Azzalure Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná periferně působící myorelaxancia,
ATC kód: M03AX
Hlavním farmakodynamickým účinkem toxinu Clostridium botulinum typu A je
chemická denervace léčeného svalu, jež má za následek měřitelný pokles sdruženého
akčního potenciálu svalu, způsobující lokalizované snížení nebo paralýzu svalové
aktivity.
Botulotoxin typu A je myorelaxans, které dočasně oslabuje aktivitu svalů. Po aplikaci
botulotoxin typu A účinkuje tak, že blokuje transport neurotransmitteru acetylcholinu na
neuromuskulárních spojích, které se nacházejí mezi nervovým zakončením a svalovým
vláknem. Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A zahrnuje 4 hlavní fáze. Aby se
účinek projevil, musí všechny tyto fáze proběhnout správně. Následkem je zastavení
kontrakcí cílových svalů. Účinek přetrvává po dobu, dokud se spoj nezotaví a neobnoví
se svalová aktivita.

Klinické údaje

Během klinického vývoje přípravku Azzalure bylo zařazeno do různých klinických studií
více než 4 500 pacientů a přibližně 3 800 pacientů bylo exponováno přípravku Azzalure.

Glabelární linie
V klinických studiích bylo léčeno 2 032 pacientů se středně závažnými nebo závažnými
glabelárními liniemi doporučenou dávkou 50 Speywood jednotek. 305 z nich bylo léčeno
dávkou 50 U ve dvou pivotních, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích fáze
III a 1 200 bylo léčeno dávkou 50 U v dlouhodobé otevřené studii fáze III s opakovanou
dávkou. Zbývající pacienti byli léčeni v podpůrných studiích a ve studiích zkoumajících
dávku.

Střední doba nástupu odpovědi byla 2 - 3 dny po léčbě s maximálním účinkem
pozorovaným v den 30. V obou pivotních, placebem kontrolovaných studiích fáze III
redukoval Azzalure signifikantně závažnost glabelárních linií až po dobu 4 měsíců. V
jedné ze dvou pivotních studií byl účinek signifikantní ještě po 5 měsících.
Třicet dní po injekci ukázalo vyhodnocení zkoušejících, že 90 % pacientů (273/305)
odpovídalo na léčbu (neměli žádné nebo mírné glabelární linie při maximálním
zamračení) v porovnání se 3 % pacientů (4/153) léčených placebem. Pět měsíců po
injekci stále odpovídalo na léčbu 17 % pacientů (32/190) léčených Azzalure ve srovnání
s 1 % pacientů (1/92) léčených placebem v dotyčné studii. Vlastní hodnocení pacientem
po 30 dnech při maximálním zamračení dalo podíl odpovědi 82 % (251/305) pro léčené
přípravkem Azzalure a 6 % (9/153) pro léčené placebem. Podíl pacientů, kteří dosáhli
dvoustupňového zlepšení podle hodnocení zkoušejícího při maximálním zamračení, činil
77 % (79/103) v jedné pivotní studii fáze III, kde se toto hodnotilo.
Podskupina 177 pacientů měla středně závažné nebo závažné glabelární linie v klidu před
léčbou. Hodnocení této populace provedené zkoušejícím 30 dní po léčbě ukázalo, že ve
skupině pacientů léčených přípravkem Azzalure odpovídalo na léčbu 71 % pacientů
(125/177) oproti 10 % pacientů (8/78) léčených placebem.
Dlouhodobá otevřená studie s opakovanou dávkou ukázala střední nástup odpovědi na
léčbu 3 dny a odpověď se udržela po dobu opakovaných cyklů dávky. Podíl odpovědi na
léčbu podle stanovení zkoušejícího v den 30 při maximálním zamračení se udržel po
dobu opakovaných cyklů (pohyboval se mezi 80 % a 91 % během 5 cyklů). Podíl
odpovídajících na léčbu v klidu během cyklů s opakovanou dávkou byl také konzistentní
se studiemi s jednou dávkou; 56 % až 74 % pacientů léčených přípravkem Azzalure bylo
považováno zkoušejícím za odpovídající v den 30 po léčbě.

Laterální periorbitální vrásky
V klinických dvojitě zaslepených studiích bylo 308 pacientů se středně závažnými nebo
závažnými laterálními periorbitálními vráskami viditelnými při maximálním úsměvu
léčeno doporučenou dávkou 30 Speywood jednotek na každou stranu. Z toho 252 bylo
léčeno v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III, a 56 pacientů bylo
léčeno v dvojitě zaslepené studii fáze II zkoumající dávku.

Ve studii fáze III injekce přípravku Azzalure ve 4., 8. a 12. týdnu významně snížily
závažnost laterálních periorbitálních vrásek v porovnání s placebem (p≤0,001)
(hodnoceno investigátory při maximálním úsměvu). Při hodnocení spokojenosti se
vzhledem laterálních periorbitálních vrásek subjektem 4., 8., 12. a 16. týdnu byl
statisticky významný rozdíl mezi přípravkem Azzalure a placebem (p≤0,001) ve
prospěch přípravku Azzalure.

Primární cílový parametr byl ve 4. týdnu po injekci: zhodnocení investigátorem ukázalo,
že 47,2 % (119/252) pacientů odpovídalo na léčbu (žádné nebo mírné laterální
periorbitální vrásky viditelné při maximálním úsměvu), v porovnání s pacienty léčenými
placebem, kde odpovídalo na léčbu 7,2 % (6/83).

V analýze po skončení studie ve stejném čase, 4 týdny po injekci, 75 % (189/252)
pacientů léčených přípravkem Azzalure zaznamenalo při maximálním úsměvu zlepšení
nejméně o 1 stupeň, v porovnání s pouhými 19 % (16/83) pacientů léčených placebem.

Celkem 315 subjektů bylo zařazeno do rozšířené fáze otevřené studie fáze III, ve které
mohly být léčeny současně laterální periorbitální vrásky i glabelární linie.
Pacienti léčení přípravkem Azzalure v dvojitě zaslepené a v otevřené studii fáze III
dostali střední počet 3 dávek pro léčbu laterálních periorbitálních vrásek. Střední interval
mezi injekcemi v případě laterálních periorbitálních vrásek byl převážně stanoven
designem protokolu a pohyboval se v rozmezí 85 - 108 dní. Výsledky ukázaly, že účinek
přetrvával při opakované léčbě po dobu jednoho roku.
Úroveň spokojenosti pacientů v týdnech 4, 16 a 52 ukazuje, že po první léčbě přípravkem
Azzalure bylo 165/252 subjektů (65,5 %) velmi spokojeno nebo spokojeno se vzhledem
svých laterálních periorbitálních vrásek.
V týdnech 16 a 4 po druhé léčbě přípravkem Azzalure u pacientů randomizovaných k této
léčbě nebo po první léčbě u pacientů randomizovaných k léčbě placebem byl podíl
subjektů velmi spokojených a spokojených 233/262 (89,0 %).
V 52. týdnu, kdy subjekty absolvovaly až 5 cyklů léčby přípravkem Azzalure, z nichž
poslední byl ve 48. týdnu, byl podíl subjektů velmi spokojených a spokojených (84,7 %).

Žádný pacient nevykazoval pozitivní testy na toxin-neutralizující protilátky po
opakované léčbě přípravkem Azzalure v průběhu jednoho roku.