Combair nexthaler Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát je proléčivo se slabou vazebnou afinitou vůči receptoru pro
glukokortikoidy, který se hydrolyzuje esterázovými enzymy na aktivní metabolit beklometason-monopropionát se silnější topickou protizánětlivou aktivitou ve srovnání s proléčivem beklometason-
dipropionátem.

Absorpce, distribuce a biotransformace
Inhalačně podaný beklometason-dipropionát se rychle absorbuje plícemi: před absorpcí probíhá
intenzivní konverze na aktivní metabolit beklometason-17-monopropionát esterázovými enzymy, které
se nachází ve většině tkání. Systémová dostupnost aktivního metabolitu pochází z plic a z
gastrointestinální absorpce spolykané dávky. Biologická dostupnost spolykaného beklometason-
dipropionátu je však zanedbatelná. Presystémová konverze na beklometason-17-monopropionát vede
k absorpci části dávky v podobě aktivního metabolitu.
Se zvyšující se inhalovanou dávkou dochází k přibližně lineárnímu vzestupu systémové expozice.
Absolutní biologická dostupnost po inhalaci z tlakového inhalátoru s odměřenou dávkou jsou přibližně
% nominální dávky nezměněného beklometason-dipropionátu a 62 % pro beklometason-monopropionát.
Po intravenózním podání jsou dispozice beklometason-dipropionátu a jeho aktivního metabolitu
charakterizovány vysokou plazmatickou clearance (150, resp. 120 l/h), s malým distribučním
objemem v rovnovážném stavu pro beklometason-dipropionát (20 l) a větší tkáňovou distribucí pro
jeho aktivní metabolit (424 l). Metabolická dispozice beklometason-dipropionátu vede hlavně (82 %)
ke vzniku jeho aktivního metabolitu beklometason-17-monopropionátu.
Vazba na plazmatické proteiny je středně vysoká (87 %).

Eliminace
Fekální vylučování je hlavní cestou eliminace beklometason-dipropionátu zejména v podobě polárních
metabolitů. Renální vylučování beklometason-dipropionátu a jeho metabolitů je zanedbatelné.
Terminální poločasy eliminace jsou 0,5 h pro beklometason-dipropionát a 2,7 h pro beklometason-monopropionát.



Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika beklometason-dipropionátu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla
předmětem studií. Jelikož však beklometason-dipropionát prochází velice rychlým metabolismem
esterázovými enzymy přítomnými ve střevní tekutině, séru, plicích a játrech za vzniku polárnějších
produktů beklometason-21-monopropionátu, beklometason-17-monopropionátu a beklometasonu,
porucha funkce jater pravděpodobně nepovede ke změně farmakokinetiky a bezpečnostního profilu
beklometason-dipropionátu.
Jelikož beklometason-dipropionát nebo jeho metabolity nebyly zjištěny v moči, u pacientů s poruchou
funkce ledvin se neočekává zvýšení systémové expozice.

Linearita/nelinearita
Byla provedena klinická farmakologická studie s cílem vyhodnotit biologickou dostupnost v plicích a
celkovou systémovou expozici obou složek po podání dvou různých sil prášku k inhalaci (mikrogramů a 200/6 mikrogramů přípravku Combair Nexthaler). Tyto parametry byly hodnoceny po
jednorázové dávce (4 inhalace) každé síly, a to jak s blokem s aktivním uhlím, tak i bez něj. Studie
měla otevřený, 6ramenný křížový design s jednorázovou dávkou. Celkem bylo zařazeno 30 dospělých
pacientů s astmatem s hodnotou FEV1 ≥ 70% předpovězených hodnot a byly jim podány nízké denní
dávky inhalačních kortikosteroidů (např. budesonid nebo ekvivalent ≤ 400 μg/den) nebo nízká dávka
inhalačních kortikosteroidů/dlouhodobě působících β2-agonistů ve fixních kombinacích. Plicní
biologická dostupnost B17MP (aktivního metabolitu beklometason-dipropionátu) a celková systémová
expozice B17MP byla v obou studijních podmínkách (s aktivním uhlím a bez aktivního uhlí) poměrná
k dávce mezi 200/6 a schválenou silou 100/6. Bioekvivalence formoterolu z hlediska biologické
dostupnosti v plicích a celkové systémové expozice nebyla v této studii plně demonstrována, protože
nižší hodnoty Cmax a AUCt 90% CI byly pod 80% nižší hranicí bioekvivalence, když byly
porovnávány dvě dávky. Tato snížená systémová expozice (která činí 20 až 14% Cmax a AUCt)
nevyvolává bezpečnostní obavy, protože nebyly pozorovány žádné rozdíly v systémových účincích
(včetně glukózy, draslíku a kardiovaskulárních parametrů), což ukazuje, že Combair Nexthaler mikrogramů je alespoň stejně bezpečný jako Combair Nexthaler 100/6 mikrogramů. Pokud jde o
plicní depozici, rozdíl byl 20% a 22% pro Cmax a AUCt. V rámci specifické farmakodynamické studie
byla prokázána ekvivalentní účinnost z hlediska bronchodilatace obou dávek (100/6 mikrogramů a
200/6 mikrogramů) (viz bod 5.1).


Formoterol
Absorpce a distribuce
Po inhalaci se formoterol absorbuje z plic a z gastrointestinálního traktu. Frakce, která se po inhalaci
spolkne po podání pomocí inhalátoru s odměřenou dávkou (MDI) může kolísat mezi 60 % a 90 %.
Nejméně 65 % frakce, která je spolknutá, se absorbuje z gastrointestinálního traktu. Nejvyšší
koncentrace nezměněné látky v plazmě je dosaženo za 30 minut až za 1 hodinu po perorálním podání.
Na plazmatické proteiny se váže 61 až 64 % formoterolu (34 % na albuminy). Při terapeutickém
dávkování nejsou vazebná místa saturována. Eliminační biologický poločas po perorálním podání byl
určen na 2 až 3 hodiny. Absorpce formoterolu po inhalaci 12 až 96 μg formoterol-fumarátu je lineární.

Biotransformace
Formoterol je rozsáhle metabolizuován a primární cestou biotransformace je přímá konjugace na
fenolovou hydroxylovou skupinu. Konjugace s kyselinou glukuronidovou metabolit inaktivuje. Druhá
hlavní cesta biotransformace je O-demethylace následovaná konjugací na fenolovou 2 ́-hydroxylovou
skupinu. Isoenzymy cytochromu CYP450 (CYP2D6, CYP2C19 a CYP2C9) se podílejí na O-


demethylaci formoterolu. Hlavním místem metabolizace se zdají být játra. Formoterol v terapeuticky
relevantních koncentracích neinhibuje CYP450.

Eliminace
Kumulativní exkrece formoterolu močí se po jednorázovém inhalačním podání z práškového
inhalátoru zvyšuje lineárně v rozmezí dávek 12–96 μg. Průměrně je vyloučeno 8 % podané dávky jako
nezměněný formoterol a 25 % jako celkový formoterol. Na základě plazmatické koncentrace měřené
po inhalaci jednotlivé dávky 120 μg u 12 zdravých dobrovolníků byl určen střední terminální
eliminační poločas na 10 hodin. (R,R)- a (S,S)-enantiomery představují kolem 40 %, resp. 60 %
nezměněné látky vylučované do moče. Relativní proporce dvou enantiomerů zůstává ve studovaném
dávkovém rozmezí konstantní a akumulace jednoho či druhého enantiomeru po opakovaných dávkách
nebyla zjištěna.
Po podání perorální dávky (od 40 do 80 μg) bylo u zdravých dobrovolníků v moči zjištěno 6–10 %
nezměněné látky a až 8 % látky ve formě glukuronidu.
Celkově 67 % perorálně podané dávky formoterolu je vylučováno do moče (hlavně jako metabolity)
a zbytek je vylučován stolicí. Renální clearance formoterolu je 150 ml/min.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater/ledvin: farmakokinetika formoterolu u pacientů s poruchou funkce jater/ledvin
nebyla hodnocena. Protože však formoterol je primárně eliminován metabolizací v játrech, u pacientů
se závažnou jaterní cirhózou lze očekávat zvýšenou expozici.

Klinické zkušenosti
Systémová expozice beklometason-dipropionátu a formoterolu v kombinaci byla porovnána
s jednotlivými složkami. Nebyly zjištěny žádné známky farmakokinetických nebo
farmakodynamických (systémových) interakcí mezi beklometason-dipropionátem a formoterolem.