Ondansetron accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika a antinauseancia, antagonisté serotoninových 5HTreceptorů. ATC kód: A04AA01

Mechanismus účinku
Ondansetron je silný, vysoce selektivní antagonista 5HT3 receptorů. Jeho přesný způsob účinku při
kontrole nauzey a zvracení není znám.
Chemoterapeutika a radioterapie mohou způsobit uvolnění 5HT v tenkém střevě, což vyvolá dávicí
reflex aktivací vagových aferentních drah prostřednictvím receptorů 5HT3. Ondansetron blokuje
vyvoláníí tohoto reflexu.

Aktivace vagových aferentních drah může rovněž uvolnit 5HT v oblasti area postrema, která se
nachází ve spodní části čtvrté komory, a to může podpořit zvracení prostřednictvím centrálního
mechanismu. Účinek ondansetronu při zvládání nauzey a zvracení způsobených cytotoxickou
chemoterapií a radioterapií je tedy pravděpodobně způsoben antagonismem receptorů 5HT3 na
neuronech, které se nachází jak v periferním, tak v centrálním nervovém systému.

Mechanismy účinku při pooperační nauzee a zvracení nejsou známy, ale mohou být společné s
nauzeou a zvracením vyvolanými cytotoxickými látkami.
Úloha ondansetronu při zvracení vyvolaném opiáty není dosud stanovena.

Farmakodynamické účinky
Ondansetron nemění plazmatické koncentrace prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu
Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen v rámci dvojitě zaslepené, randomizované,
placebem a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých
dospělých můžů a žen. Ondansetron byl podáván intravenózní infuzí v dávkách 8 mg a 32 mg po
dobu 15 minut. Při nejvyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu
proti placebu po korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90 % IS byl 21,5 msec). Při nejnižší

testované dávce, 8 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci
výchozího stavu 5,8 msec (horní limit 90 % IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny hodnoty
QTcF větší než 480 ms a prodloužení QTcF nebylo větší než 60 msec. Nebyly pozorovány
signifikantní změny PR a QRS intervalu na EKG.

Pediatrická populace:
CINV
Účinnost ondansetronu při kontrole zvracení a nauzey vyvolaných nádorovou chemoterapií byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let
(S3AB3006). Ve dnech chemoterapie pacienti dostávali buď ondansetron 5 mg/m2 intravenózně a
ondansetron 4 mg peroroálně po 8 až 12 hodinách nebo ondansetron 0,45 mg/kg intravenózně a
placebo perorálně po 8 až 12 hodinách. Po chemoterapii obě skupiny dostávaly 4 mg ondansetronu ve
formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení v den, kdy byla chemoterapie
snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů (5 mg/m2 intravenózně a 4 mg ondansetronu
perorálně) a u 41 % (0,45 mg/kg intravenózně a placebo perorálně). Mezi oběma skupinami nebyl
žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve
věku 1 rok až 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení během nejhoršího dne chemoterapie u:

- 73 % pacientů, když byl ondansetron podáván intravenózně v dávce 5mg/m2 společně s 2-4 mg
dexamethasonu perorálně

- 71 % pacientů, když byl ondansetron podáván jako sirup v dávce 8 mg společně s 2 až 4 mg
dexamethasonu perorálně ve dnech chemoterapie.

Po ukončení chemoterapie obě skupiny dostávaly dvakrát denně po dobu 2 dnů 4 mg ondansetronu.
Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového výskytu nebo povahy nežádoucích
účinků.

Účinnost ondansetronu u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců byla zkoumána v otevřené nesrovnávací
jednoramenné studii (S3A40320). Všechny děti dostaly 3 dávky 0,15 mg/kg intravenózně, 30 minut
před zahájením chemoterapie a poté za 4 a 8 hodin po podání první dávky. Úplné kontroly zvracení
bylo dosaženo u 56 % pacientů.

Další otevřená, nesrovnávací, jednoramenná studie (S3A239) zkoumala účinnost intravenózní dávky
0,15 mg/kg ondansetronu následované dvěma dávkami ondansetronu 4 mg u dětí ve věku < 12 let a mg u dětí ve věku ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo u 42
% pacientů.

PONV
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu při prevenci pooperační nauzey a zvracení byla sledována
v randomizované, dvojitě zaslepné placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku 1 až 24 měsíců
(post-koncepční věk ≥ 44 týdnů, hmotnost ≥ 3 kg). Jedinci zahrnutí do studie měli podstoupit
plánovanou operaci v celkové anestezii a měli status ASA ≤ III. Jednorázová dávka ondansetronu 0,mg/kg byla podána do pěti minut po úvodu do anestezie. Podíl pacientů, kteří prodělali alespoň jednu
emetickou epizodu během 24 hodin hodnocení (ITT) byl vyšší u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo, než u těch, kterým byl podáván ondansetron (28 % vs. 11 % p < 0,0001).


Byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u 1 469 chlapců a dívek (ve
věku od 2 do 12 let), kteří podstoupili celkovou anestezii. Pacienti byli randomizováni a obdrželi buď
jednu intravenόzní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg pro pediatrické pacienty s hmotností 40 kg či
méně, 4 mg pro pediatrické pacienty s hmotností více než 40 kg; počet pacientů = 735)), nebo placebo
(počet pacientů = 734). Zkoumaný lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před
úvodem nebo po úvodu do anestezie. Ondansetron byl signifikantně účinnější než placebo při
prevenci nauzey a zvracení. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v tabulce č. 3.

Tabulka č. 3 Prevence a léčba PONV u pediatrických pacientů – odpověď na léčbu během hodin
Studie Cíĺový
parametr
Ondansetron % Placebo % p-hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤0,001
S3GT09 CR 61 35 ≤0,001
S3A381 CR 53 17 ≤0,001
S3GT11 bez nauzey 64 51 0,004
S3GT11 bez zvracení 60 47 0,004
CR = bez zvracení, záchranné terapie či přerušení léčby.