Elidel Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, Látky na atopickou dermatitidu, s
výjimkou kortikosteroidů; ATC kód: D11AH02.

Mechanismus účinku
Pimekrolimus je lipofilní protizánětlivý derivát ascomycinového makrolaktamu, je selektivním
inhibitorem produkce a uvolnění pro-zánětlivých cytokinů. Pimekrolimus se váže s vysokou afinitou
na makrofilin-12 a inhibuje kalcium dependentní fosfatázu, kalcineurin. Výsledkem je blokáda
syntézy zánětlivých cytokinů v T buňkách.

Farmakodynamické účinky
Po lokálním a systémovém podání má pimekrolimus vysokou protizánětlivou aktivitu na zvířecích
modelech kožních zánětů. V prasečím modelu alergické kontaktní dermatitidy je pimekrolimus po
lokální aplikaci stejně účinný jako silně účinné kortikosteroidy. Na rozdíl od kortikosteroidů nepůsobí
pimekrolimus atrofii kůže prasat a neovlivňuje Langerhansovy buňky kůže myší.

Pimekrolimus nezhoršuje primární imunitní odpověď ani neovlivňuje lymfatické uzliny u alergické
kontaktní dermatitidy myší. Lokální penetrace pimekrolimu do kůže je podobná jako u kortikoidů, ale
proniká mnohem méně přes lidskou kůži než kortikosteroidy, což ukazuje na nízký potenciál
pimekrolimu pro systémovou absorpci.

Souhrnně má pimekrolimus selektivní kožní profil účinku odlišný od kortikosteroidů.

Klinická účinnost a bezpečnost
Profil účinnosti a bezpečnosti Elidelu byl hodnocen u více než 2 000 pacientů včetně kojenců (≥ měsíců), dětí, dospívajících a dospělých zahrnutých do II. a III. fáze studie. Více než 1 500 těchto
pacientů bylo léčeno Elidelem a více než 500 bylo zahrnuto do kontrolní skupiny a byli léčeni buď
vehikulem Elidelu nebo dostávali kortikosteroidy.

Krátkodobá (akutní) léčba
Děti a dospívající: Byly provedeny dvě 6týdenní klinické studie srovnávané s vehikulem, kterých se
zúčastnilo 403 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 roků. Pacientům byl dvakrát denně
aplikován Elidel. Údaje získané v obou studiích byly sloučeny.

U kojenců a batolat byla provedena obdobná 6týdenní studie u 186 pacientů ve věku 3 až 23 měsíců.

Výsledky účinnosti těchto tří 6týdenních studií s konečným výsledkem léčby (cílový parametr) jsou
uvedeny v tabulce:
Děti a dospívající Kojenci a batolata
cílový
parametr
Kritérium ELIDEL
(N=267)
Vehikul
(N=136)
p-hodnota ELIDEL
(N=123)
Vehikul
(N=63)
p-hodnota
IGA* Čistý nebo téměř čistý1 34,8 % 18,4 % <0,001 54,5 % 23,8 % <0,001


IGA* Zlepšení2 59,9 % 33 % ND 68 % 40 % ND
Pruritus Bez nebo mírný 56,6 % 33,8 % <0,001 72,4 % 33,3 % <0,001
EASI° Celé tělo
(průměr %
změn)3
-43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001
EASI° Hlava/krk
(průměr %
změn)3
-61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001

* Celkové zhodnocení zkoušejícím
° Eczema Area Severity Index (EASI): průměr v % klinických příznaků (erytém, infiltrace, exkoriace,
lichenifikace) a plocha postižení tělesného povrchu
1p-hodnota založená na CMH testu stanoveného centrem
Zlepšení = menší zlepšení než IGA, ale lepší než při zahájení léčby
p-hodnota založená na ANCOVA modelu EASI 43. den cílový parametr, s centrem a léčbou jako
faktory a zahájení léčby (den 1) EASI kovariance
___________________________________________________________________________

Významné zlepšení svědění kůže bylo pozorováno během prvního týdne léčby u 44 % dětí a
dospívajících a u 70 % kojenců a batolat.

Dospělí: Při krátkodobé léčbě (3 týdny) byl Elidel u pacientů se středně závažnou až závažnou
atopickou dermatitidou méně účinný než 0,1 % betamethason-17-valerát.

Dlouhodobá léčba
Ve dvou dvojitě zaslepených studiích s dlouhodobě léčenou atopickou dermatitidou, kterých se
zúčastnilo 713 dětí a dospívajících (2-17 let), 251 kojenců a batolat (3-23 měsíců), byl Elidel
hodnocen jako základní léčba.

Elidel byl aplikován již při prvních příznacích svědění a zarudnutí, aby se zabránilo vzplanutí atopické
dermatitidy. Pouze v případě vzplanutí závažného onemocnění, kdy se nepodařilo atopickou
dermatitidu zvládnout Elidelem byla zahájena léčba středně silně účinnými, lokálními kortikosteroidy.
V okamžiku zahájení aplikace kortikosteroidů k léčbě vzplanutí onemocnění byla léčba ukončena. Pro
udržení zaslepení studie dostávala kontrolní skupina vehikulum, použité v Elidelu.

V obou studiích bylo pozorováno významné snížení incidence výskytu vzplanutí onemocnění
(p<0,001) ve prospěch léčby pimekrolimu 1% krému; léčba pimekrolimem 1% krémem ukázala lepší
účinnost i ve všech druhotných hodnoceních (Eczema Area Severity Index, IGA, subjektivní
hodnocení); pruritus byl zlepšen během prvního týdne léčby pimekrolimem 1% krémem. Více
pacientů léčených pimekrolimem 1% krémem ukončilo léčbu za 6 měsíců [děti (61 % Elidel vs 34 %
kontrolní skupiny), kojenci a batolata (70 % Elidel vs 33 % kontrolní skupiny)] a za 12 měsíců [děti
(51 % Elidel vs 28 % kontrolní skupina), kojenci a batolata (57 % Elidel vs 28 % kontrolní skupina)],
aniž by došlo ke vzplanutí onemocnění.

Elidel měl šetřící účinek na užívání lokálních kortikosteroidů: více pacientů léčených pimekrolimem
1% krémem nepoužívalo kortikosteroidy 12 měsíců [děti (57 % Elidel vs 32 % kontrolní skupina),
kojenci a batolata (64 % Elidel vs 35 % kontrolní skupina)]. Účinnost pimekrolimu 1% krému
přetrvávala delší dobu.

U 192 dospělých pacientů se středně závažnou a závažnou atopickou dermatitidou byla provedena
6měsíční randomizovaná, dvojitě zaslepená, s paralelními skupinami, vehikulem kontrolovaná studie
podobného uspořádání. Léčba lokálními kortikosteroidy byla použita 14,2 ± 24,2 % dnů z 24týdenní
léčby ve skupině Elidelem a 37,2 ± 34,6 % z dnů v kontrolní skupině (p<0,001). Celkem u 50 %


pacientů léčených pimekrolimem 1% krémem nebylo pozorováno žádné vzplanutí onemocnění ve
srovnání s 24 % pacientů zařazených do kontrolní skupiny.

Jednoletá dvojitě zaslepená studie u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou formou atopické
dermatitidy byla provedena Elidelem ve srovnání s 0,1% triamcinolon acetonid krémem (na trupu a
končetinách) plus 1% krémem hydrokortison acetátu (na obličeji, krku a intetriginózních místech). Jak
pimekrolimus 1% krém, tak i lokální kortikosteroidy byly používány bez omezení. Polovina pacientů
v kontrolní skupině dostávala kortikosteroidy po více než 95 % dnů studie. Pimekrolimus 1% krém byl
méně účinný než 0,1% krém triamcinolon acetonidu (na trupu a končetinách) plus 1% krém
hydrokortison acetátu (na obličeji, krku a intertriginózních místech) v dlouhodobé léčbě (52 týdnů)
dospělých se středně závažnou až závažnou atopickou dermatitidou.

Dlouhodobá bezpečnost
5letá, otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná studie byla provedena u 2 418 kojenců ve věku
od 3 měsíců do méně než 12 měsíců při zařazení s mírnou až středně těžkou atopickou dermatitidou
(AD). Primárním cílem bylo porovnat bezpečnost hodnocením nežádoucích účinků (AE) a účinků
léčby na vyvíjející se imunitní systém a rychlost růstu. Kojenci byli randomizováni do skupiny Elidel
(n = 1 205; s krátkodobými TCS pro vzplanutí onemocnění) nebo lokálními kortikosteroidy s
nízkou/střední účinností (TCS; n = 1 213).
Elidel byl dobře snášen u subjektů s mírnou až středně těžkou AD, kteří byli na začátku studie ve věku
až 12 měsíců. Profil a frekvence nežádoucích účinků byly podobné ve 2 léčebných skupinách.
Nebylo pozorováno žádné zhoršení hodnocení systémové imunity a jedinci s AD, kteří byli léčeni
pimekrolimem 1% krémem nebo TCS, vykazovali normální zrání imunitní odpovědi a vyvinuli
účinnou imunizaci proti antigenům vakcíny. Nebyl patrný žádný rozdíl v rychlosti růstu.

Zvláštní studie
Studie snášenlivosti prokázaly, že Elidel nemá kontaktní senzibilizující, fototoxický nebo
fotosenzibilizující potenciál, nebylo ani prokázáno žádné kumulativní podráždění.

Atrofogenní potenciál Elidelu u lidí byl testován ve srovnání se středně a vysoce lokálně účinnými
lokálními steroidy (betamethason-17-valerát 1% krém; triamcinolon acetonid 0,1% krém) a vehikulem
u šestnácti zdravých dobrovolníků, kteří byli léčeni po dobu 4 týdnů. Oba lokálně aplikované
kortikosteroidy vyvolaly významné zeslabení kůže, měřené echograficky, ve srovnání s pimekrolimem
1% krémem a vehikulem, které nezpůsobily zeslabení pokožky.

Pediatrická populace
Výsledky příslušných studií u kojenců a batolat, dětí a dospívajících jsou uvedeny výše v bodě 5.1.