Candezek Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na systém renin-angiotenzin, antagonisté angiotenzinu II
a blokátory kalciových kanálů; ATC kód: C09DB07.

Přípravek Candezek je kombinací dvou antihypertenzních látek s komplementárními mechanismy
účinku, které kontrolují krevní tlak u pacientů s esenciální hypertenzí: antagonisty receptorů pro
angiotenzin II kandesartan-cilexetilu a dihydropyridinového blokátoru kalciového kanálu amlodipinu.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větší míře, než
jednotlivé složky při samostatném podání.

Kandesartan-cilexetil
Angiotenzin II je primárním vazoaktivním hormonem renin-angiotenzin-aldosteronového systému,
který se podílí na patofyziologii hypertenze, srdečního selhání a jiných kardiovaskulárních poruch.
Také se se podílí na patogenezi hypertrofie cílových orgánů a jejich poškození. Hlavní fyziologické
účinky angiotenzinu II, jako je vazokonstrikce, stimulace aldosteronu, regulace homeostázy solí a
vody a stimulace růstu buněk, jsou zprostředkovány receptorem typu 1 (AT1).

Kandesartan-cilexetil je prekurzor vhodný pro perorální podání. Je rychle přeměněn na aktivní látku,
kterou je kandesartan, hydrolýzou esteru během absorpce z gastrointestinálního traktu. Kandesartan
patří do skupiny AIIRA selektivních pro receptory AT1, s pevnou vazbou na receptor a pomalou
disociací. Nemá žádnou agonistickou aktivitu.
Kandesartan nezpůsobuje inhibici ACE, který provádí přeměnu angiotenzinu I na angiotenzin II a
odbourává bradykinin. Nemá žádný vliv na ACE a nezesiluje účinky bradykininu ani substance P.
V kontrolovaných klinických hodnoceních porovnávajících kandesartan s inhibitory ACE
byla incidence kašle u pacientů užívajících kandesartan-cilexetil nižší. Kandesartan se neváže na
receptory jiných hormonů ani na iontové kanály, o nichž je známo, že jsou důležité pro
kardiovaskulární regulaci. Antagonismus k receptorům pro angiotenzin II (AT1) vede ke zvýšení
hladin reninu, angiotenzin I a angiotenzinu II v plazmě, které souvisí s dávkou, a k poklesu
koncentrací aldosteronu v plazmě.

Hypertenze
Při hypertenzi kandesartan způsobuje dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku, které závisí na
dávce. Antihypertenzní účinek je způsoben sníženou systémovou periferní rezistencí bez reflexního
zvýšení srdeční frekvence. Nebyly zjištěny žádné známky závažné
nebo nadměrné hypotenze po první dávce ani rebound efektu po ukončení léčby.
Po podání jedné dávky kandesartan-cilexetilu je obecně nástup antihypertenzního účinku pozorován
do 2 hodin. S pokračující léčbou je většiny snížení krevního tlaku po jakékoli dávce obecně dosaženo
během čtyř týdnů a během dlouhodobé léčby toto snížení přetrvává. Podle metaanalýzy byl průměrný
dodatečný účinek zvýšení dávky z 16 mg na 32 mg jednou denně pouze malý. Přihlédneme-li však
k variabilitě mezi různými jedinci, můžeme u některých pacientů očekávat větší než průměrný účinek.
Podáváním kandesartan-cilexetilu jednou denně lze dosáhnout účinného a hladkého snížení krevního
tlaku po celých 24 hodin, s malým rozdílem mezi účinkem při maximální a minimální hladině během
dávkovacího intervalu.
Antihypertenzní účinek a snášenlivost kandesartanu a losartanu byly srovnávány ve dvou
randomizovaných dvojitě zaslepených studiích celkem u 1 268 pacientů s mírnou až středně závažnou
hypertenzí. Snížení krevního tlaku při minimální hladině (systolický/diastolický) činilo
13,1/10,5 mmHg při dávce kandesartan-cilexetilu 32 mg jednou denně a 10,0/8,7 mmHg při dávce
draselné soli losartanu 100 mg jednou denně (rozdíl ve snížení krevního tlaku činil 3,1/1,8 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Je-li kandesartan-cilexetil užíván spolu s hydrochlorothiazidem, pokles krevního tlaku se sčítá.
Prohloubený antihypertenzní účinek je rovněž pozorován při podávání kandesartan-cilexetilu
v kombinaci s amlodipinem nebo felodipinem.

Léčivé přípravky, které blokují renin-angiotenzin-aldosteronový systém, mají méně výrazný
antihypertenzní účinek u černošských pacientů (které je zpravidla populací s nízkou hladinou reninu)
než u pacientů z jiných etnik. Totéž platí pro kandesartan. V otevřeném klinickém hodnocení 5 pacientů s diastolickou hypertenzí bylo snížení krevního tlaku při léčbě kandesartanem významně
menší u černošských pacientů než u pacientů z jiných etnik (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan zvyšuje průtok krve ledvinami a buď nemá vliv na glomerulární filtraci, nebo ji zvyšuje,
zatímco renální cévní odpor a filtrační frakce jsou sníženy. V 3měsíční klinické studii pacientů
s hypertenzí, kteří měli diabetes mellitus 2. typu a mikroalbuminurii, antihypertenzní léčba
kandesartan-cilexetilem snižovala močovou exkreci albuminu (poměr albumin/kreatinin, průměrná
hodnota 30 %, 95% interval spolehlivosti 15–42 %). Aktuálně nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu
kandesartanu na rozvoj diabetické nefropatie.
Účinky kandesartan-cilexetilu 8–16 mg (průměrná dávka 12 mg) jednou denně na kardiovaskulární
morbiditu a mortalitu byly vyhodnoceny v randomizovaném klinickém hodnocení s 4 937 staršími
pacienty (ve věku 70–89 let; 21 % bylo ve věku 80 a více let) s mírnou až středně závažnou
hypertenzí, v němž tito pacienti byli sledováni v průměru po dobu 3,7 roku (Study on Cognition and
Prognosis in the Elderly [Studie kognice a prognózy u starších pacientů]). Pacienti dostávali
kandesartan-cilexetil nebo placebo, podle potřeby v kombinaci s jinou antihypertenzní léčbou. Krevní
tlak se snížil ze 166/90 na 145/80 mmHg ve skupině s kandesartanem a ze 167/90 na 149/82 mmHg

v kontrolní skupině. Primární cílový parametr, tj. závažné kardiovaskulární příhody (kardiovaskulární
mortalita, iktus bez smrtelného zakončení a nefatální infarkt myokardu), nevykazoval žádné statisticky
významné rozdíly. Ve skupině s kandesartanem bylo zjištěno 26,7 událostí na 1000 pacient roků,
naopak v kontrolní skupině bylo zjištěno 30,0 událostí na 1000 pacient roků (relativní riziko 0,89, 95%
interval spolehlivosti 0,75 až 1,06, p=0,19).

Ve dvou velkých randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial [Globální klinické
hodnocení cílového parametru pokračující léčby samotným telmisartanem a telmisartanem
v kombinaci s ramiprilem]) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes
[Sledování diabetické nefropatie v centru pro léčbu veteránů])) byla zkoumána kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
ONTARGET byla studie prováděná u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo diabetes mellitus 2. typu s průkazem poškození cílových
orgánů. VA NEPHRON-D byla studie prováděná u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a diabetickou
nefropatií.
Tyto studie neprokázaly významný příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a
mortalitu, bylo však zjištěno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo
hypotenze ve srovnání s monoterapií. Vzhledem k podobným farmakodynamickým vlastnostem se
tyto výsledky vztahují také na jiné inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II se proto nesmí používat současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints [Klinické hodnocení aliskirenu u diabetes mellitus 2. typu s použitím koncových parametrů
kardiovaskulárního a renálního onemocnění]) byla navržena tak, aby testovala přínosy přidání
aliskirenu ke standardní léčbě inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II
u pacientů s diabetem mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním
onemocněním nebo oběma. Studie byla předčasně ukončena vzhledem ke zvýšenému riziku
nepříznivých výsledků. Kardiovaskulární onemocnění a ikty byly oboje numericky častější ve skupině
s aliskirenem než ve skupině s placebem a sledované nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody
(hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem než ve
skupině s placebem.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přítoku kalciových iontů do buňky z dihydropyridinové skupiny (blokátor
pomalého kanálu neboli antagonista kalciových iontů), který způsobuje inhibici přítoku kalciových
iontů přes buněčnou membránu do buněk srdečního svalu a hladkých svalů cév.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu spočívá v navození přímé relaxace hladké
svaloviny cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává úlevu od anginy pectoris, není úplně
prozkoumán, ale amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž prostřednictvím následujících dvou
účinků:
1) Amlodipin způsobuje dilataci periferních arteriol a tím snižuje celkový periferní odpor (dotížení),
proti kterému pracuje srdce. Protože srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení zátěže srdce
snižuje spotřebu energie myokardem a požadavky na kyslík.
2) Mechanismus účinku amlodipinu také pravděpodobně zahrnuje dilataci hlavních koronárních tepen
a koronárních arteriol, oboje v normálních a ischemických regionech. Tato dilatace zvyšuje dodávku
kyslíku do myokardu u pacientů se spazmy koronárních tepen
(Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris).

Farmakodynamické účinky
U pacientů s hypertenzí při dávkování jednou denně dochází ke klinicky významnému snížení
krevního tlaku jak v poloze na zádech, tak vestoje, po celé 24hodinové období. Vzhledem k pomalému
nástupu účinku se při podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.

U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celkový čas fyzické
zátěže, čas do začátku anginy a čas do deprese segmentu ST o 1 mm ST a snižuje jak frekvenci
záchvatů anginy, tak spotřebu tablet glyceryl trinitrátu.
Amlodipin není spojován s žádnými nepříznivými metabolickými účinky či změnami lipidů v plazmě
a je vhodný pro užívání pacienty, kteří mají astma, diabetes a dnu.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolovaná zátěžová klinická hodnocení prokázaly, že podávání
amlodipinu nevedlo ke klinickému zhoršení měřenému podle tolerance námahy, ejekční frakce levé
komory a klinické symptomatologie u pacientů se srdečním selháním třídy II-IV podle NYHA.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) určená pro vyhodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
III-IV podle NYHA užívajících digoxin, diuretika a inhibitory ACE prokázala, že podávání
amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity při srdečním
selhání.
Ve sledovací dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) amlodipinu u pacientů se
srdečním selháním třídy III a IV podle NYHA bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů
svědčících pro základní onemocnění ischemickou chorobou srdeční u pacientů užívajících stabilní
dávky inhibitorů ACE, digitalisu a diuretik neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární
mortalitu. Ve stejné populaci byl spojován se zvýšenou četností hlášení plicního edému.

Klinické hodnocení léčby pro prevenci srdečního záchvatu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality nazvaná Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (Klinické hodnocení antihypertenzní a lipidy
snižující léčby pro prevenci srdečního záchvatu, ALLHAT) sloužila k porovnání novějších lékových
terapií: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10–40 mg/d (inhibitor
ACE) jako terapií první řady s léčbou thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den u mírné
nebo středně závažné hypertenze. Celkem bylo randomizováno 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku
55 let nebo více a byli sledováni v průměru po dobu 4,9 roku. Tito pacienti měli nejméně jeden další
rizikový faktor ICHS, včetně předchozího infarktu myokardu nebo iktu (> 6 měsíců před zařazením)
nebo zdokumentované jiné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2.
typu (36,1 %), HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé srdeční komory diagnostikovanou
pomocí elektrokardiogramu nebo echokardiografie (20,9 %), aktuální kuřáctví cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl kompozitní a jeho složkami byla fatální ICHS nebo nefatální infarkt
myokardu. Nebyl žádný významný rozdíl mezi primárním cílovým parametrem terapie založené na
amlodipinu a terapie založené na chlortalidonu. RR 0,98; 95% interval spolehlivosti (0,90-1,07);
p=0,65. Ze sekundárních cílových parametrů byla významně vyšší incidence srdečního selhání
(komponenta kompozitního kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) ve skupině
s amlodipinem ve srovnání se skupinou s chlortalidonem (10,2 % oproti 7,7 %, RR 1,38, 95% interval
spolehlivosti [1,25-1,52] p<0,001). Nebyl žádný významný rozdíl mezi mortalitou ze všech příčin při
terapii založené na amlodipinu a terapii založené na chlortalidonu. RR 0,96, 95% interval spolehlivosti
[0,89-1,02] p=0,20.