CANDEZEK - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Candezek 8 mg/5 mg tvrdé tobolky
Candezek 16 mg/5 mg tvrdé tobolky
Candezek 16 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 8 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá
amlodipini besilas 6,935 mg.

Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a amlodipinum 5 mg, což odpovídá
amlodipini besilas 6,935 mg.

Jedna tobolka obsahuje candesartanum cilexetilum 16 mg a amlodipinum 10 mg, což odpovídá
amlodipini besilas 13,87 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 101,95 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tobolka obsahuje 203,90 mg monohydrátu laktózy.
Jedna tobolka obsahuje 203,90 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Candezek 8 mg/5 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 3, bílé neprůhledné tělo,
tmavě žluté víčko, naplněno bílým či téměř bílým granulátem

Candezek 16 mg/5 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, bílé neprůhledné tělo
s černým potiskem CAN 16, světle žluté víčko s černým potiskem AML 5, naplněno bílým či téměř
bílým granulátem

Candezek 16 mg/10 mg tvrdé tobolky: tvrdé želatinové tobolky, velikost č. 1, bílé neprůhledné tělo,
bílé neprůhledné víčko, naplněno bílým či téměř bílým granulátem

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Candezek je indikován jako substituční léčba u dospělých pacientů s esenciální hypertenzí,
jejichž krevní tlak již je dostatečně kontrolován současně podávanými stejnými dávkami kandesartanu
a amlodipinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Náhradní léčba, dospělí
tobolka denně. Pacienti mají užívat sílu odpovídající jejich předchozí léčbě kandesartanem a
amlodipinem jako samostatnými přípravky.

Zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
U starších pacientů není potřeba upravovat dávkování. Při zvyšování dávek je nutná opatrnost.
K dispozici je málo informací o velmi starých pacientech.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz také bod 4.4)
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není potřebná úprava dávkování. Při
středně závažné poruše funkce ledvin se doporučuje sledovat hladiny draslíku a kreatininu. Zkušenosti
u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi postižení ledvin (Clcr <15 ml/min)
či na hemodialýze jsou omezené. Doporučuje se zachovávat opatrnost. Změny koncentrace amlodipinu
v plazmě nekorelují se stupněm poškození ledvin, proto se doporučuje normální dávkování.
Amlodipin a kandesartan-cilexetil nelze odstranit dialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
Pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se má přípravek Candezek podávat
s opatrností. Přípravek Candezek je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater
a/nebo cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Candezek u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Candezek lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Doporučuje se přípravek Candezek zapít.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky, na deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou
látku (viz bod 6.1);
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Poruchy provázené biliární obstrukcí a závažná porucha funkce jater;
• Šok (včetně kardiogenního šoku);
• Závažná hypotenze;
• Obstrukce výtokové části levé srdeční komory (např. aortální stenóza vysokého stupně);
• Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu;
• Současné užívání přípravku Candezek s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba antagonisty receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptorů pro angiotenzin II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním
profilem pro použití v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptorů pro
angiotenzin II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřebné, musí být zahájena jiná léčba (viz
body 4.3 a 4.6).


Porucha funkce jater
Poločas amlodipinu je prodloužený a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkcí jater;
doporučení ohledně dávek nebyla stanovena. Přípravek Candezek by, proto u těchto pacientů má být
používán s opatrností. Přípravek Candezek je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou
funkce jater (viz bod 4.3).

Renovaskulární hypertenze
U pacientů s oboustrannou stenózou renální tepny nebo se stenózou tepny zásobující jedinou funkční
ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí
zvýšené riziko vážné hypotenze a renální insuficience.

Porucha funkce ledvin
Stejně jako je tomu u jiných látek způsobujících inhibici renin-angiotenzin-aldosteronového systému,
lze u náchylných pacientů léčených kandesartanem očekávat změny ve funkci ledvin.
Je-li kandesartan používán u pacientů s hypertenzí s poruchou funkce ledvin, doporučuje se provádět
pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru. Zkušenosti s pacienty s velmi se závažnou
poruchou funkce ledvin nebo v konečné fázi postižení ledvin (Clkreatinin <15 ml/min) jsou omezené.
U těchto pacientů má být kandesartan opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.
Zhodnocení pacientů se srdečním selháním má zahrnovat periodická vyhodnocení funkce ledvin,
zejména u starších pacientů ve věku od 75 let a starších a pacientů s poruchou funkce ledvin. Během
titrace dávky kandesartanu se doporučuje monitorovat kreatinin a draslík v séru. Klinická hodnocení
při srdečním selhání nezahrnovala pacienty s kreatininem v séru >265 μmol/l (> 3 mg/dl).
Hemodialýza
Během dialýzy může být krevní tlak zvlášť citlivý na zablokování receptorů pro AT1 v důsledku
sníženého objemu plazmy a aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému. Proto má být
kandesartan u pacientů na hemodialýze opatrně titrován za pečlivého monitorování krevního tlaku.

Transplantace ledviny
Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním kandesartanu pacientům po nedávné transplantaci
ledvin.

Intravaskulární hypovolémie
U pacientů s poklesem intravaskulárního objemu a/nebo sodíku např. v důsledku intenzivní diuretické
terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení, se zejména po první dávce telmisartanu může
objevit symptomatická hypotenze. Takové stavy je nutno korigovat ještě před podáním kandesartanu.
Pokud se při užívání přípravku Candezek vyskytne hypotenze, pacient má být umístěn do polohy na
zádech a pokud je to potřeba, měl by dostat intravenózní infuzi běžného fyziologického roztoku.
Jakmile se krevní tlak stabilizuje, léčba může pokračovat.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné používání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního renálního
selhání). Duální blokáda RAAS prostřednictvím kombinovaného použití inhibitorů ACE, blokátorů
receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je léčba duální blokádou považována za absolutně nezbytnou, měla by probíhat výhradně pod
dohledem specialisty a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II se nesmí používat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Jiné stavy spojené se stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému

U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzin-
aldosteronového systému (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním nebo s
průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální tepny), byla léčba přípravky, které ovlivňují
tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácně s akutním selháním
ledvin (viz bod 4.8). Stejně jako je tomu u jiných antihypertenzních léčivých přípravků, přílišné
snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo s ischemickým
kardiovaskulárním onemocněním může vyvolat infarkt myokardu nebo iktus.

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obecně neodpovídají na antihypertenziva působící inhibicí
renin-angiotenzinového systému. Proto se u nich podávání kandesartanu nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako u ostatních vazodilatátorů je nutno věnovat zvláštní pozornost pacientům se stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu
Nejsou k dispozici žádné údaje na podporu používání přípravku Candezek u nestabilní anginy pectoris
nebo během jednoho měsíce od infarktu myokardu.

Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla dosud stanovena.

Pacienti se srdečním selháním
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované
studii u pacientů se závažným srdečním selháním (třídy III a IV podle NYHA) byla hlášená incidence
plicního edému vyšší u skupiny léčené amlodipinem než u skupiny léčené placebem (viz bod 5.1).
Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu se mají používat s opatrností u pacientů s městnavým
srdečním selháním, protože zvyšují riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnu a mortalitu.

Současná léčba inhibitorem ACE při městnavém srdečním selhání
Při kombinaci přípravku Candezek s inhibitorem ACE se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zejména
hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Trojkombinace
inhibitoru ACE, antagonisty receptorů pro mineralokortikoidy a kandesartanu se rovněž nedoporučuje.
Tyto kombinace mají být užívány pod dohledem specialisty a za častého pečlivého monitorování
funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II se nesmí používat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Hyperkalemie
Podávání léčivých přípravků, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, může
způsobovat hyperkalemii. Hyperkalemie může být smrtelná u starších osob, u pacientů s renální
insuficiencí, u pacientů, kteří mají diabetes mellitus, u pacientů současně léčených jinými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku, a/nebo u pacientů s komplikujícími příhodami.
Před nasazením léčby jinými léčivými přípravky, které ovlivňují renin-angiotenzin-aldosteronový
systém, je potřeba zvážit poměr přínosů a rizik. Hlavními rizikovými faktory hyperkalemie, které je
nutno zvážit, jsou:
- diabetes mellitus,
- porucha funkce ledvin,
- věk (>70 let),
- kombinace s jedním či více léčivými přípravky, které mají vliv na renin-angiotenzin-aldosteronový
systém a/nebo s přípravky doplňujícími draslík.
- náhražky soli obsahující draslík,

- diuretika šetřící draslík, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotenzin II, nesteroidní
antiflogistika (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2),
heparin, imunosupresiva (cyklosporin nebo takrolimus) a trimethoprim.
- komplikující příhody, zejména dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická
acidóza, zhoršení renální funkce, náhlé zhoršení stavu ledvin (např. při infekčních onemocněních),
lýza buněk (např. při akutní ischémii končetiny, rhabdomyolýza, rozsáhlé trauma).
U těchto pacientů mají být pečlivě monitorován draslík v séru (viz bod 4.5).

Anestezie a chirurgické zákroky
Během anestezie a chirurgických zákroků u pacientů léčených antagonisty angiotenzinu II může dojít
k hypotenzi způsobené blokádou renin-angiotenzinového systému. Velmi vzácně může být hypotenze
natolik závažná, že si může vyžádat intravenózní podání tekutin a/nebo vasopresorů.

Zvláštní opatření pro použití
Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné interakce mezi dvěma složkami této kombinace
pevných dávek.

Běžné interakce při této kombinaci
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Faktory, které je nutno zvážit při současném užívání

Jiné antihypertenzní léčivé přípravky
Účinek přípravku Candezek na snížení krevního tlaku při současném užívání jiných léčivých
přípravků proti hypertenzi může být zvýšený.

Léčivé přípravky, které mohou způsobit pokles krevního tlaku
Na základě farmakologických vlastností lze předpokládat, že následující léčivé přípravky mohou
zesilovat účinky všech antihypertenzních přípravků, včetně přípravku Candezek : např. baklofen,
amifostin, neuroleptika nebo antidepresiva. Navíc alkohol může zesilovat ortostatickou hypotenzi.

Kortikosteroidy (systémové podání)
Snížení antihypertenzního účinku.

Interakce spojené s podáváním kandesartanu
Sloučeniny, které byly zkoumány v klinických farmakokinetických studiích, zahrnují
hydrochlorothiazid, warfarin, digoxin, perorální antikoncepci (tj. ethinylestradiol/levonorgestrel),
glibenklamid, nifedipin a enalapril. Nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce s těmito léčivými přípravky.

Diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík, náhražky soli obsahující draslík nebo jiné léčivé
přípravky (např. heparin), které mohou zvyšovat hladinu draslíku.
Souběžné podávání diuretik šetřících draslík, přípravků doplňujících draslík, náhražek soli
obsahujících draslík nebo jiných léčivých přípravků (např. heparin), které mohou zvyšovat hladinu
draslíku. Hladinu draslíku je nutné náležitým způsobem monitorovat (viz bod 4.4).

Lithium
Během současného podávání lithia s inhibitory ACE byl hlášen reverzibilní vzestup sérových
koncentrací lithia a toxicity. K podobnému účinku může dojít u přípravků ze skupiny AIIRA.

Podávání kandesartanu spolu s lithiem se nedoporučuje. Pokud se ukáže nezbytnost podávání této
kombinace, je nezbytné pečlivé monitorování hladiny lithia v séru.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)
Když jsou přípravky ze skupiny AIIRA podávány současně s nesteroidními antiflogistiky (NSAID) (tj.
selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID),
může dojít k zeslabení antihypertenzního účinku.
Stejně jako u inhibitorů ACE může současné podávání AIIRA a NSAID vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního ledvinového selhání, a ke zvýšení sérového draslíku,
zejména u pacientů, kteří již dříve měli špatnou funkci ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat s
opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být dostatečně hydratovaní
a je nutno zvážit monitorování funkce ledvin po zahájení souběžné léčby a poté v pravidelných
intervalech.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému
Údaje z klinických hodnocení prokázaly, že duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového
systému (RAAS) zprostředkovaná kombinovaným použitím inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu, je spojená s vyšší frekvencí nežádoucích příhod, jako je hypotenze,
hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního ledvinového selhání) ve srovnání s použitím
jediné látky působící na RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Interakce spojené s podáváním amlodipinu
Vliv jiných léčivých přípravků na amlodipin:

Inhibitory CYP3A4
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteáz, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) mohou vést k výraznému zvýšení expozice amlodipinu. Klinické vyjádření této proměnlivé
farmakokinetiky může být mnohem výraznější u starších osob. Proto mohou být vyžadovány klinické
sledování a úprava dávkování.

Klaritromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klaritromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klaritromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, neboť u některých
pacientů může být biologická dostupnost zvýšená, což může vést k prohloubenému poklesu krevního
tlaku.
Při současné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během současné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky
amlodipinu.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózním podání dantrolenu v souvislosti s hyperkalemií
pozorovány smrtelná komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps. Vzhledem k riziku hyperkalemie
se doporučuje nepodávat současně blokátory kalciových kanálů jako je amlodipin, pacientům
náchylným k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Vliv amlodipinu na jiné léčivé přípravky:
Účinek amlodipinu způsobující snížení krevního tlaku se sčítá s účinky jiných léčivých přípravků
s antihypertenzními vlastnostmi na snížení krevního tlaku.

Takrolimus

Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorování hladin takrolimu v krvi a úpravu dávkování takrolimu v případě potřeby.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorů mTOR.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí cyklosporinu a amlodipinu u zdravých
dobrovolníků nebo jiných populací s výjimkou pacientů s renálními transplantáty, u nichž bylo
pozorováno zvýšení variability minimálních koncentrací cyklosporinu před další dávkou (v průměru
o 0–40 %). Je třeba zvážit monitorování hladin cyklosporinu u pacientů s renálními transplantáty
užívajících amlodipin a snížení dávky cyklosporinu podle potřeby.

Simvastatin
Současné podávání 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77 % nárůstu expozice
simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin omezte dávku
simvastatinu na 20 mg denně.

Ve studiích klinických interakcí amlodipin neměl vliv na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
nebo warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

V souvislosti s podáváním kandesartanu
Podávání AIIRA se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání AIIRA ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické
důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nebyly definitivní, malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje týkající rizika při podávání AIIRA, pro tuto třídu léčiv může
existovat podobné riziko. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze s ověřeným bezpečnostním
profilem pro použití v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba AIIRA musí být ihned
ukončena, a pokud je to potřebné, musí být zahájena jiná léčba.
Je známo, že léčba AIIRA během druhého a třetího trimestru způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížená
funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalená osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin,
hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
ledvin a lebky.
Novorozence matek, které užívaly AIIRA, je nutno pečlivě sledovat kvůli možnosti hypotenze (viz
body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s podáváním amlodipinu
Bezpečnost amlodipinu při podávání během těhotenství u člověka nebyla dosud stanovena.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při vyšších dávkách (viz bod 5.3).
Použití během těhotenství se doporučuje pouze v případě, že neexistuje bezpečnější alternativa a
pokud samotné onemocnění znamená zvýšené riziko pro matku a plod.

Kojení

V souvislosti s podáváním kandesartanu

Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně používání kandesartanu během kojení, podávání
se nedoporučuje a během kojení se dává přednost jiným metodám léčby s lépe stanovenými
bezpečnostními profily, zejména během kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
V souvislosti s podáváním amlodipinu
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3-7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodpinu na kojence není
známý. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě / ukončit
léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodpinem pro matku.

Fertilita

V souvislosti s podáváním amlodipinu
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny hlaviček spermií. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu jsou nedostatečné.
V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu kandesartanu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Je však
nutno počítat s tím, že se během léčby kandesartanem mohou vyskytovat občasné závratě nebo únava.
Amlodipin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, mohou mít porušenu schopnost
reagovat. Opatrnost je nutná zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace pevných dávek
Nebyly provedeny žádné klinické studie. Nežádoucí účinky pozorované u určité aktivní složky jsou
popsány níže. Nežádoucí účinky dříve hlášené u jedné z jednotlivých složek (kandesartanu nebo
amlodipinu) mohou být potenciálně také nežádoucími účinky přípravku Candezek, i když nebyly v
klinických hodnoceních s tímto přípravkem nebo po uvedení na trh pozorovány.

Kandesartan:
Léčba hypertenze
Nežádoucí účinky pozorované v kontrolovaných klinických studiích byly mírné a přechodné. Celková
incidence nežádoucích účinků nevykazovala žádnou spojitost s dávkou ani s věkem. Ukončení léčby
kvůli nežádoucím účinkům bylo podobné u kandesartan-cilexetilu (3,1 %) i u placeba (3,2 %).
Při souhrnné analýze údajů z klinického hodnocení pacientů s hypertenzí byly definovány nežádoucí
účinky kandesartan-cilexetilu na základě údaje o incidenci nežádoucích účinků kandesartan-cilexetilu
nejméně o 1% vyšší než incidence pozorovaná u placeba. Podle této definice byly nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky závrať, bolest hlavy a respirační infekce.

Tabulka níže uvádí nežádoucí účinky z klinických hodnocení a po uvedení na trh.
Frekvence používané v tabulkách v části 4.8 jsou následující: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).

Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Respirační infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému

Velmi vzácné Leukopenie, neutropenie a agranulocytóza
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperkalemie, hyponatremie
Poruchy nervového systému Časté Závratě, bolesti hlavy
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Velmi vzácné Kašel

Gastrointestinální poruchy Velmi vzácné Nauzea Není známo Průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné
Zvýšení jaterních enzymů,
abnormální funkce jater
nebo hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné Angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové
tkáně
Velmi vzácné Bolest zad, artralgie, myalgie
Poruchy ledvin a močových
cest Velmi vzácné
Porucha funkce ledvin, včetně
selhání ledvin u náchylných
pacientů (viz bod 4.4)

Laboratorní nálezy
Stejně jako u jiných inhibitorů renin-angiotenzin-aldosteronového systému byly pozorovány malé
poklesy hemoglobinu. U pacientů užívajících kandesartan obvykle není nutné rutinní monitorování
laboratorních proměnných. U pacientů s poruchou funkce ledvin se však doporučuje provádět
pravidelné monitorování hladin draslíku a kreatininu v séru.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou somnolence, závratě, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolesti břicha, nauzea, otok kotníku, edém a únava.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánového systému Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického
systému Velmi vzácné
Leukocytopenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Insomnie, změny nálady
(včetně úzkosti),
deprese
Vzácné Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté
Somnolence, závratě, bolest
hlavy (zejména
na začátku léčby)
Méně časté
Třes, poruchy vnímání chuti,
synkopa, hypestezie,
parestezie
Velmi vzácné Hypertonie, periferní neuropatie

Není známo Extrapyramidová porucha
Poruchy oka Méně časté Poruchy vidění (včetně diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus
Srdeční poruchy
Časté Palpitace
Méně časté
Arytmie, (včetně
bradykardie, komorové
tachykardie a
fibrilace síní)

Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté Zrudnutí
Méně časté Hypotenze
Velmi vzácné Vaskulitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Dušnost
Méně časté Kašel, rinitida
Gastrointestinální poruchy
Časté
Bolesti břicha, nauzea,
dyspepsie, změny ve
vyprazdňování stolice
(včetně průjmu a zácpy)
Méně časté Zvracení, sucho v ústech
Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida, gingivální hyperplazie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Hepatitida, žloutenka, zvýšené jaterní enzymy*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Alopecie, purpura, změny
barvy kůže,
nadměrné pocení, svědění,
vyrážka, exantém, kopřivka
Velmi vzácné
Angioedém, erythema
multiforme, kopřivka,
exfoliativní dermatitida,
Stevens-Johnsonův
syndrom, Quinckeho edém,
fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté Otok kotníku
Méně časté Artralgie, myalgie, svalové křeče, bolesti zad
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Porucha močení, nykturie,
zvýšená
frekvence močení
Poruchy reprodukčního
systému a prsu Méně časté Impotence, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Edém
Časté Únava, astenie
Méně časté Bolesti na hrudníku, bolest, malátnost
Vyšetření Méně časté Přírůstek tělesné hmotnosti, úbytek tělesné hmotnosti.
*převážně cholestatických

Vzácně byly hlášeny případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48, 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s úmyslným předávkováním u člověka jsou omezené.

Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že výrazné předávkování amlodipinem by mohlo vést k periferní
vasodilataci a případně k reflexní tachykardii. Byl hlášen výskyt výrazné a pravděpodobně
dlouhotrvající systémové hypotenze až šoku s fatálním vyústěním.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Podle farmakologických předpokladů jsou pravděpodobnými hlavními projevy předávkování
kandesartanu symptomatická hypotenze a závrať. V individuálních kazuistikách případů předávkování
(až 672 mg kandesartan-cilexetilu) bylo zotavení pacienta bez příhod.

Léčba
V případě symptomatické hypotenze je třeba zahájit symptomatickou léčbu a monitorovat vitální
známky. Pacient by měl ležet na zádech s nohama ve zvýšené poloze. Pokud to nestačí, je třeba zvýšit
objem plazmy infuzí např. izotonického fyziologického roztoku. Pokud výše zmíněná opatření nejsou
dostačující, lze podávat léčivé přípravky se sympatomimetickými účinky.
Kandesartan nelze odstranit hemodialýzou.

Klinicky významná hypotenze následkem předávkování amlodipinu vyžaduje aktivní kardiovaskulární
podporu včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, zdvižení končetin a péče o objem
cirkulující tekutiny a výdej moči. K obnovení cévního tonu a krevního tlaku může pomoci
vasokonstriktor, za předpokladu, že neexistují kontraindikace k jeho použití. Ke zrušení blokády
kalciových kanálů může být prospěšné intravenózní podání kalcium glukonátu. V některých případech
může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že podání aktivního
uhlí do 2 hodin po podání amlodipinu 10 mg snižuje míru absorpce amlodipinu. Protože amlodipin se
ve velké míře váže na proteiny, je pravděpodobné, že dialýza by nebyla přínosem.


5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin, antagonisté angiotenzinu II
a blokátory kalciových kanálů; ATC kód: C09DB07.

Přípravek Candezek je kombinací dvou antihypertenzních látek s komplementárními mechanismy
účinku, které kontrolují krevní tlak u pacientů s esenciální hypertenzí: antagonisty receptorů pro
angiotenzin II kandesartan-cilexetilu a dihydropyridinového blokátoru kalciového kanálu amlodipinu.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře, než
jednotlivé složky při samostatném podání.

Kandesartan-cilexetil
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem renin-angiotenzin-aldosteronového systému,
který se podílí na patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních poruch.
Také se se podílí na patogenezi hypertrofie cílových orgánů a jejich poškození. Hlavní fyziologické
účinky angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace aldosteronu, regulace homeostázy solí a
vody a stimulace růstu buněk, jsou zprostředkovány receptorem typu 1 (AT1).

Kandesartan-cilexetil je prekurzor vhodný pro perorální podání. Je rychle přeměněn na aktivní látku,
kterou je kandesartan, hydrolýzou esteru během absorpce z gastrointestinálního traktu. Kandesartan
patří do skupiny AIIRA selektivních pro receptory AT1, s pevnou vazbou na receptor a pomalou
disociací. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan nezpůsobuje inhibici ACE, který provádí přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II a
odbourává bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE a nezesiluje účinky bradykininu ani substance P.
V kontrolovaných klinických hodnoceních porovnávajících kandesartan s inhibitory ACE
byla incidence kašle u pacientů užívajících kandesartan-cilexetil nižší. Kandesartan se neváže na
receptory jiných hormonů ani na iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro
kardiovaskulární regulaci. Antagonismus k receptorům pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení
hladin reninu, angiotenzin I a angiotenzinu II v plazmě, které souvisí s dávkou, a k poklesu
koncentrací aldosteronu v plazmě.

Hypertenze
Při hypertenzi kandesartan způsobuje dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku, které závisí na
dávce. Antihypertenzní účinek je způsoben sníženou systémovou periferní rezistencí bez reflexního
zvýšení srdeční frekvence. Nebyly zjištěny žádné známky závažné
nebo nadměrné hypotenze po první dávce ani rebound efektu po ukončení léčby.
Po podání jedné dávky kandesartan-cilexetilu je obecně nástup antihypertenzního účinku pozorován
do 2 hodin. S pokračující léčbou je většiny snížení krevního tlaku po jakékoli dávce obecně dosaženo
během čtyř týdnů a během dlouhodobé léčby toto snížení přetrvává. Podle metaanalýzy byl průměrný
dodatečný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně pouze malý. Přihlédneme-li však
k variabilitě mezi různými jedinci, můžeme u některých pacientů očekávat větší než průměrný účinek.
Podáváním kandesartan-cilexetilu jednou denně lze dosáhnout účinného a hladkého snížení krevního
tlaku po celých 24 hodin, s malým rozdílem mezi účinkem při maximální a minimální hladině během
dávkovacího intervalu.
Antihypertenzní účinek a snášenlivost kandesartanu a losartanu byly srovnávány ve dvou
randomizovaných dvojitě zaslepených studiích celkem u 1 268 pacientů s mírnou až středně závažnou
hypertenzí. Snížení krevního tlaku při minimální hladině (systolický/diastolický) činilo
13,1/10,5 mmHg při dávce kandesartan-cilexetilu 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg při dávce
draselné soli losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku činil 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Je-li kandesartan-cilexetil užíván spolu s hydrochlorothiazidem, pokles krevního tlaku se sčítá.
Prohloubený antihypertenzní účinek je rovněž pozorován při podávání kandesartan-cilexetilu
v kombinaci s amlodipinem nebo felodipinem.

Léčivé přípravky, které blokují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, mají méně výrazný
antihypertenzní účinek u černošských pacientů (které je zpravidla populací s nízkou hladinou reninu)
než u pacientů z jiných etnik. Totéž platí pro kandesartan. V otevřeném klinickém hodnocení 5 pacientů s diastolickou hypertenzí bylo snížení krevního tlaku při léčbě kandesartanem významně
menší u černošských pacientů než u pacientů z jiných etnik (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buď nemá vliv na glomerulární filtraci, nebo ji zvyšuje,
zatímco renální cévní odpor a filtrační frakce jsou sníženy. V 3měsíční klinické studii pacientů
s hypertenzí, kteří měli diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurii, antihypertenzní léčba
kandesartan-cilexetilem snižovala močovou exkreci albuminu (poměr albumin/kreatinin, průměrná
hodnota 30 %, 95% interval spolehlivosti 15–42 %). Aktuálně nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu
kandesartanu na rozvoj diabetické nefropatie.
Účinky kandesartan-cilexetilu 8–16 mg (průměrná dávka 12 mg) jednou denně na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu byly vyhodnoceny v randomizovaném klinickém hodnocení s 4 937 staršími
pacienty (ve věku 70–89 let; 21 % bylo ve věku 80 a více let) s mírnou až středně závažnou
hypertenzí, v němž tito pacienti byli sledováni v průměru po dobu 3,7 roku (Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly [Studie kognice a prognózy u starších pacientů]). Pacienti dostávali
kandesartan-cilexetil nebo placebo, podle potřeby v kombinaci s jinou antihypertenzní léčbou. Krevní
tlak se snížil ze 166/90 na 145/80 mmHg ve skupině s kandesartanem a ze 167/90 na 149/82 mmHg

v kontrolní skupině. Primární cílový parametr, tj. závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární
mortalita, iktus bez smrtelného zakončení a nefatální infarkt myokardu), nevykazoval žádné statisticky
významné rozdíly. Ve skupině s kandesartanem bylo zjištěno 26,7 událostí na 1000 pacient roků,
naopak v kontrolní skupině bylo zjištěno 30,0 událostí na 1000 pacient roků (relativní riziko 0,89, 95%
interval spolehlivosti 0,75 až 1,06, p=0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [Globální klinické
hodnocení cílového parametru pokračující léčby samotným telmisartanem a telmisartanem
v kombinaci s ramiprilem]) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes
[Sledování diabetické nefropatie v centru pro léčbu veteránů])) byla zkoumána kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
ONTARGET byla studie prováděná u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu s průkazem poškození cílových
orgánů. VA NEPHRON-D byla studie prováděná u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou
nefropatií.
Tyto studie neprokázaly významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a
mortalitu, bylo však zjištěno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo
hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k podobným farmakodynamickým vlastnostem se
tyto výsledky vztahují také na jiné inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II se proto nesmí používat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints [Klinické hodnocení aliskirenu u diabetes mellitus 2. typu s použitím koncových parametrů
kardiovaskulárního a renálního onemocnění]) byla navržena tak, aby testovala přínosy přidání
aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II
u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním
onemocněním nebo oběma. Studie byla předčasně ukončena vzhledem ke zvýšenému riziku
nepříznivých výsledků. Kardiovaskulární onemocnění a ikty byly oboje numericky častější ve skupině
s aliskirenem než ve skupině s placebem a sledované nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody
(hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve
skupině s placebem.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přítoku kalciových iontů do buňky z dihydropyridinové skupiny (blokátor
pomalého kanálu neboli antagonista kalciových iontů), který způsobuje inhibici přítoku kalciových
iontů přes buněčnou membránu do buněk srdečního svalu a hladkých svalů cév.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v navození přímé relaxace hladké
svaloviny cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává úlevu od anginy pectoris, není úplně
prozkoumán, ale amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž prostřednictvím následujících dvou
účinků:
1) Amlodipin způsobuje dilataci periferních arteriol a tím snižuje celkový periferní odpor (dotížení),
proti kterému pracuje srdce. Protože srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení zátěže srdce
snižuje spotřebu energie myokardem a požadavky na kyslík.
2) Mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních koronárních tepen
a koronárních arteriol, oboje v normálních a ischemických regionech. Tato dilatace zvyšuje dodávku
kyslíku do myokardu u pacientů se spazmy koronárních tepen
(Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris).

Farmakodynamické účinky
U pacientů s hypertenzí při dávkování jednou denně dochází ke klinicky významnému snížení
krevního tlaku jak v poloze na zádech, tak vestoje, po celé 24hodinové období. Vzhledem k pomalému
nástupu účinku se při podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celkový čas fyzické
zátěže, čas do začátku anginy a čas do deprese segmentu ST o 1 mm ST a snižuje jak frekvenci
záchvatů anginy, tak spotřebu tablet glyceryl trinitrátu.
Amlodipin není spojován s žádnými nepříznivými metabolickými účinky či změnami lipidů v plazmě
a je vhodný pro užívání pacienty, kteří mají astma, diabetes a dnu.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolovaná zátěžová klinická hodnocení prokázaly, že podávání
amlodipinu nevedlo ke klinickému zhoršení měřenému podle tolerance námahy, ejekční frakce levé
komory a klinické symptomatologie u pacientů se srdečním selháním třídy II-IV podle NYHA.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) určená pro vyhodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
III-IV podle NYHA užívajících digoxin, diuretika a inhibitory ACE prokázala, že podávání
amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity při srdečním
selhání.
Ve sledovací dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) amlodipinu u pacientů se
srdečním selháním třídy III a IV podle NYHA bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů
svědčících pro základní onemocnění ischemickou chorobou srdeční u pacientů užívajících stabilní
dávky inhibitorů ACE, digitalisu a diuretik neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární
mortalitu. Ve stejné populaci byl spojován se zvýšenou četností hlášení plicního edému.

Klinické hodnocení léčby pro prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Klinické hodnocení antihypertenzní a lipidy
snižující léčby pro prevenci srdečního záchvatu, ALLHAT) sloužila k porovnání novějších lékových
terapií: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10–40 mg/d (inhibitor
ACE) jako terapií první řady s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den u mírné
nebo středně závažné hypertenze. Celkem bylo randomizováno 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku
55 let nebo více a byli sledováni v průměru po dobu 4,9 roku. Tito pacienti měli nejméně jeden další
rizikový faktor ICHS, včetně předchozího infarktu myokardu nebo iktu (> 6 měsíců před zařazením)
nebo zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2.
typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé srdeční komory diagnostikovanou
pomocí elektrokardiogramu nebo echokardiografie (20,9 %), aktuální kuřáctví cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl kompozitní a jeho složkami byla fatální ICHS nebo nefatální infarkt
myokardu. Nebyl žádný významný rozdíl mezi primárním cílovým parametrem terapie založené na
amlodipinu a terapie založené na chlortalidonu. RR 0,98; 95% interval spolehlivosti (0,90-1,07);
p=0,65. Ze sekundárních cílových parametrů byla významně vyšší incidence srdečního selhání
(komponenta kompozitního kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) ve skupině
s amlodipinem ve srovnání se skupinou s chlortalidonem (10,2 % oproti 7,7 %, RR 1,38, 95% interval
spolehlivosti [1,25-1,52] p<0,001). Nebyl žádný významný rozdíl mezi mortalitou ze všech příčin při
terapii založené na amlodipinu a terapii založené na chlortalidonu. RR 0,96, 95% interval spolehlivosti
[0,89-1,02] p=0,20.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kandesartan-cilexetil

Absorpce a distribuce
Po perorálním podání je kandesartan-cilexetil přeměněn na aktivní látku kandesartan. Absolutní
biologická dostupnost kandesartanu po podání perorálního roztoku kandesartan-cilexetilu je přibližně
40 %. Relativní biologická dostupnost přípravku v tobolkách ve srovnání se stejným perorálním
roztokem je přibližně 34 % při velmi malé variabilitě. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost
tobolek je tedy 14 %. Průměrné maximální koncentrace v séru (Cmax) se dosahuje za 3–4 hodiny po
požití v tobolkách. Koncentrace kandesartanu v séru se v terapeutickém rozmezí zvyšují lineárně se
zvyšujícími se dávkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly ve farmakokinetice kandesartanu

v souvislosti s pohlavím. Plocha pod křivkou koncentrace kandesartanu v séru oproti času (AUC) není
významně ovlivněna jídlem.
Kandesartan se ve vysoké míře váže na protein v plazmě (z více než 99 %). Zdánlivý distribuční
objem kandesartanu je 0,1 l/kg. Biologická dostupnost kandesartanu není ovlivněna jídlem.

Biotransformace a eliminace
Kandesartan je eliminován převážně nezměněný močí a žlučí a pouze v menší míře je eliminován
jaterním metabolismem (CYP2C9). Dostupné studie interakcí nenaznačují žádný účinek na CYP2C9 a
CYP3A4. Na základě údajů in vitro se neočekávají interakce in vivo s léky, jejichž metabolismus
závisí na izoenzymech cytochromu P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 nebo CYP3A4. Terminální poločas kandesartanu je přibližně 9 hodin. Po více dávkách
nedochází k akumulaci.
Celková plazmatická clearance kandesartanu je přibližně 0,37 ml/min/kg, renální clearance je přibližně
0,19 ml/min/kg. Renální eliminace kandesartanu se děje jak glomerulární filtrací, tak aktivní tubulární
sekrecí. Po perorální dávce kandesartan-cilexetilu značeného 14C se přibližně 26 % dávky vyloučí do
moči jako kandesartan a 7 % jako neaktivní metabolit a 56 % dávky se objeví ve stolici jako
kandesartan a 10 % jako neaktivní metabolit.

Farmakokinetika u zvláštních populací
U starších osob (nad 65 roků) je Cmax kandesartanu zvýšena přibližně o 50 % a AUC přibližně
o 80 % ve srovnání s mladými subjekty. Odpověď krevního tlaku a incidence nežádoucích příhod po
podání dané dávky kandesartanu jsou však u mladších a starších pacientů podobné (viz bod 4.2).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin se Cmax a AUC kandesartanu po
podání opakovaných dávek zvýšily přibližně o 50 % a o 70 %, t½ však byl oproti pacientům
s normální renální funkcí nezměněn. Odpovídající změny u pacientů se závažnou poruchou funkce
ledvin činily přibližně 50 %, resp. 110 %. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin byl
terminální poločas
t½ kandesartanu přibližně dvojnásobný. AUC kandesartanu u pacientů podstupujících hemodialýzu
byla podobná jako u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin. Ve dvou studiích, které obě
zahrnovaly pacienty s mírnou, až středně závažnou poruchou funkce jater bylo zjištěno zvýšení AUC
kandesartanu přibližně o 20 % v jedné a o 80 % ve druhé studii (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné
zkušenosti u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.

Amlodipin

Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny: Po perorálním podání terapeutických dávek se
amlodipin dobře absorbuje; maximálních hladin v krvi je dosahováno za 6–12 hodin po podání dávky.
Odhadovaná absolutní biologická dostupnost je 64 až 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg.
Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % amlodipinu v krevním oběhu je navázáno na proteiny
v plazmě. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem.

Biotransformace/eliminace
Terminální poločas eliminace z plazmy je přibližně 35–50 hodin a odpovídá podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován játry na neaktivní metabolity, přičemž přibližně 10 % výchozí
sloučeniny a 60 % metabolitů se vylučuje do moči.

Použití při poruše funkce jater
K dispozici jsou velmi omezené klinické údaje o podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce
jater. Pacienti s nedostatečnou funkcí jater mají sníženou clearanci amlodipinu, což vede k delšímu
poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40–60 %.

Použití u starších osob
Čas do dosažení maximálních koncentrací amlodipinu v plazmě je podobný u starších a mladších
subjektů. Clearance amlodipinu má tendenci ke sníženým hodnotám s následným zvýšením AUC a

poločasu eliminace u starších pacientů. U pacientů ze studované věkové skupiny s městnavým
srdečním selháním bylo zjištěno očekávané zvýšení AUC a prodloužení poločasu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, které jsou k dispozici pro složky této kombinace pevných dávek, jsou uvedeny
níže.

Kandesartan
Nebyly zjištěny žádné známky abnormální systémové toxicity nebo toxicity pro cílové orgány
v klinicky významných dávkách. V předklinických studiích bezpečnosti kandesartan při vysokých
dávkách účinkoval na ledviny a na parametry červených krvinek. Kandesartan způsoboval snížení
parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Kandesartan vyvolával účinky na
ledviny (jako například intersticiální nefritida, tubulární distenze, bazofilní tubuly; zvýšené
koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě), které by mohly být sekundárním důsledkem
hypotenzního účinku vedoucího ke změnám renální perfuze. Navíc
kandesartan způsoboval hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk. Předpokládá se, že tyto
změny jsou způsobeny farmakologickými účinky kandesartanu. Nezdá se, že by při terapeutických
dávkách kandesartanu u člověka měla nějaký význam hyperplazie/hypertrofie renálních
juxtaglomerulárních buněk.
V pozdních fázích těhotenství byla pozorována fetální toxicita (viz bod 4.6).
Údaje z testování mutagenicity in vitro a in vivo naznačují, že kandesartan nemá v podmínkách
klinického použití mutagenní či klastogenní účinky. Nebyly zjištěny žádné známky karcinogenicity.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opožděné datum porodu, prodloužené trvání porodu a
snížené přežití mláďat při dávkách přibližně 50krát vyšších, než je maximální doporučené dávkování
u člověka v mg/kg.

Porucha fertility
U potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samcům po dobu 64 dní a samicím po dobu 14 dní před
pářením) nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu do dávky 10 mg/kg/den (8krát* maximální
doporučená dávka u člověka, což je 10 mg na bázi mg/m2). V jiné studii na potkanech, ve které
samcům potkanů podáván amlodipin-besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka
na bázi mg/kg, byl zjištěn pokles folikulostimulačního hormonu a testosteronu v plazmě a pokles
denzity spermií a počtu dospělých spermatidů a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze
U potkanů a myší, kterým byl podáván amlodipin v potravě po dobu dvou let, při koncentracích
vypočítaných tak, aby bylo dosaženo hladin denních dávek 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyly zjištěny
žádné známky karcinogenicity. Nejvyšší dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* ve
srovnání s maximální doporučenou klinickou dávkou 10 mg na bázi mg/m2) byla u myší blízká
maximální tolerované dávce, u potkanů však nikoli. Studie mutagenicity nezjistily žádné účinky
související s podáváním léku na úrovni genů ani na úrovni chromozomů.
*Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob
Vápenatá sůl karmelózy
Makrogol Velmi nízkoviskózní hyprolóza/typ: EXF (250-800 cps (10% roztok))
Nízkoviskózní hyprolóza / typ: LF (65-175 cps (5% roztok))
Magnesium-stearát

Tobolka (8 mg/5 mg):
Chinolinová žluť (E l04)
Žlutý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Tobolka (16 mg/5 mg):
Chinolinová žluť (El04)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Tobolka (16 mg/10 mg):
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Inkoust (16 mg/5 mg):
Šelak (E904)
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 ºC.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PA/Al/PVC/Al fólie v krabičce.
Balení obsahuje 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. Mariana Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Candezek 8 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/382/16-C
Candezek 16 mg/5 mg tvrdé tobolky: 58/384/16-C
Candezek 16 mg/10 mg tvrdé tobolky: 58/385/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 8.