Skudexa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
Mechanismus účinku
Dexketoprofen je trometaminová sůl S-(+)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny s
analgetickým, protizánětlivým a antipyretický účinkem. Tato látka patří do skupiny
nesteroidních antiflogistik (NSA) (M01AE).
Mechanismem účinku nesteroidních protizánětlivých léčivých přípravků je inhibice
cyklooxygenázy, která má za následek redukci syntézy prostaglandinů. Konkrétně se jedná o
inhibici transformace arachidonové kyseliny na cyklické endoperoxidy PGG2 a PGH2, které
vytvářejí prostaglandiny PGE1, PGE2, PGF2 a PGD2 a také prostacyklin PGI2 a tromboxany
(TxA1 a TxB2). Inhibice syntézy prostaglandinů by mohla navíc ovlivnit i jiné mediátory zánětu
jako jsou kininy, které působí nepřímo, přičemž toto působení by mohlo doplňovat přímý
účinek.
Ve studiích provedených u zvířat i u člověka bylo prokázáno, že dexketoprofen je inhibitorem
COX-1 i COX-2.

Tramadol-hydrochlorid je centrálně působící syntetické opioidní analgetikum. Jedná se o
neselektivního parciálního agonistu μ, δ a κ opioidních receptorů a látku s vysokou afinitou k μ
receptorům. Opioidní aktivita je způsobena jak nízkou afinitou vazby mateřské sloučeniny, tak
vyšší afinitou vazby O-demetylovaného metabolitu M1 k μ opioidním receptorům. Na
zvířecích modelech je M1 až 6krát analgeticky účinnější než tramadol při vyvolání analgezie a
200krát účinnější ve vazbě na μ receptor. V několika testech na zvířatech byla tramadolem
indukovaná analgezie pouze částečně antagonizována opioidním antagonistou naloxonem.
Relativní příspěvek tramadolu a M1 na analgezii u člověka je závislý na plazmatické
koncentraci každé látky.
In vitro bylo prokázáno, že tramadol inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu a serotoninu,
stejně jako některá další opioidní analgetika. Tyto mechanismy mohou nezávisle na sobě
přispívat k celkovému analgetickému profilu tramadolu.
Tramadol má antitusické účinky. Na rozdíl od morfinu, nemají analgetické dávky tramadolu
v širokém rozmezí tlumivý efekt na respiraci. Také gastrointestinální motilita je méně
ovlivněna. Účinky na kardiovaskulární systém bývají nepatrné. Účinnost tramadolu je hlášena
jako 1/10 (jedna desetina) až 1/6 (jedna šestina) morfinu.

Farmakodynamické účinky
Preklinické studie prokázaly synergické interakce mezi léčivými látkami pozorované u akutních
a chronických zánětlivých modelů a naznačují, že účinné analgesie je možné dosáhnout nižší
dávkou každé léčivé látky.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické studie provedené na několika modelech středně silné až silné nociceptivní bolesti
(zahrnující dentální bolest, somatickou bolest a viscerální bolest) prokázaly efektivní
analgetickou účinnost přípravku Skudexa.
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním u
606 pacientek se středně silnou až silnou bolestí po abdominální hysterektomii, průměrný věk
47,6 (rozmezí 25–73), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým složkám
hodnocena průměry součtů hodnot změny intenzity bolesti během osmihodinového intervalu
(SPID8) po první dávce studované medikace. Intenzita bolesti byla hodnocena na 100mm
vizuální analogové škále (VAS). Vyšší hodnota SPID indikuje větší úlevu od bolesti. Léčba
přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než léčba jednotlivými
složkami podanými ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách (tramadol
100 mg), přičemž výsledky byly následující: Skudexa (241,8), dexketoprofen 25 mg (184,5),
tramadol 100 mg (157,3).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásily pacientky významně nižší
intenzitu bolesti (PI) (průměr PI-VAS =33,6) se statisticky významným (p< 0,0001) rozdílem
oproti dexketoprofenu v dávce 25 mg (průměr PI-VAS=42,6) a tramadolu v dávce 100 mg
(průměr PI-VAS=42,9). Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného
podávání dávek dle dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byly vyloučeny pacientky,
které nedostávaly aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p<
0,0001) mezi přípravkem Skudexa a dexketoprofenem v dávce 25 mg (-8,4) a tramadolem
v dávce 100 mg (-5,5).
Pacientky léčené přípravkem Skudexa měly menší potřebu záchranné medikace ke kontrole
bolesti (11,8 % pacientek v porovnání s 21,3 % (p=0,0104) a 21,4 % (p=0,0097) u
dexketoprofenu v dávce 25 mg a tramadolu v dávce 100 mg, v tomto pořadí). Pokud vezmeme
v úvahu dopad záchranné medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při
opakovaném použití během 56 hodin zřejmější, je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch
přípravku Skudexa nad dexketoprofenem (-11,0) a tramadolem (-9,1) se statistickou
významností p=< 0,0001.

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s paralelními skupinami a opakovaným podáním u
641 pacientů se středně silnou až silnou bolestí po totální artroplastice kyčelního kloubu,
průměrný věk 61,9 (rozmezí 29–80), byla analgetická účinnost kombinace proti jednotlivým
složkám hodnocena během osmihodinového intervalu (SPID8) po první dávce studované
medikace. Léčba přípravkem Skudexa vedla k významně vyššímu analgetickému účinku než u
jednotlivých složek podaných ve stejné dávce (dexketoprofen 25 mg) nebo ve vyšších dávkách
(tramadol 100 mg); Skudexa (246,9), dexketoprofen 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6).
Během prvních 8 hodin po podání přípravku Skudexa hlásili pacienti významně nižší intenzitu
bolesti (PI) (průměr PI-VAS =26,3) se statisticky významným (p< 0,0001) rozdílem oproti
dexketoprofenu v dávce 25 mg (průměr PI-VAS=33,6) a tramadolu v dávce 100 mg (průměr PI-
VAS=33,7).
Superiorita analgezie byla prokázána během 56 hodin opakovaného podávání dávek dle
dávkovacího schématu u ITT populace, ze které byli vyloučeni pacienti, kteří nedostávali
aktivní léčbu jako první dávku, se statisticky významným rozdílem (p< 0,0001) mezi
přípravkem Skudexa a dexketoprofenem v dávce 25 mg (-8,1) a tramadolem v dávce 100 mg (-
6,3).
Záchranná medikace ke kontrole bolesti byla zapotřebí u 15,5 % pacientů užívajících Skudexa
v porovnání s 28,0 % (p=0,0017) a 25,2 % (p=0,0125) u dexketoprofenu v dávce 25 mg a
tramadolu v dávce 100 mg, v tomto pořadí. Pokud vezmeme v úvahu dopad záchranné
medikace, je superiorita analgetického účinku přípravku Skudexa při opakovaném použití
během 56 hodin zřejmější – je dosaženo rozdílu v PI-VAS ve prospěch přípravku Skudexa nad
dexketoprofenem (-10,4) a tramadolem (-8,3) se statistickou významností p=< 0,0001.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s přípravkem Skudexa pro všechny podskupiny pediatrické populace v indikaci léčba
středně silné až silné bolesti (informace o použití u dětí viz bod 4.2).