Combair nexthaler Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest;
sympatomimetika v kombinaci s kortikosteroidy nebo jinými léky, s výjimkou anticholinergik.
ATC kód: R03AK08.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Přípravek Combair Nexthaler obsahuje beklometason-dipropionát a formoterol v lékové formě
suchého prášku, díky čemuž vzniká extra jemný (extrafine) aerosol s průměrným hmotnostním
mediánovým aerodynamickým průměrem (MMAD) v rozmezí 1,4 až 1,7 mikrometru a s ko-depozicí
dvou komponent. Aerosolové částečky přípravku Combair Nexthaler jsou v průměru mnohem menší
než částečky obsažené v jiných non-extrafine lékových formách přípravků.

Studie ukládání radioaktivně značeného léku u dospělých astmatických pacientů s přípravkem
Combair Nexthaler 100/6 prokázaly, že vysoký podíl léku (odhadem 42 % nominální dávky) se ukládá
v plicích s homogenním uložením v dýchacích cestách. Tyto charakteristiky aplikace podporují použití
nízké dávky kortikosteroidu se zvýšenými lokálními farmakodynamickými účinky, které jsou
prokazatelně ekvivalentní příslušnému roztoku k inhalaci v tlakových aplikátorech.

Dvě léčivé látky obsažené v přípravku Combair Nexthaler mají odlišné mechanismy účinku. Také u
této kombinace, podobně jako u jiných kombinací inhalačních kortikosteroidů a β2-agonistů, byly
pozorovány aditivní účinky na snížení počtu exacerbací astmatu.

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučovaných dávkách má glukokortikoidní
protizánětlivý účinek v plicích, což vede ke snížení příznaků a exacerbací astmatu s méně nežádoucími
účinky než při systémovém podání kortikosteroidů.

Formoterol
Formoterol je selektivní β2-agonista vedoucí k relaxaci bronchiální hladké svaloviny u pacientů s
reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinky nastupují rychle do 1 až 3 minut po
inhalaci a trvají 12 hodin po podání dávky.



Klinické zkušenosti

Účinnost dvou komponent prášku k inhalaci Combair Nexthaler byla hodnocena pro nižší sílu
přípravku (100 mikrogramů/6 mikrogramů) ve třech samostatných klinických studiích ve srovnání se
100 mikrogramy/6 mikrogramy inhalačního roztoku v tlakových aplikátorech u pacientů se středně
těžkým až těžkým persistentním astmatem. Celkově se v klinické praxi očekává srovnatelná účinnost
obou typů inhalátorů u 1 i 2 inhalací 2x denně.

V jedné klinické studii bylo primárním cílem vyhodnocení účinnosti inhalační kortikosteroidní
komponenty na bronchodilataci (FEV1 před dávkou). Ke klinicky významnému zlepšení FEV1 před
dávkou došlo u 696 pacientů se středně těžkým až těžkým symptomatickým astmatem na konci
3měsíčního léčebného období ve srovnání s výchozími hodnotami s 1 inhalací 2x denně a 2 inhalacemi
2x denně u obou formulací přípravku. Došlo ke střednímu nárůstu minimálně 250 ml. Mezi FEV1 před
dávkou u prášku k inhalaci Combair Nexthaler a inhalačním roztokem v tlakovém aplikátoru nebyl v
žádné dávce pozorován klinicky relevantní rozdíl. U ranního PEF byla pozorována významná reakce
na dávku. Statistická významnost pro odpověď na dávku nebyla dosažena u FEV1 před dávkou.
Parametry kompenzace astmatu jako ranní a večerní skóre příznaků astmatu a procentuální podíl dní
bez příznaků se při srovnání výchozí úrovně a konce léčebného období významně zlepšily, hlavně u
dvou vysokých dávek obou formulací přípravku.

V druhé klinické studii bylo primárním cílem stanovit účinnost komponenty Combair Nexthaler s
dlouhodobým beta2-adrenergním účinkem. V této studii byla měřena bronchodilatace na začátku a až
12 hodin po podání jedné dávky sériovými spirometrickými hodnoceními FEV1 (FEV1 AUC během
minimálně 80 % délky účinku formoterolu). Ve srovnání s placebem vedla jedna inhalace a čtyři
inhalace obou léčivých látek přípravku Combair Nexthaler k významnému zlepšení FEV1 AUC0–12.
Obě dávky prášku k inhalaci Combair Nexthaler byly non-inferiorní k odpovídající dávce roztoku
k inhalaci v tlakovém aplikátoru. Statisticky významná odpověď na dávku byla pozorována u obou
formulací mezi nízkou a vysokou dávkou.

Ve třetí studii bylo po 4týdenním úvodním období léčby roztokem k inhalaci beklometason-
dipropionátu/formoterolu (fixní kombinace) v tlakovém aplikátoru, 1 inhalace 2x denně,
randomizováno 755 kompenzovaných pacientů s astmatem do 8týdenní léčby stejným inhalátorem,
práškem k inhalaci Combair Nexthaler nebo práškem k inhalaci se 100 mikrogramy beklometason-
dipropionátu na dávku, vše podáváno jako 1 inhalace 2x denně. Primárním cílem byla změna středního
ranního vrcholového výdechového průtoku (PEF) při srovnání výchozí úrovně a celého léčebného
období. Po 8 týdnech léčby nebyl pozorován žádný rozdíl v primárním cílovém parametru mezi dvěma
kombinovanými inhalátory. Oba byly významně lepší než monoterapie beklometason-dipropionátem.
Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi dvěma kombinovanými inhalátory v parametrech měřících
příznaky, jako je např. skóre podle dotazníku kompenzace astmatu a počet dní bez použití záchranné
léčby.

Byla provedena otevřená klinická studie s placebem s cílem ověřit, že na inspirační průtok, který lze
vytvořit přes inhalátor Nexthaler, nemají vliv věk pacienta, onemocnění a závažnost onemocnění, a
tudíž jsou všichni pacienti schopni prostředek aktivovat a tím si zajistit podání léčiva. Primární cílový
parametr byl procentuální podíl pacientů v jednotlivých věkových skupinách a skupinách onemocnění
schopných aktivovat inhalátor. Klinické studie se účastnilo 89 pacientů ve věkovém rozmezí 5 až let, včetně pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem (FEV1 >60 %, resp.  60 % podle predikce)
a pacientů se středně těžkou nebo těžkou CHOPN (FEV1  50 %, resp. <50 % podle predikce).


Všichni pacienti, bez ohledu na věk, onemocnění nebo závažnost onemocnění, byli schopni vytvořit
dostatečný inspirační průtok, který aktivoval inhalátor Nexthaler.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, 5ramenné zkřížené placebem kontrolované studii u dospělých pacientů s astmatem částečně kontrolovaným nebo nekontrolovaným, kterým byly podány
dvě různé jednorázové dávky (1 nebo 4 inhalace) přípravku Combair Nexthaler
100 mikrogramů/6 mikrogramů, Combair Nexthaler 200 mikrogramů/6 mikrogramů nebo placebo, se
zkoumal bronchodilatační efekt (FEV1 AUC0-12h normalizovaný podle času). Pro nižší dávku
formoterolu (1 inhalační dávka - 6 μg) byl upravený průměrný rozdíl (95% CI) u přípravku Combair
Nexthaler 200 mikrogramů/6 mikrogramů v porovnání s Combair Nexthaler mikrogramů/6 mikrogramů 0,029 (-0,018; 0,076 ) l a 0,027 (-0,020, 0,073) l pro vyšší dávku
formoterolu (4 inhalace - 24 μg). Výsledky ukázaly, že spodní limity oboustranných 95% CI pro
upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými postupy byly značně nad předem stanoveným limitem
neinferiority (-0,12 l), čímž byla prokázána předem definovaná non-inferiorita (0,12 l) přípravku
Combair Nexthaler 200 mikrogramů/6 mikrogramů ve srovnání s nižší silou v parametru FEV1 AUC12h normalizované časem u obou dávek formoterolu (6 a 24 mikrogramů).