Ondansetron accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podávání je ondansetron pasivně a kompletně vstřebán z gastrointestinálního traktu a
podléhá first-pass metabolismu. Maximální plazmatické koncentrace přibližně 30 ng/ml je dosaženo
zhruba po 1,5 hodině od podání 8 mg dávky. U dávek nad 8 mg je zvýšení systémové expozice
ondansetronu s dávkou vyšší než proporcionální, to může být odrazem určitého snížení first-pass
metabolismu při vyšších perorálních dávkách.

Průměrná biologická dostupnost u zdravých mužů je po perorálním podání jedné 8mg tablety
přibližně 55 až 60 %.

Biologická dostupnost po perorálním podání je mírně zvýšena přítomností potravy, ale neovlivněna
antacidy.

Intravenózní infuze 4mg ondansetronu podávaná po dobu 5 minut vede k maximální plazmatické
koncentraci přibližně 65 ng/ml. Po intramuskulárním podání odnansetronu je dosaženo maximální
plazmatické koncentrace přibližně 25 ng/ml během 10 minut po aplikaci injekce.

Distribuce
Dostupnost ondansetronu po perorálním, intramuskulárním (i.m.) a intravenózním (i.v.) podání je
podobná s terminálním poločasem přibližně 3 hodiny a distribučním objemem v ustáleném stavu
přibližně 140 l. Ekvivalentní systémové expozice je dosaženo po intramuskulárním a intravenózním
podání ondansetronu.

Ondansetron nemá silnou vazbu na proteiny (70 - 76 %).


Eliminace
Ondansetron se vylučuje ze systémové cirkulace převážně jaterním metabolismem prostřednictvím
četných enzymatických drah. Méně než 5 % absorbované dávky se vyloučí v nezměněné podobě
močí. Absence enzymu CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) nemá žádný vliv na farmakokinetiku
ondansetronu.
Při opakovaném podání ondansetronu se farmakokinetické vlastnosti ondansetronu nemění.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti a dospívající (ve věku 1 měsíc až 17 let)
U pediatrických pacientů ve věku 1 až 4 měsíce (n=19), kteří podstoupili chirurgický zákrok, byla
clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až měsíců (n=22), ale srovnatelná jako u pacientů ve věku 3 až 12 let. Poločas u pacientů ve věku 1 až měsíce byl průměrně 6,7 hodiny ve srovnání s 2,9 hodinami u pacientů ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až
12 let. Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u populace pacientů ve věku 1 až 4 měsíce lze
částečně vysvětlit vyšším procentem celkového množství vody v těle u novorozenců a kojenců a
vyšším distribučním objemem ve vodě rozpustných léků jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku 3 až 12 let, kteří podstoupili plánovaný chirurgický zákrok v
celkové anestezii, byly absolutní hodnoty jak pro clearance tak distribuční objem ondansetronu nižší
ve srovnání s hodnotami u dospělých pacientů. Oba parametry se lineárně zvyšovaly s hmotností a u
dětí ve věku 12 let se hodnoty blížily hodnotám mladistvých. Po normalizaci clearance a distribučního
objemu podle tělesné hmotnosti, hodnoty pro tyto parametry byly podobné u různých věkových
skupin populace. Použití dávkování dle hmotnosti kompenzuje změny související s věkem a je účinné
pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (onkologičtí pacienti, pacienti po
operaci a zdraví dobrovolníci) ve věku od 1 měsíce do 44 let po intrvenózním podání ondansetronu.
Na základě této analýzy byla systémová expozice (AUC) ondansetronu po podání perorální či
intravenózní dávky u dětí a dospívajících srovnatelná s dospělými pacienty, s výjimkou kojenců ve
věku od 1 do 4 měsíců. Objem souvisel s věkem a byl nižší u dospělých než u kojenců a dětí.
Clearance souvisela s hmotností, ale ne s věkem s výjimkou kojenců ve věku od 1 do 4 měsíců. Je
obtížné určit, zdali došlo k dalšímu snížení clearance související s věkem u kojenců ve věku od 1 do měsíců nebo jen k inherentní variabilitě v důsledku nízkého počtu subjektů posuzovaných v této
věkové skupině. Jelikož pacienti mladší 6 měsíců obdrží pouze jednu dávku při léčbě PONV, snížená
clearance není pravděpodobně klinicky významná.

Starší pacienti
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné snížení clearance a zvýšení
poločasu ondansetronu v souvislosti s věkem. Nicméně, značná variabilita mezi jedinci měla za
následek překrývání ve farmakokinetických parametrech mezi mladšími (< 65 let) a staršími jedinci
(≥ 65 let věku) a nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi mladšími a
staršími pacienty s karcinomy zařazenými do CINV klinických studiích, které by podporovaly jiné
dávkování u starších pacientů.

Na základě novějšího modelování plazmatických koncentrací ondansetronu a modelování závislosti
reakce na expozici, se očekává větší účinek na QTcF u pacientů ≥ 75 let ve srovnání s mladými
dospělými. Informace o specifickém dávkování u pacientů starších 65 let a u pacientů nad 75 let jsou
uvedeny pro i.v. dávkování (viz bod 4.2).


Pohlaví
Byly prokázány rozdíly mezi pohlavími v dostupnosti ondansetronu, přičemž ženy mají větší rychlost
a rozsah absorpce po perorální dávce a sníženou systémovou clearance a distribuční objem (upraveno
podle tělesné hmotnosti).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-60 ml/min), jsou jak systémová
clearance, tak distribuční objem sníženy po intravenózním podání ondansetronu, což má za následek
mírné, ale klinicky nevýznamné prodloužení eliminačního poločasu (5,4 hod.). Studie u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin pravidelně podstupujících hemodialýzu (studie provedeny mezi
dialýzami) prokázaly, že farmakokinetika ondansetronu je po intravenózním podání téměř beze
změny.

Porucha funkce jater
Po perorálním, intravenózním nebo intramuskulárním dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater je systémová clearance ondansetronu výrazně snížena s prodlouženým eliminačním poločasem
(15-32 hodin) a perorální biologická dostupnost se blíží 100 % v důsledku sníženého pre-
systémového metabolismu. Farmakokinetika ondansetronu po podání ondansetronu ve formě čípků
nebyla u pacientů s poruchou funkce jater hodnocena.