Bendamustine kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AA09

Bendamustin-hydrochlorid je alkylační protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a
cytocidní účinek bendamustin-hydrochloridu je v podstatě založen na zesíťování jednovláknové a
dvouvláknové DNA prostřednictvím alkylace, což vede k narušení matrixových funkcí DNA a narušení
syntézy a opravy DNA. Protinádorový účinek bendamustin-hydrochloridu byl prokázán u různých
lidských nádorových buněčných linií (karcinom prsu, nemalobuněčný a malobuněčný karcinom plic,
karcinom vaječníku a různé typy leukemií) v několika studiích in vitro, a u nádorů z buněk myšího,
potkaního a lidského původu (melanom, karcinom prsu, sarkom, lymfom, leukemie a malobuněčný
karcinom plic) v různých experimentálních nádorových modelech in vivo.

V lidských nádorových buněčných liniích vykázal bendamustin-hydrochlorid profil účinku odlišný od
profilu jiných alkylačních látek. Léčivá látka nevykázala zkříženou rezistenci, nebo jen velmi nízkou
zkříženou rezistenci u lidských nádorových buněčných linií s různými mechanismy rezistence; tato
vlastnost je alespoň částečně daná poměrně pevnou vazbou na DNA. Navíc klinické studie ukázaly, že
neexistuje úplná zkřížená rezistence bendamustinu s antracykliny, alkylačními látkami nebo
rituximabem. Počet hodnocených pacientů je však nízký.

Chronická lymfocytická leukemie
Indikaci pro použití k léčbě chronické lymfocytické leukemie podporuje jedna otevřená studie
srovnávající bendamustin s chlorambucilem. Do této prospektivní, multicentrické, randomizované
studie bylo zařazeno 319 dříve neléčených pacientů s chronickou lymfocytickou leukemií stupně B nebo
C dle Bineta vyžadujících léčbu. První linie léčby bendamustin-hydrochloridem v dávce 100 mg/m2 i.v.
v den 1 a 2 (BEN) byla srovnána s léčbou chlorambucilem v dávce 0,8 mg/kg v den 1 a 15 (CLB) po
dobu 6 cyklů v obou ramenech. Pacientům byl podán alopurinol za účelem prevence syndromu
nádorového rozpadu.

Pacienti léčení režimem BEN vykázali významně delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení
režimem CLB (21,5 versus 8,3 měsíce, p < 0,0001, v době poslední kontroly). Rozdíl v celkovém přežití
nebyl statisticky významný (medián nedosažen). Medián trvání remise byl 19 měsíců při léčbě BEN a
měsíců při léčbě CLB (p < 0,0001). Hodnocení bezpečnosti v obou léčebných ramenech neodhalilo
žádný neočekávaný typ nebo četnost nežádoucích účinků. Dávka BEN byla snížena u 34 % pacientů.
U 3,9 % pacientů byla léčba režimem BEN zastavena z důvodu alergických reakcí.

Indolentní nehodgkinské lymfomy

Indikace pro indolentní nehodgkinské lymfomy jsou založeny na dvou nekontrolovaných studiích fáze
II.

V pivotní prospektivní, multicentrické, otevřené studii bylo monoterapií BEN léčeno 100 pacientů s
indolentními B-buněčnými nehodgkinskými lymfomy refrakterními na rituximab podávaný v
monoterapii nebo v kombinované terapii. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné cykly
chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab činil 2.
Pacienti nevykázali žádnou odpověď na léčbu nebo zaznamenali progresi během 6 měsíců po léčbě
rituximabem. Dávka BEN byla 120 mg/m2 i.v. v den 1 a 2 a byla plánována na nejméně 6 cyklů. Délka
léčby závisela na odpovědi (plánováno 6 cyklů). Na základě hodnocení nezávislou hodnotící komisí
byla celková četnost odpovědí 75 %, což zahrnovalo 17 % úplných odpovědí (CR a CRu) a 58 %
částečných odpovědí. Medián doby trvání remise byl 40 týdnů. BEN podávaný dle výše uvedeného
dávkování a schématu byl obvykle snášen dobře.

Tuto indikaci také podporuje další prospektivní, multicentrická, otevřená studie, které se zúčastnilo pacientů. Populace pacientů zde byla více heterogenní a zahrnovala: indolentní nebo transformované B-
buněčné nehodgkinské lymfomy refrakterní na rituximab v monoterapii nebo kombinované terapii.
Pacienti nevykázali žádnou odpověď nebo vykázali progresi během 6 měsíců nebo se u nich vyskytla
nežádoucí reakce na předchozí léčbu rituximabem. Pacienti obdrželi v mediánu 3 předchozí léčebné
cykly chemoterapie nebo biologické terapie. Medián počtu předchozích terapií obsahujících rituximab
činil 2. Celková četnost odpovědí byla 76 % s mediánem doby trvání odpovědi 5 měsíců (29 [95% CI
22,1; 43,1] týdnů).

Mnohočetný myelom
Sto třicet jedna pacientů s pokročilým mnohočetným myelomem (stadia II s progresí nebo stadia III
dle Durie-Salmona) bylo zařazeno do prospektivní, multicentrické, randomizované, otevřené studie.
Léčba první linie bendamustin-hydrochloridem v kombinaci s prednisonem (BP) byla porovnána s
léčbou melfalanem a prednisonem (MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech se shodovala se
známým profilem bezpečnosti jednotlivých léčivých přípravků s významně větším množstvím případů
snížení dávky v rameni BP. Dávka se skládala z bendamustin-hydrochloridu 150 mg/m2 i.v. v den 1 a
a prednisonu nebo melfalanu 15 mg/m2 i.v. v den 1 a prednisonu. Délka léčby závisela na odpovědi a
byla v průměru 6,8 cyklu ve skupině BP a 8,7 cyklu ve skupině MP.

Pacienti léčení režimem BP vykázali delší medián přežití bez progrese než pacienti léčení režimem MP
(15 [95% CI 12–21] versus 12 [95% CI 10–14] měsíců) (p = 0,0566). Medián doby do selhání léčby byl
14 měsíců při léčbě BP a 9 měsíců při léčbě MP. Remise trvala 18 měsíců při léčbě BP a 12 měsíců při
léčbě MP. Rozdíl v celkovém přežití nebyl statisticky významný (35 měsíců pro BP rameno versus měsíců pro rameno MP). Snášenlivost v obou léčebných ramenech se shodovala se známým profilem
bezpečnosti jednotlivých léčivých přípravků s významně větším množstvím případů snížení dávky
v rameni BP.