ONDANSETRON ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ondansetron Accord 4 mg injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce
Ondansetron Accord 8 mg injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního/infuzního roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje ondansetronum 2 mg
(jako ondansetroni hydrochloridum dihydricum).

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 2 ml obsahuje ondansetronum 4 mg (jako ondansetroni
hydrochloridum dihydricum).

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 4 ml obsahuje ondansetronum 8 mg (jako ondansetroni
hydrochloridum dihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: 1 ml injekčního/infuzního roztoku v předplněné injekční
stříkačce obsahuje 3,6 mg sodíku jako natrium-citrát, chlorid sodný a hydroxid sodný.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce.

Čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic.

pH: 3,3 až 4,
Osmolarita: 270 mosm/kg až 330 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí:
Léčba nauzey a zvracení vyvolaného cytotoxickou chemoterapií a radioterapií. Prevence a léčba
pooperační nauzey a zvracení (PONV).

Pediatrická populace:

Léčba nauzey a zvracení vyvolaného chemoterapií u dětí ve věku ≥ 6 měsíců.

Nebyly provedeny žádné studie s perorálním podáváním ondansetronu k prevenci a léčbě PONV.
K prevenci a léčbě pooperační nauzey a zvracení u dětí ve věku ≥ 1 měsíc se doporučuje i.v. injekce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)

Dospělí:
Emetogenní potenciál onkologické terapie se liší v závislosti na dávkách a kombinacích
chemoterapeutických a radioterapeutických režimů. Výběr dávkovacího režimu má být určen
závažností zvracení.

Cesta podání a dávka ondansetronu mají být flexibilní v rozsahu 8-32 mg denně a vybrány tak, jak je
uvedeno níže.

Emetogenní chemoterapie a radioterapie:

Během prvních 24 hodin chemoterapie nebo radioterapie se doporučuje následující dávkovací režim:
- jednorázová dávka 8 mg podávaná pomalou intravenózní injekcí (po dobu nejméně 30 sekund) nebo
intramuskulární injekcí, bezprostředně před chemoterapií nebo radioterapií, s následným podáním
mg perorálně každých 12 hodin.

Vysoce emetogenní chemoterapie:

U pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií, např. vysoké dávky cisplatiny, může být
ondansetron podáván buď perorálně, rektálně, intravenózně nebo intramuskulárně. Bylo prokázáno,
že ondansetron je stejně účinný během prvních 24 hodin chemoterapie v následujících dávkovacích
schématech:
• Jedna dávka 8 mg podaná pomalou intravenózní injekcí (podávanou po dobu nejméně 30 sekund)
nebo intramuskulární injekcí bezprostředně před zahájením chemoterapie.
• Dávka 8 mg podaná pomalou intravenózní injekcí (podávanou po dobu nejméně 30 sekund) nebo
intramuskulární injekcí bezprostředně před chemoterapií, následovaná dvěma dalšími
intravenózními injekcemi (po dobu nejméně 30 sekund) nebo intramuskulárně podanými dávkami
mg po čtyřech hodinách, nebo stálou infuzí 1mg/hod po dobu až 24 hodin.
• Maximální počáteční intravenózní dávka je 16 mg naředěných v 50-100 ml fyziologického roztoku
nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávána po dobu ne méně než minut bezprostředně před chemoterapií. Počáteční dávka ondansetronu může být následována
dvěma dalšími 8mg intravenózními dávkami (podávanými po dobu nejméně 30 sekund) nebo
intramuskulárními dávkami v odstupu čtyř hodin od sebe.
• Jednorázová dávka vyšší než 16 mg nesmí být podána kvůli zvýšenému riziku prodloužení QT
intervalu, které je závislé na dávce (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Výběr dávkovacího režimu má být stanoven podle závažnosti emetogenního problému.
Účinnost ondansetronu při vysoce emetogenní chemoterapii lze zvýšit přidáním jednorázové
intravenózní dávky 20 mg sodné soli dexamethason fosfátu, podané před zahájením chemoterapie.

Pediatrická populace:

Zvracení a nauzea vyvolané chemoterapií (CINV) u dětí ve věku ≥ 6 měsíců a u dospívajících:

Dávku k léčbě CINV lze vypočítat na základě tělesného povrchu (BSA) nebo tělesné hmotnosti – viz
níže. Dávkování na základě tělesné hmotnosti má za následek vyšší celkové denní dávky ve srovnání
s dávkováním na základě BSA - viz body 4.4 a 5.1.

Ondansetron hydrochlorid má být naředěn v 5% dextróze nebo v chloridu sodném 9 mg/ml (0,9%)
nebo v jiném kompatibilním infuzním roztoku (viz bod 6.6) a podáván intravenózní infuzí trvající
nejméně 15 minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií ohledně použití ondansetronu k
prevenci opožděného nebo prodlouženého CINV. K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných
klinických studií o využití ondansetronu k léčbě nauzey a zvracení vyvolaných radioterapií u dětí.

Dávkování podle BSA:
Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka mg/m2. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
Perorální podání se zahajuje o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 1).
Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého
32 mg.

Tabulka 1: Dávkování podle BSA pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a dospívající
BSA Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
< 0,6 m2 5 mg/m2 i.v. plus 2 mg sirupu po hodinách
mg sirupu každých 12 hodin
≥0,6 m2 5 mg/m2 i.v. plus 4 mg sirupu po hodinách
mg sirupu nebo tableta každých hodin

a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b Celková denní dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělého 32 mg.
Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.

Dávkování podle tělesné hmotnosti:
Dávkování podle tělesné hmotnosti má za následek v porovnání s dávkováním podle BSA vyšší
celkové denní dávky (viz body 4.4 a 5.1).

Ondansetron má být podán bezprostředně před chemoterapií jako jednorázová intravenózní dávka
0,15 mg/kg. Jednorázová intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.

Dvě další intravenózní dávky mohou být podány ve 4hodinových intervalech. Perorální podávání
může být zahájeno o 12 hodin později a může pokračovat až po dobu 5 dnů (tabulka 2).

Celková dávka během 24 hodin (podána v oddělených dávkách) nesmí překročit dávku pro dospělého
32 mg.


Tabulka 2: Dávkování podle tělesné hmotnosti pro chemoterapii – Děti ve věku ≥ 6 měsíců a
dospívající
Tělesná
hmotnost
Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
≤10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny
mg sirupu každých 12 hodin
> 10 kg Až 3 dávky 0,15 mg/kg i.v. každé hodiny
mg sirupu nebo tableta každých 12 hodin

a Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
b Celková dávka během 24 hodin (podaná v jednorázových dávkách) nesmí překročit dávku pro
dospělého 32 mg.
Upozornění: k dispozici nemusí být všechny lékové formy.
c Dávku 2 mg nelze získat pomocí 4mg tablet, protože neumožňují rozdělení na dvě stejné dávky.

Zvláštní skupiny pacientů (všechny indikace)

Starší pacienti:
U pacientů ve věku 65 až 74 let, se může vycházet z dávkovacího schématu pro dospělé. Všechny
intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného kompatibilního infuzního
roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.

U pacientů ve věku 75 let nebo starších, počáteční intravenózní dávka ondansetronu nemá překročit mg. Všechny intravenózní dávky se ředí v 50-100 ml fyziologického roztoku nebo jiného
kompatibilního infuzního roztoku (viz bod 6.6) a podávají se po dobu 15 minut.
Počáteční dávka 8 mg může být následována dalšími dvěma intravenózními dávkami 8 mg,
podávanými infuzí po dobu 15 minut s odstupem nejméně čtyř hodin od sebe (viz bod
5.2).

Ondansetron je dobře tolerován u pacientů starších 65 let, aniž by se měnila dávka, frekvence
dávkování nebo cesta podání.

Pooperační nauzea a zvracení (PONV):

Dospělí:
Prevence PONV:.
Ondansetron Accord může být podán v jednorázové dávce 4 mg intramuskulární nebo pomalou
intravenózní injekcí v úvodu anestezie nebo jednorázovou dávkou 16 mg perorálně jednu hodinu před
anestezií.

Léčba zjištěné PONV: Doporučuje se jednorázová dávka 4 mg podaná intramuskulárně nebo pomalou
intravenózní injekcí.

Pediatrická populace- PONV u dětí ve věku ≥ 1 měsíc a u dospívajících

K prevenci PONV v obecné chirurgii: u pediatrických pacientů, jejichž operace se provádí v celkové
anestezii, může být podána jednorázová dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí

(podávanou po dobu nejméně 30 sekund) v dávce 0,1 mg/kg do maximální dávky 4 mg buď před
uvedením do anestezie, při uvedení nebo po uvedení do anestezie.

K léčbě PONV po operaci u pediatrických pacientů, jejichž operace se provádí v celkové anestezii,
může být podána jednorázová dávka ondansetronu pomalou intravenózní injekcí (podávanou po dobu
nejméně 30 sekund) v dávce 0,1 mg/kg do maximální dávky 4 mg.

O použití ondansetronu k léčbě PONV u dětí mladších 2 let nejsou žádné údaje.

Zvláštní skupiny pacientů (všechny indikace)

Starší pacienti:
S podáváním ondansetronu k prevenci a léčbě PONV u starších pacientů existují omezené zkušenosti,
nicméně ondansetron je u pacientů starších 65 let, kteří podstupují chemoterapii, dobře tolerován.

Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Není vyžadována žádná změna denního dávkování nebo frekvence dávkování, nebo způsobu
podávání.

Pacienti s poruchou funkce jater:
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater je clearance ondansetronu značně
snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen. U takových pacientů nemá být překročena celková
denní dávka 8 mg.

Pomalí metabolizátoři sparteinu/debrisochinu:
Poločas eliminace ondansetronu se u osob klasifikovaných jako pomalí metabolizátoři sparteinu a
debrisochinu nemění. V důsledku toho se u těchto pacientů opakovaným dávkováním dosáhne
takových hladin expozice léku, které se se neliší od těch u běžné populace. Nevyžaduje se žádná
změna denní dávky nebo frekvence dávkování.

Způsob podání
Intravenózní nebo intramuskulární injekce nebo intravenózní infuze po naředění.

Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

Předepisující lékaři, kteří mají v úmyslu použít ondansetron k prevenci opožděné nauzey a zvracení
při chemoterapii nebo radioterapii u dospělých, dospívajících a dětí, mají vzít v úvahu současnou
praxi a příslušné pokyny.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ondansetron nebo na jiného selektivního antagonistu 5HT3 receptorů (např.
granisetron, dolasetron) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s apomorfinem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Alergické reakce byly hlášeny u pacientů, kteří vykazují hypersenzitivitu na jiné selektivní
antagonisty 5HT3 receptorů.

Respirační příhody je třeba léčit symptomaticky a lékaři jim mají věnovat zvláštní pozornost coby
prodromům alergických reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Navíc, po uvedení přípravku
na trh, byly zaznamenány u pacientů užívajících ondanestron případy Tarsade de Pointes.
Ondansetron nepodávejte pacientům s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu. Je třeba
opatrnosti při podávání ondansetronu pacientům, u kterých se vyskytuje nebo se může rozvinout
prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním selháním,
bradyarytmiemi, nebo pacientů užívajících jiné léčivé přípravky, které vedou k prodloužení QT
intervalu nebo elektrolytovým abnormalitám.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu převážně během
intravenózního podání. Pacienti mají být během podávání a po podání ondansetronu sledováni s
ohledem na příznaky ischemie myokardu. V případě rozvoje ischemie myokardu po injekci
ondansetronu může být nezbytný lékařský zásah (viz bod 4.8).

Hypokalemie a hypomagnesemie mají být před podáním ondansetronu upraveny.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující pacienty se serotoninovým syndromem
(zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a neuromuskulární abnormality) po
současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých přípravků (včetně selektivních
inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI)). Pokud je současná léčba ondansetronem a jinými serotonergiky klinicky
nutná, doporučuje se pečlivé sledování pacienta.

Vzhledem k tomu, že je známo, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem, mají být
pacienti s příznaky subakutní střevní obstrukce po podání sledováni.

U pacientů s adenotonsilární operací může užívání ondansteronu k prevenci nauzey a zvracení,
maskovat okultní krvácení. Proto mají být takoví pacienti po podání ondansetronu pozorně sledováni.

Pediatrická populace:

Pediatričtí pacienti, kteří užívají ondansetron s hepatotoxickými chemoterapeutiky, mají být pečlivě
sledováni s ohledem na poruchu funkce jater.

Nauzea a zvracení vyvolané chemoterapií: Pokud je dávka vypočítána v mg/kg a podávají se tři dávky
ve čtyřhodinových intervalech, pak celková denní dávka bude vyšší, než pokud je podána jednorázová
dávka 5 mg/m2 následovaná perorální dávkou. Srovnání účinnosti těchto dvou režimů dávkování
nebylo v rámci klinických studií zkoumáno. Zkřížená srovnávací studie ukazuje na podobnou
účinnost obou režimů (viz bod 5.1).

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,60 mg sodíku v jednom ml, což odpovídá 0,18 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neexistuje žádný důkaz, že by ondansetron buď indukoval nebo inhiboval metabolismus jiných léků
běžně podávaných společně s ním. Specifické studie prokázaly, že při podání ondansetronu s
alkoholem, temazepanem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem,
thiopentalem a propofolem nedochází k žádným farmakokinetickým interakcím.

Ondansetron je metabolizován několika jaterními enzymy cytochromu P-450: CYP3A4, CYP2D6 a
CYP1A2. Vzhledem k existenci většího počtu enzymů metabolizujících ondansetron je inhibice nebo
snížená aktivita jednoho enzymu (např. při genetické deficienci CYP2D6) obvykle kompenzována
jinými enzymy a dochází pouze k malé nebo žádné významné změně clearance ondansetronu nebo
požadavku na dávkování.

Je třeba opatrnosti, pokud je ondansetron podáván současně s léky, které prodlužují QT interval
a/nebo způsobují elektrolytové abnormality. (Viz bod 4.4).

Použití ondansetronu s léky, které prodlužují interval QT, může mít za následek další prodloužení QT.
Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léky (např. antracykliny, jako je doxorubicin,
daunorubicin nebo trastuzumab), antibiotiky (např. erythromycin), antimykotiky (např. ketokonazol),
antiarytmiky (např. amiodaron) a betablokátory (např. atenolol nebo timolol) může zvýšit riziko
arytmií (viz bod 4.4).

Serotoninergní léky (např. SSRI a SNRI): Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy popisující
pacienty se serotoninovým syndromem (zahrnující změnu duševního stavu, autonomní nestabilitu a
neuromuskulární abnormality) po současném použití ondansetronu a jiných serotoninergních léčivých
přípravků (včetně SSRI a SNRI). (Viz bod 4.4).

Apomorfin: Byly hlášeny případy těžké hypotenze a ztráty vědomí při současném podání
apomorfinhydrochloridu a ondansetronu. Současné podání s apomorfinem je kontraindikováno.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin: U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (např.
fenytoin, karbamazepin a rifampicin) byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a
koncentrace ondansetronu v krvi byla snížena.

Tramadol
Údaje z malých studií naznačují, že ondansetron může snížit analgetický účinek tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají zvážit používání antikoncepce.

Těhotenství
Na základě zkušeností z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při
podání během prvního trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti.

V jedné kohortové studii zahrnující 1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním
trimestru spojováno se zvýšeným rizikem rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 000 léčených žen; upravené relativní riziko, 1,24, (95 % CI 1,03–1,48)).

Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací vykazují sporné výsledky.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky.

Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Kojení
Testy prokázaly, že ondansetron přechází do mléka kojících zvířat. Proto se doporučuje, aby matky
užívající ondansetron své děti nekojily.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné informace o účincích ondansetronu na lidskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při psychomotorickém testování ondansetron nezhoršuje výkonnost ani nenavozuje sedaci. Z
farmakologie ondansetronu nejsou předpokládány žádné škodlivé účinky na takové činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle tříd orgánových systémů a frekvence jsou uvedeny níže. Četnosti jsou
definovány jako: velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10,000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10,000) a není známo (z dostupných údajů nelze
určit). Velmi časté, časté a méně časté nežádoucí účinky byly obecně stanoveny z údajů z klinických
studií. Incidence u placeba byla vzata v úvahu. Vzácné a velmi vzácné nežádoucí účinky byly obecně
stanoveny z post-marketingových hlášení.

Následující četnosti jsou odhadovány pro standardní doporučené dávky ondansetronu.
Profily nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byly srovnatelné s těmi u dospělých.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: časné hypersenzitivní reakce, někdy závažné včetně anafylaxe(1)

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Méně časté: Křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidové reakce jako dystonické reakce,
okulogyrická krize nebo dyskinese)(2)
Vzácné: Závratě při rychlém intravenózním podání

Poruchy oka:
Vzácné: Přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), převážně během i.v. podání
Velmi vzácné: Přechodná slepota převážně během intravenózního podání(3)

Srdeční poruchy:
Méně časté: Arytmie, bolest na hrudi s depresí nebo bez deprese segmentu ST, bradykardie
Vzácné: Prodloužení intervalu QTc (včetně Torsade de Pointes)
Není známo: Ischemie myokardu (viz bod 4.4)

Cévní poruchy
Časté: Pocit tepla nebo zrudnutí

Méně časté: Hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Škytavka

Gastrointestinální poruchy
Časté: Zácpa

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Asymptomatické zvýšení hodnot jaterních testů(3)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: Toxická kožní vyrážka, včetně toxické epidermální nekrolýzy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Lokální reakce v místě intravenózní injekce

1. Anafylaxe může být život ohrožující. Hypersenzitivní reakce byly pozorovány také u pacientů, u
kterých se tyto symptomy projevily při léčbě jiným selektivním antagonistou 5HT3 receptorů.
2. Pozorované bez definitivního důkazu přetrvávajících klinických následků.
3. Většina zaznamenaných případů slepoty vymizela během 20 minut. Většina pacientů dostávala
chemoterapeutika, která obsahovala cisplatinu. Některé případy byly hlášeny jako přechodná
slepota korového původu.
4. Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány často u pacientů podstupujících chemoterapii s cisplatinou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy a známky
Je málo zkušeností s předávkováním ondansetronem. Ve většině případů byly symptomy podobné
těm, které byly již evidovány u pacientů užívající doporučené dávky (viz bod 4.8). Mezi hlášené
projevy patří poruchy zraku, závažná zácpa, hypotenze a vazovagální epizoda s přechodným AV
blokem druhého stupně.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce. V případě předávkování se doporučuje
monitorování EKG.

Pediatrická populace

U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování
ondansetronem (překročeno odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky
serotoninového syndromu.

Léčba
Vůči ondansetronu neexistuje žádné specifické antidotum, proto má být ve všech případech
suspektního předávkování dle potřeby zahájena léčba symptomatická a podpůrná.

Další léčba má být klinicky indikována nebo doporučena národním toxikologickým centrem, pokud je
k dispozici.

Podávání ipecacuanhy k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, protože pacienti
pravděpodobně nebudou na léčbu reagovat vzhledem k antiemetickému účinku samotného
ondansetronu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika a antinauseancia, antagonisté serotoninových 5HTreceptorů. ATC kód: A04AA01

Mechanismus účinku
Ondansetron je silný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů. Jeho přesný způsob účinku při
kontrole nauzey a zvracení není znám.
Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě, což vyvolá dávicí
reflex aktivací vagových aferentních drah prostřednictvím receptorů 5HT3. Ondansetron blokuje
vyvoláníí tohoto reflexu.

Aktivace vagových aferentních drah může rovněž uvolnit 5HT v oblasti area postrema, která se
nachází ve spodní části čtvrté komory, a to může podpořit zvracení prostřednictvím centrálního
mechanismu. Účinek ondansetronu při zvládání nauzey a zvracení způsobených cytotoxickou
chemoterapií a radioterapií je tedy pravděpodobně způsoben antagonismem receptorů 5HT3 na
neuronech, které se nachází jak v periferním, tak v centrálním nervovém systému.

Mechanismy účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné s
nauzeou a zvracením vyvolanými cytotoxickými látkami.
Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty není dosud stanovena.

Farmakodynamické účinky
Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované,
placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých
dospělých můžů a žen. Ondansetron byl podáván intravenózní infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po
dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu
proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90 % IS byl 21,5 msec). Při nejnižší

testované dávce, 8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci
výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90 % IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny hodnoty
QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 msec. Nebyly pozorovány
signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace:

CINV
Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nauzey vyvolaných nádorovou chemoterapií byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let
(S3AB3006). Ve dnech chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a
ondansetron 4 mg peroroálně po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a
placebo perorálně po 8 až 12 hodinách. Po chemoterapii obě skupiny dostávaly 4 mg ondansetronu ve
formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie
snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu
perorálně) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo perorálně). Mezi oběma skupinami nebyl
žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve
věku 1 rok až 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u:

- 73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5mg/m2 společně s 2-4 mg
dexamethasonu perorálně

- 71 % pacientů, když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg společně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně ve dnech chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu.
Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích
účinků.

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací
jednoramenné studii (S3A40320). Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut
před zahájením chemoterapie a poté za 4 a 8 hodin po podání první dávky. Úplné kontroly zvracení
bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, nesrovnávací, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky
0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg u dětí ve věku < 12 let a mg u dětí ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42
% pacientů.

PONV
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována
v randomizované, dvojitě zaslepné placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců
(post-koncepční věk ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Jedinci zahrnutí do studie měli podstoupit
plánovanou operaci v celkové anestezii a měli status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu do anestezie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu
emetickou epizodu během 24 hodin hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo, než u těch, kterým byl podáván ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001).


Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve
věku od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestezii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď
jednu intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty s hmotností 40 kg či
méně, 4 mg pro pediatrické pacienty s hmotností více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo
(počet pacientů = 734). Zkoumaný lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před
úvodem nebo po úvodu do anestezie. Ondansetron byl signifikantně účinnější než placebo při
prevenci nauzey a zvracení. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3.

Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu během hodin
Studie Cíĺový
parametr
Ondansetron % Placebo % p-hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤0,001
S3GT09 CR 61 35 ≤0,001
S3A381 CR 53 17 ≤0,001
S3GT11 bez nauzey 64 51 0,004
S3GT11 bez zvracení 60 47 0,004
CR = bez zvracení, záchranné terapie či přerušení léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podávání je ondansetron pasivně a kompletně vstřebán z gastrointestinálního traktu a
podléhá first-pass metabolismu. Maximální plazmatické koncentrace přibližně 30 ng/ml je dosaženo
zhruba po 1,5 hodině od podání 8 mg dávky. U dávek nad 8 mg je zvýšení systémové expozice
ondansetronu s dávkou vyšší než proporcionální, to může být odrazem určitého snížení first-pass
metabolismu při vyšších perorálních dávkách.

Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužů je po perorálním podání jedné 8mg tablety
přibližně 55 až 60 %.

Biologická dostupnost po perorálním podání je mírně zvýšena přítomností potravy, ale neovlivněna
antacidy.

Intravenózní infuze 4mg ondansetronu podávaná po dobu 5 minut vede k maximální plazmatické
koncentraci přibližně 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání odnansetronu je dosaženo maximální
plazmatické koncentrace přibližně 25 ng/ml během 10 minut po aplikaci injekce.

Distribuce
Dostupnost ondansetronu po perorálním, intramuskulárním (i.m.) a intravenózním (i.v.) podání je
podobná s terminálním poločasem přibližně 3 hodiny a distribučním objemem v ustáleném stavu
přibližně 140 l. Ekvivalentní systémové expozice je dosaženo po intramuskulárním a intravenózním
podání ondansetronu.

Ondansetron nemá silnou vazbu na proteiny (70 - 76 %).


Eliminace
Ondansetron se vylučuje ze systémové cirkulace převážně jaterním metabolismem prostřednictvím
četných enzymatických drah. Méně než 5 % absorbované dávky se vyloučí v nezměněné podobě
močí. Absence enzymu CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) nemá žádný vliv na farmakokinetiku
ondansetronu.
Při opakovaném podání ondansetronu se farmakokinetické vlastnosti ondansetronu nemění.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n=19), kteří podstoupili chirurgický zákrok, byla
clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až měsíců (n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až měsíce byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až
12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze
částečně vysvětlit vyšším procentem celkového množství vody v těle u novorozenců a kojenců a
vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovaný chirurgický zákrok v
celkové anestezii, byly absolutní hodnoty jak pro clearance tak distribuční objem ondansetronu nižší
ve srovnání s hodnotami u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvyšovaly s hmotností a u
dětí ve věku 12 let se hodnoty blížily hodnotám mladistvých. Po normalizaci clearance a distribučního
objemu podle tělesné hmotnosti, hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových
skupin populace. Použití dávkování dle hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné
pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po
operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu.
Na základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či
intravenózní dávky u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými pacienty, s výjimkou kojenců ve
věku od 1 do 4 měsíců. Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí.
Clearance souvisela s hmotností, ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Je
obtížné určit, zdali došlo k dalšímu snížení clearance související s věkem u kojenců ve věku od 1 do měsíců nebo jen k inherentní variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této
věkové skupině. Jelikož pacienti mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, snížená
clearance není pravděpodobně klinicky významná.

Starší pacienti
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení
poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značná variabilita mezi jedinci měla za
následek překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a staršími jedinci
(≥ 65 let věku) a nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a
staršími pacienty s karcinomy zařazenými do CINV klinických studiích, které by podporovaly jiné
dávkování u starších pacientů.

Na základě novějšího modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování závislosti
reakce na expozici, se očekává větší účinek na QTcF u pacientů ≥ 75 let ve srovnání s mladými
dospělými. Informace o specifickém dávkování u pacientů starších 65 let a u pacientů nad 75 let jsou
uvedeny pro i.v. dávkování (viz bod 4.2).


Pohlaví
Byly prokázány rozdíly mezi pohlavími v dostupnosti ondansetronu, přičemž ženy mají větší rychlost
a rozsah absorpce po perorální dávce a sníženou systémovou clearance a distribuční objem (upraveno
podle tělesné hmotnosti).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-60 ml/min), jsou jak systémová
clearance, tak distribuční objem sníženy po intravenózním podání ondansetronu, což má za následek
mírné, ale klinicky nevýznamné prodloužení eliminačního poločasu (5,4 hod.). Studie u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin pravidelně podstupujících hemodialýzu (studie provedeny mezi
dialýzami) prokázaly, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podání téměř beze
změny.

Porucha funkce jater
Po perorálním, intravenózním nebo intramuskulárním dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater je systémová clearance ondansetronu výrazně snížena s prodlouženým eliminačním poločasem
(15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého pre-
systémového metabolismu. Farmakokinetika ondansetronu po podání ondansetronu ve formě čípků
nebyla u pacientů s poruchou funkce jater hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ondansetron a jeho metabolity se hromadí v mléce potkanů v poměru mléko : plasma 5,2 : 1.
Studie na klonovaných lidských srdečních iontových kanálech prokázala, že ondansetron může
ovlivnit srdeční repolarizaci přes blokádu draslíkových kanálů hERG.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

monohydrát kyseliny citronové
natrium-citrát
chlorid sodný
hydroxid sodný (pro úpravu pH)
kyselina chlorovodíková, koncentrovaná (pro úpravu pH)
voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky, kromě těch uvedených
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti


roky.

Injekce
Po prvním otevření by měl být přípravek spotřebován okamžitě.

Infuze
Chemická a fyzikální stabilita byla doložena na 7 dní při teplotě 25 °C a 2 – 8 °C s infuzními roztoky
uvedenými v bodě 6.6.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek je dodáván v injekční stříkačce z jantarově hnědého skla s bíle vyznačenými dílky stupnice
(dělení po 0,1 ml).

ml:
2,25 ml předplněná injekční stříkačka z jantarově hnědého skla (třída I) s pístovou zátkou
(brombutylová pryž)
ml:
5,0 ml předplněná injekční stříkačka z jantarově hnědého skla (třída I) s pístovou zátkou
(brombutylová pryž)

Velikost balení:
předplněná injekční stříkačka
předplněných injekčních stříkaček
10 předplněných injekčních stříkaček

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Přípravek Ondansetron Accord má být smíchán s takovými infúzními roztoky, které jsou doporučeny.

Intravenózní infuze chloridu sodného BP 0,9 %w/v
Intravenózní infuze glukózy BP 5 %w/v
Intravenózní infuze Mannitol BP 10 %w/v
Intravenózní infuze Ringerova roztoku
Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) BP

Intravenózní infuze chloridu draselného 0,3 %w/v a glukózy 5 %w/v BP

Stabilita přípravku Ondansetron Accord po naředění doporučenými infúzními roztoky byla prokázána
v koncentracích 0,016 mg/ml a 0,64 mg/ml.

Studie kompatibility byly provedeny v polyvinylchloridových infúzních vycích s
polyvinylchloridovými infuzními sety, polyethylenovými infúzními vaky a skleněnými lahvemi třídy
I. Naředěný Ondansetron Accord injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce v 10%
roztoku mannitolu, Ringerova roztoku, roztoku chloridu draselného 0,3% a chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%), roztoku chloridu draselného 0,3% a roztoku dextrózy 5%, roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%) a roztoku glukosy 5% se ukázal být stabilní v polyvinilchloridových infúzních vacích s
polyvinylchloridovými infuzními sety, polyethylenovými infúzními vaky, skleněnými lahvemi třídy I
.

Kompatibilita s jinými léky: Ondansetron Accord může být podáván intravenózní injekcí užitím
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) a roztoku dextrózy 5% při 1 mg/h, např. z infúzního vaku
nebo injekční pumpou. Následující léky lze podávat vpichem prostřednictvím Y spojky k
ondansetronu při koncentraci ondansetronu 16-160 mg/ml (např. 8 mg/500 ml a 8 mg/50 ml);

Cisplatina: Koncentrace až 0,48 mg/ml (např. 240 mg v 500 ml) podaná v rozmezí 1 hodiny až hodin.

Karboplatina: Koncentrace v rozsahu 0,18 mg/ml až 9,9 mg/ml (např. 90 mg v 500 ml až 990 mg
ve100 ml), podané v rozmezí 10 minut až 1 hodiny.

Etoposid: Koncentrace v rozsahu 0,14 mg/ml až 0,25 mg/ml (např. 72 mg v 500 ml až 250 mg v litru), podané v rozmezí 30 minut až 1 hodiny.

Ceftazidim: Dávky v rozmezí 250 mg až 2000 mg rozpuštěného ve vodě pro injekci podle doporučení
výrobce (např. 2,5 ml na 250 mg a 10 ml na 2 g ceftazidimu) a podané jako intravenózní jednorázové
injekce po dobu asi pěti minut.

Cyklofosfamid: Dávky v rozmezí 100 mg až 1 g, rozpuštěné ve vodě pro injekci, 5 ml na 100 mg
cyklofosfamidu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní jednorázové injekce po dobu
asi pěti minut.

Doxorubicin: Dávky v rozmezí 10-100 mg rozpuštěné ve vodě na injekci, 5 ml na 10 mg
doxorubicinu, podle doporučení výrobce a podané jako intravenózní jednorázová injekce po dobu asi
minut.

Dexamethason: sodná sůl dexamethason-fosfátu 20 mg může být podávána v pomalé intravenózní
injekci během 2 až 5 minut přes Y spojku infúzním setem dodávajícím 8 nebo 16 mg ondansetronu
ředěného v 50-100 ml kompatibilního infúzního roztoku po dobu asi 15 minut. Kompatibilita mezi
sodnou solí dexamethason-fosfátu a ondansetronem prokázala podporu podání těchto léků stejným
dákovacím setem, což vede ke koncentraci 32 mikrogramů - 2,5 mg/ml pro sodnou sůl dexamethason-
fosfátu a 8 mikrogramů - 0,75 mg /ml pro ondansetron.

Roztok je třeba vizuálně zkontrolovat před použitím (i po naředění). Mají být použity pouze čiré
roztoky prakticky bez částic.


Zředěné roztoky mají být uchovávány tak, aby byly chráněny před světlem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O AUTORIZACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Ondansetron Accord 4 mg injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce: 20/560/18-C
Ondansetron Accord 8 mg injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce: 20/081/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 2.