SKUDEXA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje: 75 mg tramadol-hydrochloridu a 25 mg dexketoprofenu (jako
dexketoprofen-trometamol).

Pomocná látka se známým účinkem: 2,7 g sacharosy v jednom sáčku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální roztok v sáčku
Bílé až téměř bílé granule.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická krátkodobá léčba středně silné až silné akutní bolesti u dospělých pacientů, u
nichž léčba bolesti vyžaduje kombinaci tramadolu a dexketoprofenu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka je 1 sáček (což odpovídá 75 mg tramadol-hydrochloridu a 25 mg
dexketoprofenu). Další dávky mohou být užívány dle potřeby s minimálním dávkovacím
intervalem 8 hodin. Celková denní dávka nemá překročit 3 sáčky denně (což odpovídá 225 mg
tramadol-hydrochloridu a 75 mg dexketoprofenu).
Přípravek Skudexa je určen pouze ke krátkodobému použití a léčba tímto přípravkem musí být
striktně omezena na dobu trvání symptomů, v žádném případě nemá být delší než 5 dní.
Podle intenzity bolesti a reakce pacienta na léčbu se má zvážit přechod na jednosložkové
analgetikum.

Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší dávky po co nejkratší dobu
potřebnou ke kontrole příznaků (viz bod 4.4).

Starší pacienti:
Doporučená počáteční dávka u starších pacientů je 1 sáček; další dávky mohou být užívány dle
potřeby s minimálním dávkovacím intervalem 8 hodin, nemá být překročena celková denní
dávka 2 sáčky (což odpovídá 150 mg tramadol-hydrochloridu a 50 mg dexketoprofenu). Dávka

může být zvýšena maximálně na 3 sáčky, jak je doporučeno u běžné populace, ale pouze pokud
byla zjištěna dobrá celková snášenlivost léku.
K dispozici jsou pouze omezené údaje u pacientů nad 75 let, proto má být u těchto pacientů
užíván přípravek Skudexa s opatrností.

Porucha funkce jater:
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má být léčba zahájena nižším
počtem dávek (celková denní dávka 2 sáčky přípravku Skudexa) a pacienti mají být pečlivě
sledováni.
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 60–89 ml/min) má být
počáteční celková denní dávka snížena na 2 sáčky přípravku Skudexa (viz bod 4.4).

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 59 ml/min)
nesmí přípravek Skudexa užívat (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Údaje nejsou
k dispozici.
Proto přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Způsob podání
Perorální podání.
Celý obsah jednoho sáčku je nutno rozpustit ve sklenici vody; dobře protřepat/zamíchat, aby se
usnadnilo rozpuštění. Připravený roztok je bezbarvý, opalizující.
Vzniklý roztok musí pacient vypít ihned po jeho přípravě.
Užívání přípravku současně s jídlem zpomaluje jeho vstřebávání (viz bod 5.2), pro rychlejší
účinek může být přípravek Skudexa užíván alespoň 30 minut před jídlem.

4.3 Kontraindikace

V úvahu se musí vzít kontraindikace hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé
látky.

Dexketoprofen nesmí být podáván v následujících případech:
• hypersenzitivita na dexketoprofen, jiná nesteroidní antiflogistika (NSA) nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• pacientům, u kterých látky s podobným účinkem (např. kyselina acetylsalicylová nebo
jiná NSA) vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus, akutní rýmu, tvorbu
nosních polypů, kopřivku nebo angioneurotický edém;
• při známé fotoalergické nebo fototoxické reakci při léčbě ketoprofenem nebo fibráty;
• pacientům s aktivním peptickým vředem/gastrointestinálním krvácením nebo
gastrointestinálním krvácením, vředem nebo perforací v anamnéze;
• pacientům s anamnézou gastrointestinálního krvácení nebo perforace související s
předchozí léčbou NSA;
• pacientům s chronickou dyspepsií;
• pacientům s jiným aktivním krvácením nebo poruchou krvácivosti;
• pacientům s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou;
• pacientům se závažným srdečním selháním;
• pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤
59 ml/min);
• pacientům s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C);

• pacientům s hemoragickou diatézou a jinou poruchou srážlivosti krve;
• pacientům se závažnou dehydratací (v důsledku zvracení, průjmu nebo nedostatečného
příjmu tekutin).

Tramadol nesmí být podáván v následujících případech:
• hypersenzitivita na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• při akutní intoxikaci alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo psychotropními
přípravky;
• pacientům užívajícím inhibitory MAO nebo pacientům, kteří je užívali během
posledních 14 dnů (viz bod 4.5);
• pacientům s epilepsií nedostatečně kontrolovanou léčbou (viz bod 4.4);
• závažná respirační deprese.

Přípravek Skudexa je kontraindikován během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V úvahu se musí vzít i zvláštní upozornění a opatření pro dexketoprofen a tramadol jako
jednotlivé látky.

Dexketoprofen
U pacientů s alergiemi v anamnéze podávejte s opatrností.
Dexketoprofen nemá být podáván společně s jinými NSA včetně selektivních inhibitorů
cyklooxygenázy 2 (viz bod 4.5).
Nežádoucí účinky mohou být minimalizovány užíváním nejnižší účinné dávky po co nejkratší
dobu potřebnou ke kontrole symptomů (viz bod 4.2 a níže uvedená upozornění týkající se
gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému).

Gastrointestinální bezpečnost
Gastrointestinální krvácení, ulcerace nebo perforace, které mohou být fatální, byly hlášeny u
všech NSA kdykoli během léčby, s varovnými příznaky, ale i bez nich, i bez předchozí
anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. Pokud se u pacienta užívajícího dexketoprofen
objeví gastrointestinální krvácení nebo ulcerace, léčba musí být ukončena.
Riziko gastrointestinálního krvácení, ulcerací nebo perforací stoupá se zvyšující se dávkou
NSA, u pacientů s anamnézou vředu, zejména pokud byl komplikován krvácením nebo
perforací (viz bod 4.3), a u starších osob.

Stejně jako u ostatních NSA je nutné pátrat v anamnéze pacienta po výskytu ezofagitidy,
gastritidy a/nebo peptického vředu a zajistit, aby před zahájením léčby dexketoprofenem byla
tato onemocnění úplně vyléčena. Pacienti s gastrointestinálními příznaky nebo
gastrointestinálním onemocněním v anamnéze mají být sledováni kvůli zažívacím obtížím,
především z důvodu krvácení do zažívacího traktu.
NSA musí být podávána s opatrností pacientům s gastrointestinálními onemocněními
v anamnéze (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože může dojít k exacerbaci (viz bod
4.8).
U těchto pacientů a také u pacientů léčených současně nízkými dávkami kyseliny
acetylsalicylové nebo jinými léky, které by mohly zvyšovat gastrointestinální riziko (viz dále a
bod 4.5), má být zváženo současné podávání protektivních látek (např. misoprostolu nebo
inhibitorů protonové pumpy).
Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, obzvláště ve vyšším věku, mají, především na
počátku léčby, hlásit všechny neobvyklé gastrointestinální příznaky (zejména gastrointestinální
krvácení).
Opatrnost je doporučena u pacientů užívajících současně léky, které mohou zvyšovat riziko
ulcerace nebo krvácení, např. perorálně podávané kortikosteroidy, antikoagulancia, jako

warfarin, SSRI nebo antiagregancia, jako kyselina acetylsalicylová (viz bod 4.5).

Renální bezpečnost
U pacientů s poruchou funkce ledvin se má postupovat opatrně. U těchto pacientů může užívání
NSA způsobit zhoršení funkce ledvin, retenci tekutin a otoky. Opatrnost je vyžadována také u
pacientů užívajících diuretika nebo u pacientů, u kterých by se mohla rozvinout hypovolemie,
protože pak existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.
Při léčbě má být zajištěn dostatečný příjem tekutin, aby se zabránilo dehydrataci a případně
zvýšené renální toxicitě.

Stejně jako při léčbě jinými NSA může dojít ke zvýšení hladiny dusíku močoviny a kreatininu v
plazmě. Léčba může být spojena, stejně jako u jiných inhibitorů syntézy prostaglandinů, s
nežádoucími účinky na renální systém, které mohou mít za následek glomerulonefritidu,
intersticiální nefritidu, nekrózu renálních papil, nefrotický syndrom a akutní selhání ledvin.

Jaterní bezpečnost
U pacientů s poruchou funkce jater se má postupovat opatrně. Stejně jako u jiných NSA může
dojít k přechodnému mírnému zvýšení některých parametrů funkce jater, a také k
signifikantnímu zvýšení sérové aspartátaminotransferázy (AST), také známé jako glutamát-
oxalacetát transamináza (SGOT), a alaninaminotransferázy (ALT), také známé jako glutamát-
pyruvát transamináza (SGPT). Při významném zvýšení těchto parametrů musí být léčba
přerušena.

Kardiovaskulární a cerebrovaskulární bezpečnost
Pacienty s anamnézou hypertenze a/nebo lehkého až středně těžkého městnavého srdečního
selhání je třeba poučit a monitorovat, jelikož ve spojitosti s léčbou NSA byly hlášeny retence
tekutin a otoky. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům se srdečním onemocněním
v anamnéze, zejména těm, u kterých již byly zaznamenány epizody srdečního selhání, protože
existuje zvýšené riziko rozvoje srdečního selhání.

Klinické studie a epidemiologické údaje poukazují na to, že užívání některých NSA (zejména ve
vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením rizika arteriálních
trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo mozkové příhody). Nejsou dostatečné
podklady pro vyloučení tohoto rizika u dexketoprofenu.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, městnavým srdečním selháním, prokázanou
ischemickou chorobou srdeční, onemocněními periferních arterií a/nebo cerebrovaskulárními
onemocněními mají být léčeni dexketoprofenem pouze po pečlivém uvážení. Obdobně má být
zváženo zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory pro kardiovaskulární
onemocnění (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření).

Všechna neselektivní NSA mohou inhibovat agregaci krevních destiček a prodlužovat krvácení
prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Proto se užívání dexketoprofenu pacienty,
kteří užívají jiné léky ovlivňující hemostázu (např. warfarin nebo jiné kumariny či hepariny),
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Kožní reakce
Velmi vzácně byly ve vztahu k léčbě NSA hlášeny závažné kožní reakce včetně exfoliativní
dermatitidy, Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy, z nichž
některé byly fatální (viz bod 4.8). Těmito reakcemi jsou pacienti nejvíce ohroženi na počátku
léčby, začátek reakce se nejčastěji objevuje během prvního měsíce léčby. Dexketoprofen musí
být při prvních známkách výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo jakýchkoli jiných
příznaků hypersensitivity vysazen.


Starší pacienti
U starších pacientů je zvýšená četnost nežádoucích reakcí na NSA, zejména gastrointestinálního
krvácení a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.2). Tito pacienti mají zahajovat léčbu
nejnižší možnou dávkou.
Starší pacienti trpí častěji poruchou funkce ledvin, jater nebo kardiovaskulárního systému (viz
bod 4.2).

Maskování symptomů základního infekčního onemocnění
Dexketoprofen může maskovat symptomy infekčního onemocnění, což může vést k
opožděnému zahájení vhodné léčby a tím ke zhoršení průběhu infekce. Tato skutečnost byla
pozorována u bakteriální komunitní pneumonie a bakteriálních komplikací varicely. Když se
léčivý přípravek podává ke zmírnění bolesti související s infekčním onemocněním, doporučuje
se sledovat průběh infekce. V prostředí mimo nemocnici se má pacient poradit s lékařem,
jestliže symptomy onemocnění přetrvávají nebo se zhoršují.
Varicela může být výjimečně původcem komplikací závažných kožních infekcí a infekcí
měkkých tkání. Přispění NSA ke zhoršení těchto infekcí nelze zatím vyloučit. Proto se při
onemocnění varicelou doporučuje vyhnout se užívání dexketoprofenu.

Další informace
Zvláštní opatrnost se vyžaduje u pacientů s:
- vrozenou poruchou metabolismu porfyrinů (např. akutní intermitentní porfyrií)
- dehydratací
- bezprostředně po rozsáhlém chirurgickém výkonu.

Závažné akutní hypersenzitivní reakce (např. anafylaktický šok) byly pozorovány velmi vzácně.
Při prvních známkách závažných hypersenzitivních reakcí po užití dexketoprofenu musí být
léčba ukončena. V závislosti na symptomech musí odborný lékař zahájit potřebné léčebné
postupy.

Pacienti s astmatem kombinovaným s chronickou rinitidou, chronickou sinusitidou a/nebo
nosními polypy jsou více ohroženi alergií na kyselinu acetylsalicylovou a/nebo NSA než zbytek
populace. Podávání tohoto přípravku může vyvolat astmatické záchvaty nebo bronchospasmus
zejména u jedinců alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSA (viz bod 4.3).

Dexketoprofen má být podáván opatrně pacientům, kteří mají poruchy krvetvorby, systémový
lupus erythematodes nebo smíšené onemocnění pojivové tkáně.

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,7 g sacharózy v jedné dávce. Toto je nutné vzít v úvahu u
pacientů s onemocněním diabetes mellitus. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí
nemají tento přípravek užívat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Skudexa u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Proto
přípravek Skudexa nemá být podáván dětem a dospívajícím.

Tramadol
U závislých pacientů, pacientů s poraněním hlavy, šokem, sníženou úrovní vědomí nejasného
původu, poruchou funkce nebo centra dýchání nebo zvýšeným nitrolebním tlakem má být
tramadol podáván se zvláštní opatrností.
Přípravek má být podáván s opatrností pacientům citlivým na opioidy.
Při léčbě pacientů s respirační depresí nebo pacientů současně užívajících látky tlumící CNS
(viz bod 4.5), nebo pokud je výrazně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), má být
postupováno opatrně, protože v takových situacích nelze vyloučit útlum dýchání.

U pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách byly hlášeny konvulze. Riziko může
být zvýšeno překročením horní meze pro doporučenou denní dávku tramadolu (400 mg).
Navíc může tramadol zvýšit riziko epileptického záchvatu u pacientů užívajících léčivé
přípravky snižující práh pro vznik křečí (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností
k záchvatům mají být léčeni tramadolem jen za závažných okolností.
Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po
dlouhodobém užívání. U pacientů se sklonem k zneužívání léků nebo závislostí má být léčba
tramadolem pouze krátkodobá a má probíhat pod přísným lékařským dohledem. Pokud u
pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky:
Současné užívání přípravku Skudexa a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je
současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní
možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Skudexa současně se sedativy, je
nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a
sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o
těchto symptomech věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo
samostatně byl hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body
4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k
rychlému zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů,
kteří mají CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Adrenální insuficience
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní adrenální insuficienci, která
vyžaduje sledování a substituční léčbu glukokortikoidy. Příznaky akutní nebo chronické
nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat např. silnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký
krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Metabolismus CYP2D6
Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto
enzymu nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického
účinku. Odhady naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však
pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje opioidní toxicity i při
běžně předepisovaných dávkách. Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost,
somnolence, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V
závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou

být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u
různých populací jsou shrnuty níže:

Populace Prevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Pooperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný pooperačně dětem po
tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným,
avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od
pooperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivě monitorovat
symptomy opioidní toxicity, včetně respirační deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně
dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiálními nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie k vyhodnocení potenciálního dopadu mezilékové interakce na bezpečnostní
profil přípravku Skudexa nebyly provedeny. Nicméně je třeba vzít v úvahu interakce, které byly
hlášeny pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen
Následující interakce se týkají obecně léčby NSA:

Nevhodné kombinace
• Jiná NSA (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2) včetně vysokých dávek
salicylátů (≥ 3 g/den): užívání několika NSA dohromady může zvyšovat synergicky
riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení.
• Antikoagulancia: NSA mohou zvyšovat účinek antikoagulancií, např. warfarinu,
příčinou je vysoká vazba dexketoprofenu na plasmatické bílkoviny, inhibice funkce
trombocytů a poškození gastroduodenální sliznice. Pokud se nelze této kombinaci
vyhnout, má být pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních
vyšetření.
• Hepariny: zvýšené riziko krvácení (jako důsledek inhibice funkce trombocytů a
poškození gastroduodenální sliznice). Pokud se nelze této kombinaci vyhnout, má být
pečlivě sledován klinický stav pacienta a hodnoty laboratorních vyšetření.
• Kortikoidy: zvyšují riziko gastrointestinálních ulcerací nebo krvácení.
• Lithium (popsáno u několika NSA): NSA zvyšují hladinu lithia v krvi, která tak může
dosáhnout až toxických hodnot (snížené vylučování lithia ledvinami). Proto je nutné
tento parametr sledovat při zahajování, úpravě i ukončování léčby dexketoprofenem.
• Methotrexát ve vysokých dávkách 15 mg/týden nebo více: zvýšení hematologické
toxicity methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného obecně
NSA
• Hydantoiny (včetně fenytoinu) a sulfonamidy: mohou být zvýšeny toxické účinky

těchto látek.

Kombinace vyžadující opatrnost
• Diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory),
aminoglykosidová antibiotika a antagonisté angiotensinu II: Dexketoprofen může snižovat
účinek diuretik a antihypertenziv. U některých pacientů s oslabenými funkcemi ledvin
(např. dehydratovaných pacientů nebo starších pacientů s poruchou funkce ledvin) by
současné podávání látek, které inhibují cyklooxygenázu a ACE inhibitorů, antagonistů
angiotensinu II nebo aminoglykosidových antibiotik, mohlo vyústit v další zhoršení funkce
ledvin, které je obvykle reverzibilní. V případě kombinované preskripce diuretik a
dexketoprofenu je nezbytné zajistit, aby pacient byl dostatečně hydratován, a funkce ledvin
při zahájení léčby a poté v pravidelných intervalech sledovat. Současné podávání
dexketoprofenu s kalium-šetřícími diuretiky může vést k hyperkalemii. Je nutné sledování
koncentrace draslíku v krvi. (viz bod 4.4).
• Methotrexát užívaný v dávkách nižších než 15 mg/týden: zvýšená hematologická toxicita
methotrexátu v důsledku snížení jeho renální clearance způsobeného NSA. Při této
kombinaci je nutné v prvních týdnech léčby týdně sledovat krevní obraz. Zvýšený dohled je
nutný nejen u pacientů s mírně poškozenou funkcí ledvin, ale i u starších lidí.
• Pentoxifylin: zvýšené riziko krvácení. Je nutné častější sledování klinického stavu a
kontrola krvácivosti.
• Zidovudin: riziko zvýšené toxicity v červené krevní řadě působením na retikulocyty,
závažná anemie vyskytující se týden po zahájení terapie NSA. Kontrola kompletního
krevního obrazu a počtu retikulocytů je nutná během prvního až druhého týdne po zahájení
léčby NSA.
• Deriváty sulfonylmočoviny: NSA mohou zvyšovat hypoglykemický účinek derivátů
sulfonylmočoviny, a to vytěsňováním z vazebných míst na plasmatických proteinech.

Kombinace, které je nutné brát v úvahu
• Betablokátory: léčba NSA může snižovat jejich antihypertenzní působení v důsledku
inhibice syntézy prostaglandinů
• Cyklosporin a takrolimus: NSA mohou zvyšovat nefrotoxicitu skrze účinky
zprostředkované prostaglandiny v ledvinách. V průběhu kombinované léčby je nutné
sledovat funkce ledvin.
• Trombolytika: zvýšené riziko krvácení
• Antiagregancia a SSRI: zvyšují riziko gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.4)
• Probenecid: koncentrace dexketoprofenu v plasmě může být zvýšena; tato interakce může
být způsobena inhibicí renální tubulární sekrece a konjugací s kyselinou glukuronovou a
vyžaduje úpravu dávky dexketoprofenu.
• Kardioglykosidy: NSA mohou zvyšovat koncentrace kardioglykosidů v plasmě
• Mifepriston: vzhledem k teoretickému riziku změny účinnosti mifepristonu způsobené
inhibitory syntézy prostaglandinů, NSA nemají být užívána 8–12 dnů po podání
mifepristonu. Omezené důkazy naznačují, že podání NSA ve stejný den jako je podán
prostaglandin neovlivňuje účinek mifepristonu nebo prostaglandinu na zrání hrdla nebo
kontraktilitu dělohy a nesnižuje účinnost lékařského ukončení těhotenství.
• Chinolonová chemoterapeutika: z údajů získaných u zvířat vyplývá, že vysoké dávky
chinolonů v kombinaci s NSA mohou zvyšovat riziko vzniku konvulzí.
• Tenofovir: současné užívání s NSA může vést ke zvýšení kreatininu a dusíku močoviny
v plazmě, renální funkce mají být monitorovány za účelem kontroly synergického vlivu na
ledvinné funkce
• Deferasirox: současné užívání s NSA může zvýšit riziko gastrointestinální toxicity. Pokud
je deferasirox kombinován s těmito léky, je nutné pečlivé klinické sledování.
• Pemetrexed: současné použití s NSA může snížit eliminaci pemetrexedu, proto při podávání
vyšších dávek NSA má být postupováno opatrně. Je třeba se vyhnout současnému užívání

pemetrexedu s NSA u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu 45–79 ml/min) dva dny před a dva dny po podání pemetrexedu.

Tramadol

Nevhodné kombinace
• Tramadol nesmí být kombinován s inhibitory MAO (viz bod 4.3). U pacientů léčených
inhibitory MAO v předcházejících 14 dnech před užitím opioidu pethidinu bylo
pozorováno život ohrožující ovlivnění centrálního nervového systému, respiračních a
kardiovaskulárních funkcí. Stejné interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během
léčby tramadolem.
• Opatrnost má být při současné léčbě tramadolem a kumarinovými deriváty (např.
warfarin) v důsledku hlášení zvýšeného mezinárodního normalizovaného poměru (INR)
projevujícího se u některých pacientů závažným krvácením a ekchymózou.
• Kombinace smíšených agonistů/antagonistů opioidních receptorů (např. buprenorfin,
nalbufin, pentazocin) s tramadolem není vhodná, protože analgetický efekt čistých
agonistů může být za těchto okolností teoreticky snížen.

Kombinace vyžadující opatrnost
• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit možnost vzniku křečí u inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a
norepinefrinu (SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a další léků snižující
práh pro vznik křečí (jako je bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
• Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních léků, jako jsou inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
norepinefrinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a
mirtazapin, můžou vyvolat serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující
stav (viz body 4.4 a 4.8).
• Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního
tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného
užívání (viz bod 4.4).

Kombinace, které je nutné brát v úvahu
• Současné podávání tramadolu s jinými centrálně tlumícími přípravky nebo alkoholem
může zesilovat účinky na centrální nervový systém (viz bod 4.8).
• Výsledky farmakokinetických studií dosud prokázaly, že při současném nebo
předchozím podání cimetidinu (enzymatický inhibitor) nejsou pravděpodobné klinicky
významné interakce.
• Současné nebo přechozí podávání karbamazepinu (enzymatický induktor) může snížit
analgetický efekt a zkrátit dobu účinku.
• Předoperační nebo pooperační podání antiemetického antagonisty 5-HT3 ondansetronu
zvýšilo v omezeném počtu studií potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.
• Další léčivé látky známé inhibicí CYP3A4, jako je ketokonazol a erythromycin, by
mohly inhibovat metabolismus tramadolu (N-demetylace) a pravděpodobně také
metabolismus aktivního O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce
nebyl studován.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Během klinického vývoje přípravku Skudexa nebyly zaznamenány žádné případy těhotenství.
Bezpečnostní profil přípravku Skudexa během těhotenství nebyl stanoven v klinických studiích
zařazených do této části. Je třeba vzít v úvahu údaje hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako

jednotlivé látky.

Dexketoprofen
Inhibice syntézy prostaglandinu může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo embryofetální
vývoj. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu,
srdečních malformací a gastroschízy po podání inhibitorů syntézy prostaglandinu v časném
těhotenství. Absolutní riziko kardiovaskulární malformace bylo zvýšeno z méně než 1 % až na
přibližně 1,5 %. Předpokládá se, že riziko se zvyšuje s dávkou a délkou terapie. U zvířat se
ukázalo, že podání inhibitorů syntézy prostaglandinu vede ke zvýšené preimplantační a
postimplantační ztrátě a embryofetální letalitě. Zvýšený výskyt různých malformací, včetně
kardiovaskulárních, byl navíc hlášen u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy
prostaglandinu během období organogeneze. Studie s dexketoprofenem na zvířatech však
neprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Od 20. týdne těhotenství může užívání dexketoprofenu způsobit oligohydramnion v důsledku
fetální renální dysfunkce. K tomu může dojít krátce po zahájení léčby a po jejím ukončení tento
stav obvykle odezní. Kromě toho byla po léčbě ve druhém trimestru hlášena také konstrikce
ductus arteriosus, po ukončení léčby tento stav většinou odezněl.

Během třetího trimestru těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinu vystavit
plod:
• kardiopulmonální toxicitě (předčasná konstrikce/uzávěr ductus arteriosus a pulmonální
hypertenze);
• renální dysfunkci (viz výše);

Matka a novorozenec mohou být na konci těhotenství vystaveny:
• možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu působení, které se může objevit
i při velmi nízkých dávkách;
• inhibici kontrakcí dělohy vyúsťující v oddálení nebo prodloužení porodu

Tramadol
Studie na zvířatech s tramadolem odhalily při velmi vysokých dávkách vliv na vývoj orgánů,
osifikaci a novorozeneckou úmrtnost. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol
prochází placentou. U lidí není k dispozici dostatek důkazů o bezpečnosti užívání tramadolu
během těhotenství.
Tramadol - podávaný před nebo během porodu - neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U
novorozenců může vyvolat změnu dechové frekvence, která většinou není klinicky významná.
Chronické užívání během těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení
Nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie na vylučování přípravku Skudexa do
lidského mateřského mléka. Je třeba vzít v úvahu údaje hlášené pro dexketoprofen a tramadol
jako jednotlivé látky.

Dexketoprofen
Není známo, zda se dexketoprofen vylučuje do mateřského mléka.

Tramadol
Tramadol a jeho metabolity se v malém množství nacházejí v lidském mateřském mléku.
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu průměrnou
dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle tělesné hmotnosti matky. Z

tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby
tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Vzhledem k výše uvedenému je přípravek Skudexa kontraindikován během kojení (viz bod
4.3).

Fertilita
Stejně jako u jiných NSA může užívání dexketoprofenu narušit plodnost žen a nedoporučuje se
proto ženám, které se pokoušejí otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo jsou
vyšetřovány pro neplodnost, má být zváženo vysazení dexketoprofenu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky známé pro jednotlivé složky přípravku Skudexa platí i pro fixní kombinaci.

Dexketoprofen
Dexketoprofen má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, a to
z důvodu možného výskytu závratí nebo somnolence při jeho užívání.

Tramadol
I v případě podávání dle doporučení může tramadol vyvolat účinky, jako je somnolence a
závrať, a zhoršit tak reakce řidičů a obsluhy strojů.
To platí zejména ve spojení s dalšími psychotropními látkami a alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce přinejmenším pravděpodobně související a hlášené v klinických studiích
provedených s přípravkem Skudexa a nežádoucí účinky uvedené v souhrnu údajů o přípravku
(SmPC) pro dexketoprofen a tramadol v perorální lékové formě jsou uvedeny v následující
tabulce dle tříd orgánových systémů.

Frekvence jsou označeny následovně:
Velmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté: ( ≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)


TŘÍDY
ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMŮ DLE
MedDRA
Nežádoucí účinek Frekvence
Skudexa Dexketoprofen Tramadol
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytóza Méně časté
Neutropenie - Velmi vzácné -
Trombocytopenie - Velmi vzácné -
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost (např.
dyspnoe,
bronchospasmus, sípot,
angioedém)
- Velmi vzácné Vzácné
Anafylaktická reakce,
včetně anafylaktického
šoku
- Velmi vzácné Vzácné

Laryngeální edém Méně časté Vzácné -
Poruchy
metabolismu a
výživy
Porucha chuti k jídlu Vzácné
Snížená chuť k jídlu - Vzácné -
Hypoglykemie Není známo
Hypokalemie Méně časté
Psychiatrické
poruchy
Úzkost Méně časté Vzácné
Kognitivní porucha Vzácné
Stav zmatenosti Vzácné
Závislost Vzácné
Halucinace Vzácné
Insomnie Méně časté
Změněná nálada Vzácné
Noční můra Vzácné
Psychotická porucha Méně časté
Porucha spánku Vzácné
Poruchy
nervového
systému
Abnormální koordinace Vzácné
Závrať Časté Méně časté Velmi časté
Epilepsie Vzácné
Bolest hlavy Méně časté Méně časté Časté
Mimovolní svalová
kontrakce
Vzácné
Parestezie Vzácné Vzácné
Senzitivní poškození Vzácné
Serotoninový syndrom Není známo
Somnolence Méně časté Méně časté Časté
Porucha řeči Není známo
Synkopa Vzácné Vzácné
Tremor Vzácné
Oční poruchy Rozmazané vidění Velmi vzácné Vzácné
Mydriáza Není známo
Mióza Vzácné
Periorbitální edém Méně časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Velmi vzácné
Vertigo Méně časté Méně časté
Srdeční poruchy Bradykardie Vzácné
Palpitace Méně časté Méně časté
Tachykardie Méně časté Velmi vzácné Méně časté
Cévní poruchy Oběhový kolaps Méně časté
Zrudnutí Méně časté
Hypertenzní krize Méně časté
Hypotenze Méně časté Velmi vzácné
Ortostatická hypotenze Méně časté
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Bradypnoe Vzácné
Bronchospasmus Velmi vzácné
Dyspnoe Velmi vzácné Vzácné
Respirační deprese Méně časté
Škytavka Není známo
Gastrointestinální
poruchy
Břišní diskomfort Méně časté
Břišní distenze Méně časté Méně časté
Bolest břicha Časté
Zácpa Méně časté Méně časté Časté
Průjem Časté Méně časté

Sucho v ústech Méně časté Časté
Dyspepsie Méně časté Časté
Flatulence Méně časté
Gastritida Méně časté
Iritace
gastrointestinálního
traktu
Méně časté
Nauzea Časté Časté Velmi časté
Pankreatitida Velmi vzácné
Peptický vřed s
krvácením
Vzácné
Perforace peptického
vředu
Vzácné
Peptický vřed Vzácné
Říhání Méně časté
Zvracení Časté Časté Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida Vzácné
Hepatocelulární
poškození
Vzácné
Zvýšené jaterní enzymy
zahrnující abnormální
funkční jaterní test a
zvýšenou
gamaglutamyltransferázu
Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkoží
Akné Vzácné
Edém obličeje Méně časté Velmi vzácné
Hyperhidróza Méně časté Vzácné Časté
Fotosenzitivní reakce Velmi vzácné
Pruritus Velmi vzácné Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Stevensův-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza (Lyellův
syndrom)
Velmi vzácné
Kopřivka Méně časté Vzácné Méně časté
Poruchy
pohybového
systému a
pojivové tkáně
Bolest zad Vzácné
Slabost Vzácné
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie Vzácné
Hematurie Méně časté
Porucha močení Vzácné
Nefritida Velmi vzácné
Nefrotický syndrom Velmi vzácné
Polyurie Vzácné
Akutní renální selhání

Vzácné
Močová retence Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsů
Porucha menstruace Vzácné
Porucha prostaty Vzácné

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté Méně časté
Zimnice Méně časté Méně časté
Pocit nepohody Méně časté
Abnormální pocit Méně časté
Syndrom z vysazení léku
(agitovanost, úzkost,
nervozita, insomnie,
hyperkineze, tremor a
gastrointestinální
syndromy: vzácné;
panické ataky, závažná
úzkost, halucinace,
parestezie, tinitus a
nezvyklé CNS
symptomy – tj.
zmatenost, bludy,
depersonalizace,
derealizace, paranoia)
Vzácné/velmi
vzácné
Únava Méně časté Časté
Malátnost Méně časté
Periferní edém Vzácné
Bolest Méně časté
Vyšetření Zvýšený krevní tlak Méně časté Vzácné Vzácné
Zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi
Méně časté
Zvýšená
laktátdehydrogenáza v
krvi
Méně časté

Dexketoprofen-tramadol
V klinických studiích byly nejčastěji pozorované nežádoucí reakce nauzea, somnolence,
zvracení a závrať (3,8%, 3,6%, 3,0% a 2,8% pacientů, v tomto pořadí).

Dexketoprofen
Gastrointestinální: Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky se týkají gastrointestinálního traktu.
Mohou se objevit peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, někdy fatální,
zejména u starších osob (viz bod 4.4). Po podání byly hlášeny také nauzea, zvracení, průjem,
flatulence, zácpa, dyspepsie, bolest břicha, melena, hematemeze, ulcerózní stomatitida,
exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření

pro použití). Méně často byla pozorována gastritida. V souvislosti s léčbou NSA byly také
hlášeny otoky, hypertenze a srdeční selhání.
Stejně jako u jiných NSA se mohou objevit také následující nežádoucí účinky: aseptická
meningitida, která by se mohla vyskytnout převážně u pacientů se systémovým lupus
erytematodes nebo smíšeným onemocněním pojivové tkáně, hematologické reakce (purpura,
aplastická a hemolytická anemie, vzácně agranulocytóza a hypoplazie dřeně).
Bulózní reakce zahrnují Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu
(velmi vzácné).
Na základě klinických studií a epidemiologických dat lze předpokládat, že užívání některých
NSA (zejména ve vysokých dávkách a dlouhodobě) může být spojeno s mírným zvýšením
rizika arteriálních trombotických příhod (např. infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)
(viz bod 4.4).

Tramadol

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky tramadolu jsou nauzea a závrať, které se vyskytují u více
než 10 % pacientů.
Pokud jsou výrazně překročeny doporučené dávky a současně podávány jiné centrálně tlumivé
látky (viz bod 4.5), může nastat respirační deprese.
Bylo hlášeno zhoršení astmatu, i když nebyla stanovena příčinná souvislost.

Epileptiformní křeče se vyskytly zejména po podání vysokých dávek tramadolu nebo po
současné léčbě přípravky, které můžou snižovat práh pro vznik křečí nebo samy cerebrální
křeče vyvolávat (viz bod 4.4 a bod 4.5).

Symptomy z vysazení, podobné těm při vysazení opioidů, mohou probíhat takto: agitovanost,
úzkost, nervozita, insomnie, hyperkinéze, tremor a gastrointestinální syndromy.

Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány při vysazení tramadolu, zahrnují: panické
ataky, závažná úzkost, halucinace, parestezie, tinitus a neobvyklé CNS symptomy (tj.
zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace, paranoia).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Během klinických studií nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Je třeba vzít v úvahu
údaje hlášené pro dexketoprofen a tramadol jako jednotlivé látky.

Symptomy

Dexketoprofen
Symptomatologie po předávkování není známá.
Léčivé přípravky obsahující dexketoprofen vyvolávají gastrointestinální (zvracení, anorexie,
bolest břicha) a neurologické (somnolence, vertigo, dezorientace, bolest hlavy) potíže.

Tramadol
Při předávkování tramadolem se v zásadě vyskytují stejné symptomy jako u všech dalších
centrálně působících analgetik (opioidů). Jedná se zejména o miózu, zvracení, kardiovaskulární
kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče, deprese dýchání až zástava dechu. Byl hlášen také
serotoninový syndrom.

Léčba

Dexketoprofen
V případě náhodného nebo nadměrného užití přípravku zahajte okamžitě symptomatickou léčbu
podle klinického stavu pacienta.
Pokud dospělý pacient nebo dítě užilo více než 5 mg/kg, do jedné hodiny od požití má být
podáno živočišné uhlí. Dexketoprofen může být odstraněn dialýzou.

Tramadol

Udržujte dýchací cesty otevřené (vyhněte se aspiraci), udržujte dýchání a krevní oběh dle
symptomů. Antidotum proti útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech neměl
naloxon žádný efekt na křeče. V takovém případě má být podán intravenózně diazepam.
V případě perorální intoxikace je do 2 hodin po užití doporučena gastrointestinální
dekontaminace živočišným uhlím.

Tramadol je možno odstranit dialýzou, ale ze séra je jen minimálně eliminován hemodialýzou
nebo hemofiltrací. Proto není samotná hemodialýza nebo hemofiltrace vhodná pro detoxifikaci
při akutní intoxikaci tramadolem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
Mechanismus účinku
Dexketoprofen je trometaminová sůl S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny s
analgetickým, protizánětlivým a antipyretický účinkem. Tato látka patří do skupiny
nesteroidních antiflogistik (NSA) (M01AE).
Mechanismem účinku nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků je inhibice
cyklooxygenázy, která má za následek redukci syntézy prostaglandinů. Konkrétně se jedná o
inhibici transformace arachidonové kyseliny na cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2, které
vytvářejí prostaglandiny PGE1, PGE2, PGF2 a PGD2 a také prostacyklin PGI2 a tromboxany
(TxA1 a TxB2). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla navíc ovlivnit i jiné mediátory zánětu
jako jsou kininy, které působí nepřímo, přičemž toto působení by mohlo doplňovat přímý
účinek.
Ve studiích provedených u zvířat i u člověka bylo prokázáno, že dexketoprofen je inhibitorem
COX-1 i COX-2.

Tramadol-hydrochlorid je centrálně působící syntetické opioidní analgetikum. Jedná se o
neselektivního parciálního agonistu μ, δ a κ opioidních receptorů a látku s vysokou afinitou k μ
receptorům. Opioidní aktivita je způsobena jak nízkou afinitou vazby mateřské sloučeniny, tak
vyšší afinitou vazby O-demetylovaného metabolitu M1 k μ opioidním receptorům. Na
zvířecích modelech je M1 až 6krát analgeticky účinnější než tramadol při vyvolání analgezie a
200krát účinnější ve vazbě na μ receptor. V několika testech na zvířatech byla tramadolem
indukovaná analgezie pouze částečně antagonizována opioidním antagonistou naloxonem.
Relativní příspěvek tramadolu a M1 na analgezii u člověka je závislý na plazmatické
koncentraci každé látky.
In vitro bylo prokázáno, že tramadol inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu a serotoninu,
stejně jako některá další opioidní analgetika. Tyto mechanismy mohou nezávisle na sobě
přispívat k celkovému analgetickému profilu tramadolu.
Tramadol má antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu, nemají analgetické dávky tramadolu
v širokém rozmezí tlumivý efekt na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně
ovlivněna. Účinky na kardiovaskulární systém bývají nepatrné. Účinnost tramadolu je hlášena
jako 1/10 (jedna desetina) až 1/6 (jedna šestina) morfinu.

Farmakodynamické účinky
Preklinické studie prokázaly synergické interakce mezi léčivými látkami pozorované u akutních
a chronických zánětlivých modelů a naznačují, že účinné analgesie je možné dosáhnout nižší
dávkou každé léčivé látky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie provedené na několika modelech středně silné až silné nociceptivní bolesti
(zahrnující dentální bolest, somatickou bolest a viscerální bolest) prokázaly efektivní
analgetickou účinnost přípravku Skudexa.
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním u
606 pacientek se středně silnou až silnou bolestí po abdominální hysterektomii, průměrný věk
47,6 (rozmezí 25–73), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám
hodnocena průměry součtů hodnot změny intenzity bolesti během osmihodinového intervalu
(SPID8) po první dávce studované medikace. Intenzita bolesti byla hodnocena na 100mm
vizuální analogové škále (VAS). Vyšší hodnota SPID indikuje větší úlevu od bolesti. Léčba
přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než léčba jednotlivými
složkami podanými ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol
100 mg), přičemž výsledky byly následující: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5),
tramadol 100 mg (157,3).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásily pacientky významně nižší
intenzitu bolesti (PI) (průměr PI-VAS =33,6) se statisticky významným (p< 0,0001) rozdílem
oproti dexketoprofenu v dávce 25 mg (průměr PI-VAS=42,6) a tramadolu v dávce 100 mg
(průměr PI-VAS=42,9). Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného
podávání dávek dle dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byly vyloučeny pacientky,
které nedostávaly aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p<
0,0001) mezi přípravkem Skudexa a dexketoprofenem v dávce 25 mg (-8,4) a tramadolem
v dávce 100 mg (-5,5).
Pacientky léčené přípravkem Skudexa měly menší potřebu záchranné medikace ke kontrole
bolesti (11,8 % pacientek v porovnání s 21,3 % (p=0,0104) a 21,4 % (p=0,0097) u
dexketoprofenu v dávce 25 mg a tramadolu v dávce 100 mg, v tomto pořadí). Pokud vezmeme
v úvahu dopad záchranné medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při
opakovaném použití během 56 hodin zřejmější, je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch
přípravku Skudexa nad dexketoprofenem (-11,0) a tramadolem (-9,1) se statistickou
významností p=< 0,0001.

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním u
641 pacientů se středně silnou až silnou bolestí po totální artroplastice kyčelního kloubu,
průměrný věk 61,9 (rozmezí 29–80), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým
složkám hodnocena během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované
medikace. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než u
jednotlivých složek podaných ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách
(tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásili pacienti významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS =26,3) se statisticky významným (p< 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu v dávce 25 mg (průměr PI-VAS=33,6) a tramadolu v dávce 100 mg (průměr PI-
VAS=33,7).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeni pacienti, kteří nedostávali
aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p< 0,0001) mezi
přípravkem Skudexa a dexketoprofenem v dávce 25 mg (-8,1) a tramadolem v dávce 100 mg (-
6,3).
Záchranná medikace ke kontrole bolesti byla zapotřebí u 15,5 % pacientů užívajících Skudexa
v porovnání s 28,0 % (p=0,0017) a 25,2 % (p=0,0125) u dexketoprofenu v dávce 25 mg a
tramadolu v dávce 100 mg, v tomto pořadí. Pokud vezmeme v úvahu dopad záchranné
medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném použití
během 56 hodin zřejmější – je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa nad
dexketoprofenem (-10,4) a tramadolem (-8,3) se statistickou významností p=< 0,0001.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Skudexa pro všechny podskupiny pediatrické populace v indikaci léčba
středně silné až silné bolesti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Současné podání dexketoprofenu a tramadolu nemá u zdravých jedinců žádný vliv na
farmakokinetické parametry obou látek.
K porovnání přípravku Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku oproti
potahovaným tabletám byla uskutečněna bioekvivalenční studie u zdravých dobrovolníků. Obě
lékové formy byly pro dexketoprofen bioekvivalentní z hlediska biologické dostupnosti (AUC);
maximální koncentrace (Cmax) byla přibližně o 15 % vyšší u granulí pro perorální roztok oproti
potahovaným tabletám.
Pokud jde o tramadol, byly obě lékové formy bioekvivalentní jak z hlediska rychlosti, tak
rozsahu absorpce.

Dexketoprofen
Absorpce
Dexketoprofen se po perorálním podání rychle vstřebává. Pokud je podán v přípravku Skudexa
75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku, je detektovatelných plazmatických
koncentrací dosaženo již za 5 minut (848,5 ng/ml, SD = 459,51 ng/ml) a Cmax (3192,0 ng/ml) je
dosaženo po 17 minutách (v rozmezí 15 – 50 minut). Pokud je léčivo podáváno současně s
jídlem, AUC se nemění, avšak Cmax dexketoprofenu klesá a rychlost absorpce se zpomaluje
(zvyšuje se tmax).

Distribuce
Distribuční poločas dexketoprofenu je 0,35 hodiny, eliminační poločas je 1,65 hodiny. Obdobně
jako u jiných léků s vysokou vazebnou schopností na plasmatické bílkoviny (99 %) je průměrná
hodnota distribučního objemu nižší než 0,25 l/kg.
Při studiu farmakokinetiky po opakovaném podání bylo zjištěno, že AUC získaná po posledním
podání se neliší od AUC po jednorázovém podání, což svědčí o tom, že nedochází k akumulaci
léčiva v organismu.

Biotransformace a eliminace
Po podání dexketoprofenu byl v moči nalezen pouze S-(+) enantiomer, což dokládá, že u
člověka nedochází ke konverzi na R-(-) enantiomer.
Eliminace dexketoprofenu probíhá hlavně konjugací na glukuronidy a následnou renální
exkrecí.

Tramadol
Absorpce
Po perorálním podání je více než 90 % tramadolu absorbováno. Průměrná absolutní biologická
dostupnost je přibližně 70 % bez ohledu na příjem potravy.
Rozdíl mezi dostupným absorbovaným a nemetabolizovaným tramadolem je pravděpodobně
dán nízkým first-pass efektem. First-pass efekt po perorálním podání je maximálně 30 %.
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β=203±40l). Vazba na proteiny je kolem 20 %.

Tramadol je podáván jako racemát a oba enantiomery [+] a [-] jsou detekovatelné v oběhu. Při
podání v přípravku Skudexa 75 mg/25 mg granule pro perorální roztok v sáčku jsou maximální
plazmatické koncentrace [+] a [-] enantiomerů tramadolu 158,9 a 142,0 ng/ml, v tomto pořadí, a
je jich dosaženo do 38 minut (v rozmezí 15 minut – 2 hodiny).

Distribuce

Tramadol prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. Velmi malé množství látky a
jejího O-desmetyl derivátu se nacházejí v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky,
v tomto pořadí).

Biotransformace
U člověka je tramadol zejména metabolizován prostřednictvím N- a O-demetylace a konjugace
O-demetylovaných produktů s glukuronovou kyselinou. Pouze O-desmetyltramadol je
farmakologicky aktivní. Mezi dalšími metabolity existují značné interindividuální kvantitativní
rozdíly. Dosud bylo v moči nalezeno 11 metabolitů. Pokusy na zvířatech ukázaly, že O-
desmetyltramadol je 2–4násobně účinnější než mateřská látka. Jeho poločas t½β (6 zdravých
dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4–9,6 h), přibližně jako u tramadolu.
Inhibice jednoho nebo obou izoenzymů cytochromů P450, CYP 3A4 a CYP2D6, podílející se
na metabolismu tramadolu, může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho
aktivního metabolitu.

Eliminace
Biologický poločas t½β je přibližně 6 hodin bez ohledu na způsob podání. U pacientů nad 75 let
může být přibližně 1,4násobně prodloužen.
Tramadol a jeho metabolity jsou téměř kompletně vylučovány ledvinami. Kumulativní
vylučování močí tvoří 90 % z celkové radioaktivity podané dávky. V případě poruchy funkce
jater nebo ledvin může být poločas mírně prodloužen. U pacientů s cirhózou jater byly
stanoveny biologické poločasy 13,3 ± 4,9 h (tramadol) a 18,5 ± 9,4 h (O-desmetyltramadol), v
extrémním případě 22,3 h a 36 h, v tomto pořadí. U pacientů s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 5 ml/min) byly hodnoty 11 ± 3,2 h a 16,9 ± 3 h, v extrémním případě
19,5 h a 43,2 h, v tomto pořadí.

Linearita/nelinearita
Tramadol má lineární farmakokinetický profil v terapeutickém rozmezí dávek.
Vztah mezi koncentrací v séru a analgetickým účinkem je závislý na dávce, ale v ojedinělých
případech se značně liší. Sérová koncentrace 100–300 ng/ml je obvykle účinná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kombinace tramadol-hydrochloridu a dexketoprofenu
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a
toxicity po opakovaném neodhalily u této kombinace žádné zvláštní riziko pro člověka.
Kombinace dexketoprofenu a tramadolu neměla při in vitro a in vivo testech žádný významný
vliv na kardiovaskulární systém. Menší účinek na gastrointestinální tranzit byl pozorován u
kombinace při porovnání s tramadolem samotným.
V 13týdenní studii chronické toxicity na potkanech byla stanovena dávka, při které ještě nebyly
pozorovány nežádoucí účinky (NOAEL), 6 mg/kg/den pro dexketoprofen a 36 mg/kg/den pro
tramadol (nejvyšší testované dávky), když byly podány obě látky jednotlivě nebo v kombinaci
(což odpovídá NOAEL při expozici podle AUC po jednorázových dávkách 25,10 násobku
dexketoprofenu a 1,38 násobku expozice tramadolu u člověka při jediné klinické dávce 25 mg
dexketoprofenu a 75 mg tramadolu).
Nebyly pozorovány žádné nové toxicity odlišné od výše popsaných pro dexketoprofen nebo
tramadol.

Dexketoprofen
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční toxicity a imunofarmakologie neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích chronické toxicity na myších a opicích byla
stanovena hodnota NOAEL (no observed adverse effect level) na 3 mg/kg/den. Hlavním
nežádoucím účinkem pozorovaným při vysokých dávkách byly gastrointestinální eroze a

ulcerace, které se rozvíjely v závislosti na dávce.

Tramadol
Hematologické, klinicko-chemické ani histologické vyšetření neprokázaly při opakovaném
perorálním a parenterálním podání tramadolu po dobu 6 až 26 týdnů potkanům a psům a
perorálním podávání po dobu 12 měsíců psům žádné změny související s touto látkou.
K projevům na centrálním nervovém systému došlo až po značně vysokých dávkách nad
terapeutickým rozmezím: neklid, salivace, křeče a snížení přírůstku tělesné hmotnosti. Potkani
tolerovali bez jakýchkoliv reakcí perorální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti, psi 10 mg/kg a
psi rektální dávky 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
U potkanů způsobovaly dávky tramadolu od 50 mg/kg/den a výše toxické účinky u samic a
zvyšovaly mortalitu novorozenců. U potomků se objevily retardace ve formě poruch osifikace a
opožděného otevření vaginy a očí. Samčí fertilita nebyla narušena. U samic se menší schopnost
březosti ukázala po zvýšených dávkách (nad 50 mg/kg na den). U králíků se od 125 mg/kg výše
objevily toxické účinky u samic, jakož i anomálie kostry u potomků.
V některých in vitro testech byly zjištěny mutagenní účinky. In-vivo studie žádné takové účinky
neprokázaly.
Podle doposud získaných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.
Studie na tumorigenní potenciál tramadol-hydrochloridu byly provedeny u potkanů a myší.
Studie u potkanů neprokázaly žádné zvýšení incidence tumorů související s léčivou látkou.
Ve studii na myších byla zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu u samců (v závislosti
na dávce, nevýznamné zvýšení od 15 mg/kg výše) a zvýšená incidence plicních tumorů u samic
při všech dávkách (významné, ale na dávce nezávislé).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa
Citronové aroma
Draselná sůl acesulfamu (E 950)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Granule pro perorální roztok se dodávají v tepelně zatavených sáčcích z vrstvené fólie
papír/Al/PE (jako kopolymer s vinylacetátem) v krabičce.

Balení obsahuje 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 a 500 sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Avenue de la Gare 1611 Luxembourg, Lucembursko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/102/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 12.