Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bleomycin Accord 15000 IU prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje bleomycinum 15000 IU (jako bleomycini sulfas).

Pomocné látky se známým účinkem: jedna injekční lahvička obsahuje < 1 mmol sodíku

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až slabě nažloutlý lyofilizovaný prášek.

pH: mezi 4,5 a 6,Osmolarita: 260 až 340 mosm/l

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bleomycin je určen k léčbě:
• spinocelulárního karcinomu (SCC) hlavy a krku, zevních genitálií a děložního čípku,
• Hodgkinova lymfomu,
• non-Hodgkinova lymfomu střední a vysoké malignity u dospělých,
• maligních tumorů varlat (seminomu a non-seminomu),
• intrapleurální léčbě maligního pleurálního výpotku.

Bleomycin se může podávat jako monoterapie, ale obvykle se podává v kombinaci s jinými
cytostatickými léčivými přípravky a/nebo radioterapií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Upozornění: Dávkování pro všechny terapeutické indikace je udáno v mezinárodních jednotkách (IU),
nikoli v mg. V protokolech některých nemocnic mohou být uvedeny „mg“ namísto jednotek (U nebo
IU). Tyto hodnoty znamenají účinnost na 1 mg a nikoli množství suché substance v mg, což jsou odlišné
hodnoty.

Doporučujeme ignorovat dávkování v mg a ve skutečnosti používat dávkování v mezinárodních
jednotkách (IU), tak jak je pro příslušné terapeutické indikace popsáno v tomto souhrnu údajů o
přípravku. Vezměte prosím na vědomí, že 1 mg suché substance odpovídá nejméně 1500 IU (viz také
bod 2). Nicméně důrazně doporučujeme nepoužívat tento převodní poměr, protože by mohl vést k
předávkování kvůli rozdílu mezi aktivitou vztaženou na mg a množstvím suché látky v mg. Proto má
být tento přípravek předepisován výhradně v mezinárodních jednotkách (IU).


Stránka 2 z
Bleomycin má být podáván pouze pod přísným dohledem lékaře specializovaného na podávání
onkolytických léčivých přípravků, nejlépe v nemocnici, která má zkušenosti s tímto druhem léčby.

Bleomycin může být podán intravenózně, intramuskulárně, intraarteriálně, subkutánně nebo
intrapleurálně. V některých případech může být indikována lokální injekce přímo do tumoru.

Dávkování

Dospělí

1) Spinocelulární karcinom
Intramuskulární nebo intravenózní injekce 10-15x103 IU/m2 povrchu těla (BSA), jednou nebo dvakrát
týdně v intervalu 3-4 týdnů až do celkové kumulativní dávky 360 x 103 IU.
Intravenózní infuze 10-15x103 IU/m2/den po dobu 6-24 hodin, 4 až 7 po sobě následujících dní, v
intervalech 3-4 týdnů.

2) Hodgkinova choroba a non-Hodgkinův lymfom
Při samostatném použití, intramuskulární nebo intravenózní injekce 5-15x103 IU/m2 BSA, jednou nebo
dvakrát týdně, a to až do kumulativní dávce 225x103 IU. Vzhledem k možnosti anafylaktoidních reakcí,
je třeba u pacientů s lymfomem léčba nižšími dávkami (například 2x103 IU) pro první dvě aplikace. V
případě, že se nevyskytnou žádné akutní reakce po 4 hodinách pozorování, může být pokračováno v
obvyklém dávkování.

3) Maligní tumory varlat
Intramuskulární nebo intravenózní injekce 10-15x103 IU/m2 BSA, jednou nebo dvakrát týdně, v
intervalech 3-4 týdnů až do celkové dávky 400x103 IU.
Intravenózní infuzi dávky 10-15x103 IU/m2 BSA/den se podávají po dobu 6-24 hodin, 5-6 po sobě
jdoucích dnů, v intervalech 3-4 týdnů.

4) Maligní pleurální výpotky
60x103 IU na 100 ml fyziologického roztoku chloridu sodného intrapleurálně, v jedné dávce, která může
být opakována po 2-4 týdnech, v závislosti na odpovědi. Vzhledem k tomu, že je absorbováno přibližně
45 % bleomycinu, má to být bráno v úvahu při celkové kumulativní dávce (tělesný povrch, funkce ledvin
a funkce plic).

Vývoj stomatitidy je nejužitečnější vodítko pro stanovení individuální snášenlivosti s ohledem na
maximální dávku. Celková kumulativní dávka 400x103 IU (což odpovídá 225x103 IU/m2 BSA) nemá
být překročena u pacientů mladších 60 let, kvůli zvýšenému riziku plicní toxicity ve všech indikacích.
U pacientů s lymfomem, celková dávka nemá být větší než 225x103 IU.

V případě Hodgkinovy nemoci a nádorů varlat, je dosaženo zlepšení velmi rychle a může být
pozorováno v průběhu dvou týdnů. Pokud v této době není pozorováno zlepšení, je zlepšení
nepravděpodobné. Spinocelulární karcinomy reagují pomaleji. V některých případech to může trvat až
tři týdny předtím, než je zaznamenáno zlepšení.

Starší pacienti (ve věku od 60 let)
Celková dávka bleomycinu u starších pacientů má být snížena podle následující tabulky:

Věk v letech Celková dávka Dávka za týden
80 a více 100x 03 IU 15x103 IU
70-79 150-200x103 IU 30x103 IU
60-69 200-300x103 IU 30-60x103 IU

Stránka 3 z
pod 60 400x103 IU 30-60x103 IU

Pediatrická populace
Není dostatek zkušeností v souvislosti s podáním bleomycinu u pediatrických pacientů. Dokud nejsou
další informace k dispozici, má být bleomycin podáván u dětí pouze ve výjimečných případech a ve
speciálních zařízeních. Jestliže je podání indikováno jako součást kombinované léčby, dávka se obvykle
vypočítává na základě plochy povrchu těla a je upravena tak, aby splňovala individuální požadavky
každého pacienta. Současné specializované protokoly a pokyny pro příslušné léčebné režimy mají být
konzultovány.

Porucha funkce ledvin
V případě selhání ledvin, zejména je-li clearance kreatininu <35 ml/min, je eliminace bleomycinu
zpožděna. Neexistují žádné zvláštní pokyny pro úpravu dávkování u těchto pacientů, ale doporučuje se,
aby pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 10-50 ml/min) dostali 75 % obvyklé dávky
podané v obvyklých dávkovacích intervalech a pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR nižší
než 10 ml/min), mají dostávat 50 % obvyklé dávky při normálním dávkovacím intervalu. Žádná úprava
dávky není potřeba při dávkování u pacientů s GFR větší než 50 ml/min.

Kombinovaná terapie
Dávka může vyžadovat úpravu, pokud je bleomycin použit v kombinované terapii.
Dávka bleomycinu má být snížena v kombinaci s radioterapií, protože riziko poškození sliznice se
zvyšuje. Rovněž může být nutná úprava dávky, pokud je bleomycin používán v kombinované
chemoterapii. Podrobnosti týkající se použitých léčebných režimů pro určité indikace lze nalézt v
současné literatuře.

Způsob podání a příprava injekčního roztoku:
Způsob podání a příprava injekčního/infuzního roztoku (viz také bod 6.6).
Pozn.: celý obsah injekční lahvičky (15 000 IU), se rekonstituuje v odpovídajícím množství rozpouštědla
pro přípravu roztoku. Množství jednotek potřebných pro léčbu se potom vyjme z tohoto roztoku.

Intramuskulární injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v 1-5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Vzhledem k tomu,
že opakované i.m. injekce na stejném místě mohou způsobit lokální diskomfort, je doporučeno měnit
místo vpichu pravidelně. V případě nadměrného lokálního diskomfortu, může být do injekčního roztoku
přidáno lokální anestetikum , např. 1,5-2 ml 1% lidokain-hydrochloridu.

Intravenózní injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v 5-10 ml fyziologického roztoku chloridu sodného a injikuje pomalu
po dobu 5-10 minut. Je třeba se vyhnout rychlé bolus injekci, protože ty vedou k velmi vysokým
plazmatickým koncentracím uvnitř plic, čímž se zvyšuje riziko poškození plic.

Intravenózní infuze
Obsah lahvičky se rekonstituuje v 200-1000 ml fyziologického roztoku chloridu sodného.

Intraarteriální injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v nejméně 5 ml fyziologického roztoku a aplikuje po dobu 5-10 minut.

Intraarteriální infuze
Bleomycin rekonstituujte v 200-1000 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Infuze může být
podávána po dobu několika hodin až několika dnů. Heparin může být přidán k prevenci trombózy v
místě injekce, a to zejména v případě, že je infuze podávána po delší dobu. Injekce nebo infuze do arterie
zásobující nádor má tendenci vykazovat vyšší účinnost než jiné systémové způsoby podávání. Toxické
účinky jsou stejné jako u intravenózní injekce nebo infuze.


Stránka 4 z
Subkutánní injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v maximálně 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Absorpce
po podání subkutánní injekce je zpožděna a může připomínat pomalou i.v. infuzi. Tato forma podání se
používá zřídka. Je třeba dbát, aby se zabránilo intradermální injekci.

Intratumorální injekce
Bleomycin se rekonstituuje ve fyziologickém roztoku chloridu sodného tak, aby vznikl roztok o
koncentraci 1-3x103 IU/ml. Tento roztok se potom vstřikuje do nádoru a okolní tkáně.

Intrapleurální instilace
Po drenáži pleurální dutiny se bleomycin, rekonstituovaný ve 100 ml fyziologického roztoku chloridu
sodného, instiluje kanylou nebo katétrem. Kanyla nebo katetr se pak odstraní. Aby se zajistilo
rovnoměrné rozdělení bleomycinu v dutině, má být změněna poloha pacienta každých 5 minut po dobu
20 minut. Přibližně se absorbuje 45 % bleomycinu; to musí být považováno za celkovou dávku (povrch
těla, funkce ledvin, funkce plic).

Perivaskulární podání bleomycinu obvykle nevyžaduje žádná zvláštní opatření. V případě pochybností
(vysoce koncentrovaného roztoku, sklerotické tkáně, atd.) je možné provádět perfuzi s fyziologickým
roztokem.

4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Ataxie-telangiektázie
• Plicní infekce, závažné snížení funkce plic nebo poškození plic způsobené bleomycinem
v anamnéze
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti dostávající chemoterapii bleomycinem musí být pečlivě sledováni zkušenými onkology.

Velmi přísné posouzení rizika/přínosu má být provedeno po transplantaci plic nebo mediastinální
radioterapii. Bleomycin má být používán pouze se zvýšenou opatrností a sníženou dávkou v případě
poruchy funkce ledvin. Vzhledem k možným mutagenním účinkům bleomycinu na mužské a ženské
zárodečné buňky, musí být zajištěna spolehlivá antikoncepce během léčby a po dobu až 6 měsíců od
jejího konce.

Plicní reakce
U pacientů léčených bleomycinem je nutno provádět pravidelnou kontrolu funkce plic během léčby
bleomycinem.

Plicní reakce jsou nejzávažnější nežádoucí účinky, vyskytující se u zhruba 10 % pacientů v průběhu
nebo po skončení léčby. Nejběžnější forma je intersticiální pneumonie. Není-li tato podmínka
skutečnost rozpoznána a vhodně léčena, může se rozvinout do plicní fibrózy. Přibližně 1% léčených
pacientů zemřelo na následky plicní fibrózy.

Pacienti podstupující léčbu bleomycinem mají mít rentgenová vyšetření jednou týdně. Ta mají být i
nadále prováděna až po dobu 4 týdnů po ukončení léčby a pacienti mají být pod klinickou kontrolou po
dobu asi 2 měsíců. Pokud se provádí současně i radiační terapie v oblasti hrudníku, studie nebo
rentgenová vyšetření hrudníku mají být provedeny častěji.

Funkční plicní testy se 100% kyslíkem nemají být prováděny u pacientů, kteří byli léčeni bleomycinem.
Plicní testy používající méně než 21% kyslík jsou doporučeny jako alternativa. Mohou být plánovány
měsíční analýzy plicní difuzní kapacity pro oxid uhelnatý. Vyšetření funkce plic, zejména měření difuze
oxidu uhelnatého a vitální kapacity, funguje často jako včasná diagnóza toxicity plic.

Stránka 5 z

Plicní toxicita souvisí jak s dávkou, tak s věkem, a vyskytovala se častěji u osob ve věku nad 70 let a u
pacientů, kteří obdrželi celkovou dávku více než 400 jednotek. Významně zvýší ozářením hrudníku a
hyperoxií při chirurgické anestezii. a.

Plicní toxicita byla také pozorována příležitostně u mladých pacientů, kteří dostávali nízké dávky.

Cévní změny se vyskytují v plicích, což vede k částečné destrukci pružnosti cévní stěny. Nejčasnějším
symptomem plicního poškození způsobeného bleomycinem dyspnoe. Prvotními symptomy jsou chropy
. Pokud jsou pozorovány plicní změny, má být léčba bleomycinem přerušena, dokud se nezjistí, že je to
způsobené bleomycinem. Pacienti mají být léčeni širokospektrými antibiotiky a kortikosteroidy.

V případě dušnosti, kašle, bazální krepitace nebo plicní infiltrace, pokud nelze jednoznačně připsat
novotvaru nebo současnému plicnímu onemocnění, je nutné podání bleomycinu okamžitě přerušit a
pacient má být léčen kortikosteroidy a širokospektrými antibiotiky. Vysoké koncentrace kyslíku mají
být používány s opatrností. V případě poškození plic v důsledku bleomycinu, nemá být bleomycin již
nikdy podáván (viz bod 4.3).

I když se zdá, že plicní toxicita bleomycinu souvisí s dávkou při překročení 400 jednotek (odpovídá cca
225 jednotek/m2 BSA), může být pozorována při nižších dávkách, a to zejména u starších pacientů, u
pacientů s poruchou funkce ledvin, u pacientů s již existujícím plicním onemocněním, u pacientů s
anamnézou nebo souběžně podstupujícími radioterapii hrudníku a u pacientů vyžadujících podávání
kyslíku. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a na základě klinického pozorování pacienta má být
dávka dávka bleomycinu snížena nebo má být prodloužen interval mezi dávkami. Bleomycin má být
používán s extrémní opatrností u pacientů s karcinomem plic, protože tito pacienti vykazují zvýšený
výskyt plicní toxicity.

Jelikož jsou 2/3 podané dávky bleomycinu vylučovány močí v nezměněné formě, má funkce ledvin
významný vliv na rychlost vylučování. Koncentrace v plazmě je zvýšena, pokud jsou obvyklé dávky
podávány pacientům s poruchou funkce ledvin.

Jiné klinické stavy vyžadující opatrnost zahrnují pacienty s těžkým srdečním onemocněním nebo
poruchou funkce jater, kdy může být zvýšena toxicita, a která se může objevit u pacientů s varicelou
jako fatální systematická dysfunkce.

Idiosynkratické reakce/hypersenzitivita
Idiosynkratické reakce, klinicky podobná anafylaxi, byly hlášeny přibližně u 1 % pacientů s lymfomem
léčených bleomycinem. Reakce se může objevit okamžitě nebo s několikahodinovým zpožděním a
většinou se objevuje po první nebo druhé dávce. Zahrnuje hypotenzi, zmatenost, horečku, zimnici,
dušnost a stridor. Léčba je symptomatická a zahrnuje expanzní objem, vazopresory, antihistaminika a
kortikosteroidy.

Vzhledem k možnosti anafylaktická reakce (u 1 % pacientů s lymfomem, podle literatury), pacienti mají
nejprve dostat testovací dávku 1-2 jednotky. Neobjeví-li se akutní reakce, může být podána plná dávka.

Různé
Byly zaznamenány případy vaskulární toxicity po podání bleomycinu, zejména v kombinaci s jinými
cytostatickými látkami. Tyto události jsou klinicky heterogenní a zahrnují infarkt myokardu,
cerebrovaskulární poškození, trombotickou mikroangiopatii, např. hemolyticko-uremický syndrom a
cerebrální arteritidu.
U dospělých a dospívajících, kteří jsou v produktivním věku, je třeba zvážit účinky na fertilitu.

Stejně jako jiné cytotoxické léčivé látky, bleomycin může vyvolat syndrom nádorového rozpadu u
pacientů s rychle rostoucími nádory. Podpůrnou léčbu a farmakologické opatření by mohlo zabránit
nebo zmírnit takové komplikace.

Stránka 6 z
Pacienti s hodnotami clearance kreatininu méně než 50 ml/min mají být léčeni s opatrností a jejich
renální funkce mají být pečlivě monitorovány během podávání bleomycinu. U těchto pacientů může být
zapotřebí podat nižší dávky bleomycinu, než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Intravenózní podání
Může objevit se vaskulární bolest, a proto je třeba věnovat patřičnou pozornost koncentraci vpichu a
rychlosti podávání. Podávejte intravenózně tak pomalu, jak je to možné.

Intramuskulární podání
Vyhněte se opakované injekci do stejného místa a inervovaných míst, a to zejména v případě podávání
dětským pacientům. V případě, že při vpichu injekční jehlou je vyvolána intenzivní bolest nebo pokud
krev proudí zpět do injekční stříkačky, okamžitě jehlu vytáhněte a aplikujte na jiném místě.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, t.j. v podstatě " bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kombinovaná chemoterapie
V případě, že se bleomycin používá jako součást kombinované chemoterapie, má být jeho toxicita brána
v úvahu při výběru a dávkování jiných látek s podobným spektrem toxicity.

Zvýšené riziko plicní toxicity bylo hlášeno při současném podávání jiných látek s plicní toxicitou, např.
BCNU, mitomycin, cyklofosfamid, methotrexát a gemcitabin. Plicní toxicita bleomycinu je
potencována kombinovanou léčbou cisplatinou. Je třeba zvláštní pozornost u tétokombinace. Údaje z
literatury naznačují, že cisplatina má být podávána pouze po bleomycinu.

U pacientů s karcinomem varlat léčených kombinací bleomycinu a vinka alkaloidů byl popsán syndrom
připomínající Raynaudův fenomén: akrální ischemie, která může vést k nekróze (prstů rukou, prstů
nohou, špičky nosu).

U pacientů, kteří dostávali kombinovanou léčbu s cisplatinou, vinblastinem a bleomycinem, byla
pozorována pozitivní korelace mezi GFR a funkcí plic. Bleomycin proto má být podáván s opatrností u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. V jiné studii bylo zjištěno, že zvýšení dávky cisplatiny byly
spojeny s poklesem clearance kreatininu, a tím i eliminací bleomycinu.

Radiační terapie
Předchozí nebo stávající radioterapie v oblasti hrudníku je důležitým faktorem, který může zvýšit
frekvenci výskytu a závažnost plicní toxicity.
Předchozí nebo souběžná radioterapie hlavy nebo krku jsou faktory zvyšující výskyt stomatitidy a
angulární stomatitidy se může zhoršit. To může způsobit faryngolaryngeální mukozitida, což nezřídka
vede k chrapotu.

Koncentrace kyslíku
Vzhledem k potenciálu bleomycinu k senzitivitě plicní tkáně se plicní toxicita zvyšuje, pokud je
bleomycin podáván během chirurgických výkonů spolu se zvýšeným přísunem kyslíku. Inspirační
koncentrace O2 proto má být být snížena během operace a po operaci.

Faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF)
Zvýšení počtu neutrofilních granulocytů a stimulace schopnosti generovat volné kyslíkové radikály po
podání GCSF může zvýšit poškození plic.

Digoxin
Byly hlášeny případy sníženého účinku digoxinu jako důsledek snížené perorální biologické dostupnosti
při současném podání s bleomycinem.


Stránka 7 z
Fenytoin a fosfofenytoin
Byly hlášeny případy snížených hladin fenytoinu při současném podání s bleomycinem. Existuje riziko
exacerbace křečí vyplývající ze sníženého vstřebávání fenytoinu ze zažívacího traktu vlivem
cytotoxického léčivého přípravku nebo riziko zvýšené toxicity nebo ztráty účinnosti cytotoxického
léčivého přípravku v důsledku zvýšeného jaterního metabolizmu vyvolaného fenytoinem.
Současné podávání se nedoporučuje.

Klozapin
Je lepší se vyhnout současnému užívání bleomycinu s klozapinu vzhledem ke zvýšenému riziku
agranulocytózy.

Antibiotika
Bakteriostatická účinnost gentamicinu, amikacinu a tikarcilinu může být snížena.

Cyklosporin, takrolimus
Existuje riziko nadměrné imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Živé vakcíny
Očkování živými vakcínami může vést k závažným nebo život ohrožujícím infekcím u pacientů, jejichž
imunitní systém je oslaben chemoterapií, včetně bleomycinu. Očkování živou očkovací látkou je třeba
se vyhnout u pacientů léčených bleomycinem. Použijte inaktivované vakcíny, pokud existují
(poliomyelitida). Vakcinace proti žluté zimnici způsobilo závažné a fatální infekce, pokud byla vakcína
podána současně s imunosupresivními chemoterapeutiky. Toto riziko se zvyšuje u pacientů s
imunosupresí v důsledku jejich primárního onemocnění. Tato kombinace nesmí být podávána.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání bleomycinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podle výsledků studií na zvířatech a
farmakologické účinnosti přípravku existuje možné riziko abnormalit u embrya a plodu. Bleomycin
projde placentou.
Proto nemá být bleomycin během těhotenství podáván, ledaže klinický stav ženy vyžaduje léčbu
bleomycinem, především během prvního trimestru.
Pokud dojde k otěhotnění během léčby, je nutné pacientku informovat o rizicích pro nenarozené dítě a
pečlivě ji sledovat. Je třeba zvážit i genetické poradenství.

Antikoncepce u mužů a žen
Muži i ženy mají do doby až šest měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci.
Genetické poradenství se také doporučuje pacientkám, které si přejí mít děti po ukončení léčby.
Poradenství v oblasti uchování spermatu je třeba hledat před léčbou vzhledem k možnosti ireverzibilní
infertilitě způsobené léčbou bleomycinem.

Kojení
Není známo, zda se bleomycin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Podávání přípravku
Bleommycin Accord je během kojení kontraindikováno vzhledem k možnému velmi škodlivému účinku
na dítě.

Fertilita
Bleomycin může způsobit ireverzibilní infertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky, jako např. nauzea, zvracení a únava, mohou mít nepřímý vliv na schopnost
řídit a/nebo obsluhovat stroje.

Stránka 8 z

4.8 Nežádoucí účinky

A. Souhrn bezpečnostního profilu
Jako u většiny cytotoxických látek, bleomycin může způsobit okamžité a opožděné toxické účinky.
Horečka v den injekce je nejdřívějšá reakce. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u 1613 pacientů, kteří
dostávali bleomycin byly plicní projevy, jako je intersticiální pneumonie nebo plicní fibróza (10,2 %),
skleróza kůže, pigmentace (40,6 %), horečka a třesavka (39,8 %), alopecie (29,5 %), anorexie a úbytek
tělesné hmotnosti (28,7 %), malátnost (16,0 %), nauzea a zvracení (14,6 %), stomatitida (13,3 %), a
změny u nehtů (11,2 %). Příležitostně byly pozorovány bolest v místě vpichu a v oblasti nádoru. K
dalším ojedinělým nežádoucím účinkům patří hypotenze a lokální tromboflebitida po podání
intravenózní injekce. Objevily se i zprávy o Raynaudova fenoménu, a to jak při použití bleomycinu jako
monoterapie, tak i v kombinované léčbě.


B. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky se mohou objevit v průběhu léčby bleomycinem:

Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
časté (≥
1/100 až <
1/10)
méně časté (≥
1/1000 až <
1/100)
vzácné (≥
1/10000 až <
1/1000)
velmi
vzácn
é (<
00)
není
známo
Infekce a
infestace
Sepse
Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
Bolest vyvolaná
nádorem

Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Myelosuprese,
leukopenie,
neutropenie,
trombocytopenie
, hemoragie
Febrilní
neutropenie
Pancytop
enie,
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktick
á reakce,
hypersenzitiv
ita,
idiosynkratic
ká reakce po
podání léku

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať,
zmatenost

Srdeční
poruchy

Infarkt
myokardu,
perikarditida,


Stránka 9 z
bolest na
hrudi
Cévní
poruchy
Hypotenze Cévní
mozková
příhoda,
trombotická
mikroangiopa
tie,
hemolytický
uremický
syndrom,
mozková
arteritida,
Raynaudův
fenomén,
arteriální
trombóza,
hluboká žilní
trombóza
Periferní
ischemie

Stránka 10 z
Respirační,
hrudní a
mediastináln
í poruchy

Intersticiální
pneumonie,
plicní
fibróza,
dyspnoe
syndrom
akutní
respirační
tísně
(ARDS),
selhání plic,
plicní
embolie

Gastrointesti
nální
poruchy

Snížená chuť
k jídlu,
úbytek
tělesné
hmotnosti,
nauzea,
zvracení,
mukozitida,
stomatitida
Angulární
chelitida, průjem

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Poruchy jater
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Erytém,
pruritus,
strie,
puchýře,
hyperpigmen
tace,
bolestivost a
otoky
konečků
prstů,
hyperkeratóz
a, alopecie
Exantém,
uritikarie,
zarudnutí
kůže,
indurace,
edémy,
Dematitida
připomínající
stopy po
bičování
(flagelace)
Deformace a
zabarvení nehtů,
vytvoření
infiltrátů na
tlakových
bodech
Sklerodermie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně

Bolest svalů a
kloubů

Poruchy
ledvin a
močových
cest

Oligurie,
dysurie,
polyurie, retence
moči

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace

Horečka,
zimnice,
malátnost
Nádorová
bolest, flebitida,
hypertrofie žilní
stěny a zúžení
žilního přístupu
(při podání i.v.),
indurace (po
i.m. nebo
lokálním
podání)


Stránka 11 z

C. Popis vybraných nežádoucích účinků
Horečka a zimnice se může vyvinout se zpožděním 45 hodin nebo více po podání tohoto léku. Vzhledem
k tomu, že existuje vztah mezi dávkou a horečkou v daném čase, v případě, že horečka je těžká, mají
být přijata vhodná opatření, jako je podávání snížené dávky v kratších intervalech, nebo
antihistaminických léků a antipyretik před a/nebo po podání tohoto léku.

Objeví-li se kožní nežádoucí účinky u pacientů s AIDS, léčba má být přerušena a obnovena. Kůže a
sliznice jsou nejčastější nežádoucí účinky a jsou pozorovány až u 50 % léčených pacientů. Patří mezi
ně indurace, otok, zarudnutí, svědění, vyrážky, strie, vředy, puchýře, hyperpigmentace, citlivost, otoky
konečků prstů, hyperkeratóza, změny u nehtů, tvoření bul v tlakových bodech, jako jsou lokty,
vypadávání vlasů a stomatitida.

Slizniční vředy se zdají být zhoršeny kombinací bleomycinu s radioterapií nebo jinými léky toxickými
pro sliznici. Toxické účinky na kůži dochází v relativně pozdním stádiu a jsou v korelaci s celkovou
dávkou; obvykle se objevuje v druhém a třetím týdnu po podání 150 až 200 jednotek bleomycinu.

Mohou se objevit gastrointestinální nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení, ale jsou častěji
pozorovány u režimů s vysokou dávkou. Antiemetika mohou být užitečná. Ztráta chuti k jídlu a úbytek
tělesné hmotnosti jsou časté a mohou přetrvávat po dlouhou dobu po ukončení léčby.

Kostní dřeň
Bleomycin se nezdá mít žádné významné myelosupresivní účinky. Trombocytopenie vyskytující se v
souvislosti s léčbou bleomycinem nebyla přičítána snížení produkce trombocytů, ale spíše ke zvýšené
destrukci trombocytů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádné specifické antidotum. Je prakticky nemožné odstranit bleomycin z těla dialýzou.
Akutní reakce při předávkování se projevuje výskytem hypotenze, horečky, tachykardie a
generalizovaného šoku. Léčba je pouze symptomatická. V případě respiračních komplikací má být
pacient léčen kortikosteroidy a širokospektrými antibiotiky. Obvykle plicní reakce na předávkování
(fibróza), není reverzibilní, pokud není diagnostikována v rané fázi.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytotoxická antibiotika
ATC kód: L01DC
Bleomycin je směsí základních, ve vodě rozpustných glykopeptidových antibiotik s cytotoxickou
aktivitou. Účinek bleomycinu spočívá v interakci s jednořetězcovou
a dvouřetězcovou DNA, vedoucí k jednořetězcovým a dvouřetězcovým zlomům, což inhibuje buněčné
dělení, růst a syntézu DNA.

Stránka 12 z
V menší míře bleomycin také ovlivňuje syntézu RNA a proteinů.

Nejdůležitějším faktorem tkáňové selektivity bleomycinu je rozdíl v intercelulární inaktivitě.
Dlaždicové buňky se svou omezenou schopností hydrolyzovat bleomycin vykazují vysokou senzitivitu
na bleomycin. V senzitivních tkáních, a to zdravých i nádorových, jsou časté chromozomální aberace
jako fragmentace, chromatidové zlomy a translokace. Diferencovanější nádory obvykle reagují lépe než
nádory anaplastické.

Bleomycin může být pyrogenní. Způsobuje malou nebo žádnou toxicitu kostní dřeně bez imunosuprese.
Bleomycin lze použít samostatně, nebo v kombinaci s radioterapií nebo jinými cytotoxickými látkami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bleomycin se absorbuje ve velmi omezené míře perorálně. Po intravenózní bolusové injekci 15xIU/m2 BSA, vrcholové plazmatické koncentrace 1-10 IU je dosaženo po přibližně 10 minutách. Po
podání i.m. injekce 15x103 IU, maximální plazmatické koncentrace 1 IU je dosaženo po 30 minutách.
Kontinuální infuze 30x103 IU bleomycinu po 4-5 dnech má za následek plazmatické koncentrace v
ustáleném stavu 1-3 IU/ml.
Po intrapleurálním nebo intraperitoneálním podání je bleomycin systémově absorbován. V návaznosti
na intrapleurální podání se přibližně 45% dávky vstřebává do krevního oběhu.

Distribuce
Bleomycin se rychle distribuuje do tkáně, s nejvyššími koncentracemi se hromadí v kůži, plicích,
peritoneu a lymfatických uzlinách. Nízké koncentrace se nacházejí v kostní dřeni. Bleomycin není
detekovatelný v mozkomíšním moku po intravenózní injekci. Bleomycin prochází placentární bariérou.
Zdánlivý distribuční objem (Vd)ß se považuje za cca 0,27 ± 0,09 l/kg. Bleomycin se váže pouze na
plazmatické proteiny v omezené míře.

Biotransformace
Bleomycin je inaktivován hydrolázami, které byly zjištěny v plazmě, játrech, slezině, střevech a kostní
dřeni. Naproti tomu enzymatická aktivita hydroláz je nízká v kůži a plicích.

Eliminace
Eliminační poločas (T½beta) je cca 3 hodiny po intravenózním podání bolusové injekce. Objevují se dvě
fáze eliminace, krátká počáteční fáze (t1/2α, 24 min.) následující delší terminální fází (t1/2β, 2-4 hodiny).
Po kontinuální i.v. infuzi se může eliminační poločas zvýšit až na 9 hodin. Systémová plazmatická
clearance (Cls) je přibližně 1,1 ml/min/kg tělesné hmotnosti. Přibližně 2/3 podané dávky se vylučuje
močí v nezměněné formě, glomerulární filtrací.

Po i.v. nebo i.m. injekci je přibližně 50 % aktivní substance vyloučeno močí. Biologický poločas je
výrazně prodloužen u pacientů s poruchou funkce ledvin do té míry, že je nutná redukce dávky. S
clearance kreatininu 35 ml/min, klesne renální exkrece pod 20 %, s rizikem zvýšení plazmatických
hladin. Dřívější pozorování naznačují, že bleomycin nelze dobře odstranit dialýzou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Pokusy na zvířatech prokázaly teratogenní, mutagenní a karcinogenní vlastnosti bleomycinu. Mutagenní
účinky u lidí se očekávají při klinicky relevantních úrovních expozice.
S ohledem na reprodukční toxicitu byly pozorovány různé účinky u myší a potkanů. U králíků nebyla
pozorována žádná teratogenita. U myší byly ženské reprodukční buňky citlivější na cytotoxické a
mutagenní účinky bleomycinu než mužské buňky. Chromozomální abnormality byly pozorovány v
lidských buňkách kostní dřeně. Význam pro embryonální/fetální vývoje u člověka není znám.



Stránka 13 z
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

hydroxid sodný (k úpravě pH)
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Bleomycin nemá být mísen s roztoky esenciálních aminokyselin, riboflavinem, kyselinou askorbovou,
dexamethasonem, aminofylinem, benzylpenicilinem, karbenicilinem, cefalotinem, cefazolinem,
diazepamem, furosemidem, glutathionem, peroxidem vodíku, natrium-hydrokortison-sukcinátem,
methotrexátem, mitomycinem, nafcilinem, penicilinem G, látkami obsahujícími sulfhydrylové skupiny,
terbutalinem nebo thioly. Jelikož tvoří bleomycin chelatační činidla s bi- a tervalentními kationty,
nemábýt mísen s roztoky, které obsahují tyto ionty (zejména měď).

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Rekonstituovaný/naředěný přípravek má být použit okamžitě.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 ºC).

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po jeho rekonstituci/naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Šestimililitrová injekční lahvička z čirého trubicového skla třídy I, uzavřená brombutylovou pryžovou
zátkou a odtrhovacím hliníkovým uzávěrem.

Balení: 1 lahvička, 10 lahviček nebo 100x1 injekční lahvička.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití, rekonstituovaný roztok je čirý, slabě nažloutlý. Veškerý nepoužitý
roztok musí být zlikvidován.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Je třeba dodržovat obecné pokyny pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky. Mají
být přijata vhodná opatření, aby se zabránilo kontaktu s kůží, sliznicemi a očima. V případě
kontaminace, poškozené části mají být důkladně omyté vodou.
S močí, která je vyprodukovaná po dobu až 72 hodin po podání bleomycinu se má zacházet opatrně a
nosit ochranný oděv.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Instrukce k přípravě injekčního/infuzního roztoku:

Stránka 14 z
Celý obsah lahvičky (15x103 IU), se rekonstituuje ve vhodném množství rozpouštědla pro přípravu
roztoku. Množství mezinárodních jednotek potřebných pro léčbu se potom vyjme z tohoto roztoku.

Intramuskulární injekce
Rozpusťe obsah lahvičky v 1-5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. V případě nadměrného
lokálního diskomfortu může být přidáno do injekčního roztoku lokální anestetikum, např. 1,5-2 ml 1%
lidokain-hydrochloridu .

Intravenózní injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v 5-10 ml fyziologického roztoku chloridu sodného.

Intravenózní infuze
Obsah lahvičky se rekonstituuje v 200-1000 ml fyziologického roztoku chloridu sodného.

Intraarteriální injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v nejméně 5 ml fyziologického roztoku.

Intraarteriální infuze
Bleomycin rekonstituujte v 200-1000 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Heparin může být
přidán k prevenci trombózy v místě injekce, a to zejména v případě, že je infuze podávána po delší dobu.
Subkutánní injekce
Obsah lahvičky se rekonstituuje v maximálně 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Absorpce
po podání subkutánní injekce je zpožděna a může připomínat pomalou i.v. infuzi. Tato forma podání se
používá zřídka. Je třeba dbát, aby se zabránilo intradermální injekci.

Intrapleurální instilace
Po drenáži pleurální dutiny, se bleomycin rekonstituovaný ve 100 ml fyziologického roztoku chloridu
sodného instiluje kanylou nebo katétrem. Kanyla nebo katetr se pak odstraní. Aby se zajistilo
rovnoměrné rozdělení bleomycinu v dutině, má být změněna poloha pacienta každých 5 minut po dobu
20 minut.
Intratumurální injekce
Bleomycin se rekonstituuje ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, produkující koncentraci 1-3x
103 IU/ml.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/428/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.12.Datum posledního prodloužení: 13. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 6.