin vylučuje do lidského mateřského mléka, a proto je podávání přípravku
Bendamustine Kabi během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Kojení musí být během léčby
přípravkem Bendamustine Kabi přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bendamustin-hydrochlorid má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby
bendamustin-hydrochloridem byla hlášena ataxie, periferní neuropatie a somnolence (viz bod 4.8).

Pacienty je nutno poučit, aby se vyhnuli potenciálně nebezpečným činnostem, jako např. řízení
dopravních prostředků a obsluze strojů, jestliže se u nich tyto příznaky vyskytnou.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při používání bendamustin-hydrochloridu jsou hematologické
nežádoucí účinky (leukopenie, trombocytopenie), dermatologická toxicita (alergické reakce), systémové
příznaky (horečka) a gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení).

Níže uvedená tabulka zohledňuje údaje získané při používání bendamustin-hydrochloridu.

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥ 1/10
Časté
≥ 1/100 až
< 1/10
Méně časté
≥ 1/1 000 až
< 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Velmi vzácné
< 1/10 000
Není známo (z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Infekce NOS
včetně
oportunní
infekce (např.
herpes zoster,
cytomegalovirus
, hepatitida B)
Pneumonie
způsobená
Pneumocystis
jirovecii

Sepse Primární
atypická
pneumonie

Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Syndrom
nádorového
rozpadu

Myelodysplastic
ký syndrom,
akutní
myeloidní
leukemie

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie
NOS,
trombocytopeni
e, lymfopenie
Hemoragie,
anémie,
neutropenie
Pancytopenie

Selhání kostní
dřeně

Hemolýza
Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivita
NOS

Anafylaktická
reakce,
anafylaktoidní
reakce
Anafylaktický
šok


Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy

Insomnie,
závrať

Somnolence,
afonie

Dysgeuzie,
parestezie,
periferní
senzorická
neuropatie,
anticholinergní
syndrom,
neurologické
poruchy, ataxie,
encefalitida

Srdeční poruchy Srdeční
dysfunkce, jako
např. palpitace,
angina pectoris,
arytmie
Perikardiální
výpotek, infarkt
myokardu,
srdeční selhání

Tachykardie

Fibrilace síní

Cévní poruchy Hypotenze,
hypertenze
Akutní oběhové
selhání
Flebitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní dysfunkce

Plicní fibróza

Pneumonitis,
plicní alveolární
krvácení
Gastrointestinál
ní poruchy

Nauzea,
zvracení

Průjem, zácpa,
stomatitida

Hemoragická
ezofagitida,


gastrointestináln
í krvácení
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
poruchy kůže
NOS, kopřivka
Erytém,
dermatitida,
pruritus,
makulopapulózn
í vyrážka,
hyperhidróza
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
(TEN), léková
reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)*
Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Amenorea Neplodnost
Poruchy jater a
žlučových cest
Selhání jater

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznic,
únava, pyrexie

Bolest, třesavka,
dehydratace,
anorexie
Multiorgánové
selhání


Vyšetření Snížení hladiny
hemoglobinu,
zvýšení hladiny
kreatininu a
močoviny
Zvýšení hladiny
AST, ALT,
zvýšení hladiny
alkalické
fosfatázy,
zvýšení hladiny
bilirubinu,
hypokalemie

NOS = Not otherwise specified, blíže neurčeno
(*=kombinovaná léčba s rituximabem)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny ojedinělé případy nekrózy po náhodném extravazálním podání, syndromu nádorového
rozpadu a anafylaxe.

Riziko myelodysplastického syndromu a akutních myeloidních leukemií je u pacientů léčených
alkylačními látkami (včetně bendamustinu) vyšší. Sekundární malignita může vzniknout i několik let
po ukončení chemoterapie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka (MTD) po podání 30minutové infuze bendamustinu jednou za 3 týdny byla
280 mg/m2. Vyskytly se srdeční příhody CTC stupně 2, které se shodovaly s ischemickými změnami na
EKG a které byly považovány za dávku omezující.

V následné studii hodnotící 30minutovou infuzi bendamustinu v den 1 a 2 každé 3 týdny činila MTD
180 mg/m2. Dávku omezující toxicita byla trombocytopenie stupně 4. Srdeční toxicita při tomto režimu
dávku neomezovala.

Protiopatření
Neexistuje žádné specifické antidotum. Účinnými protiopatřeními, která potlačují hematologické
nežádoucí účinky, jsou transplantace kostní dřeně a transfúze (trombocytů, erymasy) nebo podání
hematologických růstových faktorů.

Bendamustin-hydrochlorid a jeho metabolity jsou v malé míře dialyzovatelné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AA09

Bendamustin-hydrochlorid je alkylační protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a
cytocidní účinek bendamustin-hydrochloridu je v podstatě založen na zesíťování jednovláknové a
dvouvláknové DNA prostřednictvím alkylace, což vede k narušení matrixových funkcí DNA a narušení
syntézy a opravy DNA. Protinádorový účinek bendamustin-hydrochloridu byl prokázán u různých
lidských nádorových buněčných linií (karcinom prsu, nemalobuněčný a malobuněčný karcinom plic,
karcinom vaječníku a různé typy leukemií) v několika studiích in vitro, a u nádorů z buněk myšího,
potkaního a lidského původu (melanom, karcinom prsu, sarkom, lymfom, leukemie a malobuněčný
karcinom plic) v různých experimentálních nádorových modelech in vivo.

V lidských nádorových buněčných liniích vykázal bendamustin-hydrochlorid profil účinku odlišný od
profilu jiných alkylačních látek. Léčivá látka nevykázala zkříženou rezistenci, nebo jen velmi nízkou
zkříženou rezistenci u lidských nádorových buněčných linií s různými mechanismy rezistence; tato
vlastnost je alespoň částečně daná poměrně pevnou vazbou na DNA. Navíc klinické studie ukázaly, že
neexistuje úplná zkřížená rezistence bendamustinu s antracykliny, alkylačními látkami nebo
rituximabem. Počet hodnocených pacientů je však nízký.

Chronická lymfocytická leukemie
Indikaci pro použití k léčbě chronické lymfocytické leukemie podporuje jedna otevřená studie
srovnávající bendamustin s chlorambucilem. Do této prospektivní, multicentrické, randomizované
studie bylo zařazeno 319 dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytickou leukemií stupně B nebo
C dle Bineta vyžadujících léčbu. První linie léčby bendamustin-hydrochloridem v dávce 100 mg/m2 i.v.
v den 1 a 2 (BEN) byla srovnána s léčbou chlorambucilem v dávce 0,8 mg/kg v den 1 a 15 (CLB) po
dobu 6 cyklů v obou ramenech. Pacientům byl podán alopurinol za účelem prevence syndromu
nádorového rozpadu.

Pacienti léčení režimem BEN vykázali významně delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení
režimem CLB (21,5 versus 8,3 měsíce, p < 0,0001, v době poslední kontroly). Rozdíl v celkovém přežití
nebyl statisticky významný (medián nedosažen). Medián trvání remise byl 19 měsíců při léčbě BEN a
měsíců při léčbě CLB (p < 0,0001). Hodnocení bezpečnosti v obou léčebných ramenech neodhalilo
žádný neočekávaný typ nebo četnost nežádoucích účinků. Dávka BEN byla snížena u 34 % pacientů.
U 3,9 % pacientů byla léčba režimem BEN zastavena z důvodu alergických reakcí.

Indolentní nehodgkinské lymfomy

Indikace pro indolentní nehodgkinské lymfomy jsou založeny na dvou nekontrolovaných studiích fáze
II.

V pivotní prospektivní, multicentrické, otevřené studii bylo monoterapií BEN léčeno 100 pacientů s
indolentními B-buněčnými nehodgkinskými lymfomy refrakterními na rituximab podávaný v
monoterapii nebo v kombinované terapii. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly
chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2.
Pacienti nevykázali žádnou odpověď na léčbu nebo zaznamenali progresi během 6 měsíců po léčbě
rituximabem. Dávka BEN byla 120 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a byla plánována na nejméně 6 cyklů. Délka
léčby závisela na odpovědi (plánováno 6 cyklů). Na základě hodnocení nezávislou hodnotící komisí
byla celková četnost odpovědí 75 %, což zahrnovalo 17 % úplných odpovědí (CR a CRu) a 58 %
částečných odpovědí. Medián doby trvání remise byl 40 týdnů. BEN podávaný dle výše uvedeného
dávkování a schématu byl obvykle snášen dobře.

Tuto indikaci také podporuje další prospektivní, multicentrická, otevřená studie, které se zúčastnilo pacientů. Populace pacientů zde byla více heterogenní a zahrnovala: indolentní nebo transformované B-
buněčné nehodgkinské lymfomy refrakterní na rituximab v monoterapii nebo kombinované terapii.
Pacienti nevykázali žádnou odpověď nebo vykázali progresi během 6 měsíců nebo se u nich vyskytla
nežádoucí reakce na předchozí léčbu rituximabem. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné
cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab
činil 2. Celková četnost odpovědí byla 76 % s mediánem doby trvání odpovědi 5 měsíců (29 [95% CI
22,1; 43,1] týdnů).

Mnohočetný myelom
Sto třicet jedna pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem (stadia II s progresí nebo stadia III
dle Durie-Salmona) bylo zařazeno do prospektivní, multicentrické, randomizované, otevřené studie.
Léčba první linie bendamustin-hydrochloridem v kombinaci s prednisonem (BP) byla porovnána s
léčbou melfalanem a prednisonem (MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech se shodovala se
známým profilem bezpečnosti jednotlivých léčivých přípravků s významně větším množstvím případů
snížení dávky v rameni BP. Dávka se skládala z bendamustin-hydrochloridu 150 mg/m2 i.v. v den 1 a
a prednisonu nebo melfalanu 15 mg/m2 i.v. v den 1 a prednisonu. Délka léčby závisela na odpovědi a
byla v průměru 6,8 cyklu ve skupině BP a 8,7 cyklu ve skupině MP.

Pacienti léčení režimem BP vykázali delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem MP
(15 [95% CI 12–21] versus 12 [95% CI 10–14] měsíců) (p = 0,0566). Medián doby do selhání léčby byl
14 měsíců při léčbě BP a 9 měsíců při léčbě MP. Remise trvala 18 měsíců při léčbě BP a 12 měsíců při
léčbě MP. Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (35 měsíců pro BP rameno versus měsíců pro rameno MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech se shodovala se známým profilem
bezpečnosti jednotlivých léčivých přípravků s významně větším množstvím případů snížení dávky
v rameni BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Poločas eliminace t1/2ß po 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m2 tělesného povrchu u 12 subjektů byl
28,2 minuty.
Centrální distribuční objem po 30minutové i.v. infuzi činil 19,3 l. Za podmínek rovnovážného stavu po
i.v. bolusové injekci byl distribuční objem 15,8–20,5 l.

Více než 95 % látky se váže na plazmatické bílkoviny (především na albumin).

Biotransformace
Hlavní cestou clearance bendamustinu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustin. Na
tvorbě N-desmethylbendamustinu a gama-hydroxybendamustinu prostřednictvím jaterního

metabolismu se podílí izoenzym 1A2 cytochromu P450 (CYP). Další významnou metabolickou cestu
bendamustinu představuje konjugace s glutathionem.
Bendamustin neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 nebo CYP 3A4 in vitro.

Eliminace
Průměrná celková clearance po 30minutové i.v. infuzi dávky 120 mg/m² tělesného povrchu u
12 subjektů činila 639,4 ml/min. Přibližně 20 % podané dávky bylo vyloučeno močí během 24 hodin.
Bendamustin a jeho metabolity lze podle množství vyloučených močí seřadit následovně:
monohydroxybendamustin > bendamustin > dihydroxybendamustin > oxidovaný metabolit > N-
desmethylbendamustin. Žlučí jsou vylučovány zejména polární metabolity.

Porucha funkce jater
U pacientů, u kterých byla játra zasažena nádorem v rozsahu 30–70 % a kteří měli lehkou poruchu
funkce jater (sérový bilirubin < 1,2 mg/dl), nebylo farmakokinetické chování bendamustinu změněno.
Co se týče Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučního objemu nebo clearance, nebyl v porovnání s pacienty s
normální funkcí jater a ledvin zaznamenán významný rozdíl. AUC a celková tělesná clearance
bendamustinu inverzně korelují se sérovým bilirubinem.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min, včetně pacientů závislých na dialýze, nebyl zaznamenán
žádný významný rozdíl v Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučním objemu nebo clearance ve srovnání s
pacienty s normální funkcí jater a ledvin.

Starší pacienti
Do farmakokinetických studií byly zahrnuty subjekty až do 84 let věku. Vyšší věk farmakokinetiku
bendamustinu neovlivňuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Následující nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích zaznamenány, byly však pozorovány na
zvířatech při systémové expozici podobné při klinickém podávání, a mohou mít význam pro klinické
použití:

Histologická vyšetření u psů ukázala makroskopicky viditelnou hyperemii sliznice a krvácení v
gastrointestinálním traktu. Mikroskopická vyšetření ukázala rozsáhlé změny lymfatické tkáně svědčící
o imunosupresi a tubulární změny na ledvinách a varlatech, jakož i atrofické, nekrotické změny epitelu
prostaty.

Studie na zvířatech ukázaly, že bendamustin je embryotoxický a teratogenní.

Bendamustin vyvolává chromozomální aberace a je mutagenní in vivo, jakož i in vitro. V dlouhodobých
studiích na samicích myší je bendamustin kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.


6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené: 3 roky.

Prášek musí být rekonstituován ihned po otevření injekční lahvičky.
Rekonstituovaný koncentrát se musí ihned naředit roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%).

Infuzní roztok
Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci a naředění byla prokázána po dobu 3,5 hodiny při 25 ºC/
60% RH a po dobu 2 dnů při 2 ºC až 8 ºC v polyethylenových vacích.

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a
podmínky uchovávání před použitím na zodpovědnosti uživatele, a uchovávání by normálně nemělo
trvat déle než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci nebo naředění jsou uvedeny v
bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z jantarově hnědého skla třídy I s chlorbutylovou pryžovou zátkou a zeleným nebo
modrým hliníkovým odtrhovacím uzávěrem.

20ml injekční lahvičky obsahují 25 mg bendamustin-hydrochloridu a jsou dodávány v baleních po 1,
5, 10 a 20.
50ml injekční lahvičky obsahují 100 mg bendamustin-hydrochloridu a jsou dodávány v baleních po a 5.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při zacházení s přípravkem Bendamustine Kabi je nutno zabránit inhalaci, styku s kůží nebo sliznicemi
(používejte rukavice a ochranný oděv). Kontaminované části těla je nutno pečlivě omýt vodou a
mýdlem, oči je nutno vypláchnout fyziologickým roztokem. Pokud je to možné, doporučuje se pracovat
ve speciálních bezpečnostních boxech (s laminárním prouděním) s jednorázovou absorpční, pro tekutiny
nepropustnou, podložkou. Těhotné zaměstnankyně s cytostatiky nesmí pracovat.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok musí být rekonstituován vodou pro injekci, naředěn injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), a poté podán intravenózní infuzí. Musí být
použita aseptická technika.

1. Rekonstituce
Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Kabi s 25 mg bendamustin-hydrochloridu se
nejdříve rekonstituuje protřepáním v 10 ml vody pro injekci.

Obsah jedné injekční lahvičky přípravku Bendamustine Kabi se 100 mg bendamustin-hydrochloridu se
nejdříve rekonstituuje protřepáním ve 40 ml vody pro injekci.


Rekonstituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustin-hydrochloridu v 1 ml a jeví se jako čirý,
bezbarvý až světle žlutý roztok.

2. Ředění
Jakmile se roztok stane čirým (obvykle po 5–10 minutách), ihned nařeďte celkovou doporučenou dávku
přípravku Bendamustine Kabi roztokem NaCl o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) do konečného objemu
přibližně 500 ml.

Bendamustine Kabi musí být naředěn roztokem NaCl o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a nikoli jiným
injekčním roztokem.

3. Podávání
Roztok se podává intravenózní infuzí trvající 30–60 minut.

Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/337/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 7.