Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Etoposide Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ml obsahuje etoposidum 20 mg.

Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 100 mg.
Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 200 mg.
Jedna 12,5 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 250 mg.
Jedna 20 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 400 mg.
Jedna 25 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 500 mg.
Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje etoposidum 1000 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
benzylalkohol: 30 mg/ml
bezvodý ethanol: 240,64 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Popis přípravku: čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok, prakticky bez částic.
pH: 3,0 – 4,4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikace

Karcinom varlat
Přípravek Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutickými
přípravky k první linii léčby recidivujícího nebo refrakterního karcinomu varlat u dospělých.

Malobuněčný karcinom plic
Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě
malobuněčného karcinomu plic u dospělých.

Hodgkinův lymfom
Přípravek Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k
léčbě Hodgkinova lymfomu u dospělých a pediatrických pacientů.

Non-Hodgkinův lymfom
Přípravek Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k
léčbě non-Hodgkinova lymfomu u dospělých a pediatrických pacientů.

Akutní myeloidní leukemie
Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k léčbě akutní
myeloidní leukemie u dospělých a pediatrických pacientů.

Gestační trofoblastická neoplazie
Přípravek Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky jako
první a druhá volba k léčbě vysoce rizikové gestační trofoblastické neoplazie u dospělých.

Karcinom vaječníků
Přípravek Etoposide Accord je indikován v kombinaci s dalšími schválenými chemoterapeutiky k
léčbě neepitelového karcinomu vaječníků u dospělých. Přípravek Etoposide Accord je indikován k
léčbě na platinu rezistentního/refrakterního epiteliálního karcinomu vaječníků u dospělých.

4.2. Dávkování a způsob podání
Přípravek Etoposide Accord může být podáván a monitorován pouze pod dohledem kvalifikovaného
lékaře se zkušeností s použitím antineoplastických léčivých přípravků (viz bod 4.4)..

Dospělá populace
Doporučená dávka etoposidu u dospělých pacientů je 50 až 100 mg/m2/den v den 1 až 5 nebo 100 až
120 mg/m2 v den 1, 3 a 5 každé 3 až 4 týdny v kombinaci s jinými léčivy indikovanými k léčbě daného
onemocnění. Dávkování etoposidu je třeba upravit s ohledem na myelosupresivní účinky ostatních
přípravků v kombinaci, či účinky předchozí radioterapie nebo chemoterapie, které mohly negativně
ovlivnit rezervu kostní dřeně. Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit, jestliže je počet
neutrofilů nižší než 500 buněk/mm3 po dobu delší než 5 dnů. Dávku je třeba upravit také v případě, že
se objeví horečka, infekce nebo pokud počet trombocytů poklesne pod 25 000 buněk/mm3, přičemž
tyto stavy nejsou způsobeny onemocněním. Následné dávky je třeba upravit v případě, že se objeví
toxicity stupně 3 nebo 4 nebo jestliže je renální clearance kreatininu nižší než 50 ml/min. Při poklesu
clearance kreatininu na 15 až 50 ml/min je doporučeno snížení dávky o 25 %.

Opatření pro podání: Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s etoposidem
a při jeho přípravě třeba opatrnosti. Při náhodné expozici etoposidu se mohou objevit kožní reakce.
Doporučuje se použití rukavic. Jestliže se Etoposide Accord dostane do kontaktu s kůží, okamžitě kůži
či sliznici pečlivě omyjte mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou (viz bod 6.6).

Pediatrická populace
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol. Bližší informace, které se musí vzít v potaz před
započetím léčebného cyklu (viz bod 4.4).
Hodgkinův lymfom; non-Hodgkinův lymfom; akutní myeloidní leukemie
U pediatrických pacientů byl přípravek Etoposide Accord používán v rozpětí 75 až 150 mg/m2/den po
dobu 2 až 5 dnů v kombinaci s jinými cytostatickými přípravky. Léčebný režim je třeba zvolit dle
místních standardních postupů.

Karcinom vaječníků; malobuněčný karcinom plic; gestační trofoblastická neoplazie; karcinom varlat
Bezpečnost a účinnost etoposidu u pacientů mladších než 18 let nebyla dosud stanovena. Data, která
jsou v tuto chvíli k dispozici, jsou popsána v bodě 5.2, ale nelze vyvodit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Populace starších pacientů
Dávkování není u starších pacientů (věk > 65 let) třeba upravovat, pokud to nevyžaduje stav renální
funkce (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba vzít v úvahu následující počáteční modifikaci na základě
naměřené clearence kreatininu.

Naměřená clearance kreatininu Dávka etoposidu
> 50 ml/min 100 % dávky
15 – 50 ml/min 75 % dávky

U pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min a na dialýze bude pravděpodobně nutné dále
upravit dávku, neboť u těchto pacientů je clearance etoposidu dále snížena (viz bod 4.4). Následné
dávky u středně závažného a závažného selhání ledvin je třeba zvolit na základě pacientovy
snášenlivosti a klinické účinnosti (viz bod 4.4).
Vzhledem k tomu, že etoposid a jeho metabolity nelze odstranit dialýzou, lze jej podat před nebo po
hemodialýze (viz bod 4.9).

Způsob podání
Etoposid se podává pomalou intravenózní infuzí (obvykle trvající 30 až 60 minut) (viz bod 4.4).
Návod na ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3. Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení (viz bod 4.6)

Souběžné použití vakcíny proti žluté zimnici nebo jiné živé vakcíny je u imunosuprimovaných
pacientů kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Etoposid je možné podávat a monitorovat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušeností
s použitím antineoplastických léčivých přípravků. Ve všech případech, kdy se v rámci chemoterapie
uvažuje o podání etoposidu, musí lékař vyhodnotit potřebu a užitečnost léčiva v porovnání s rizikem
nežádoucích účinků. Pokud jsou tyto nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina z nich reverzibilní.
Pokud se objeví závažné reakce, je nutno snížit dávku léku nebo jej vysadit, přičemž je nutné dle
klinického úsudku lékaře přijmout vhodná nápravná opatření. Opakované zahájení léčby etoposidem
je nutno provádět opatrně, přičemž je třeba náležitě zvážit další potřebu podávání tohoto přípravku a
věnovat patřičnou pozornost možnému opakovanému výskytu toxicity.

Myelosuprese
Nejvýznamnější toxicitou spojenou s léčbou etoposidem je dávku omezující útlum kostní dřeně. Po
podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese. U pacientů léčených etoposidem má být jak
během léčby, tak po ní pečlivě a často sledován případný výskyt myelosuprese. Na začátku léčby a
před každou následující dávkou etoposidu je nutno získat následující výsledky: počty trombocytů,
hladiny hemoglobinu a celkový a diferenciální počet/počty leukocytů. Pokud byla před zahájením
léčby etoposidem použita radioterapie nebo chemoterapie, je nutné nechat uplynout odpovídající dobu,
aby mohlo dojít k obnově činnosti kostní dřeně. Etoposid nelze podávat pacientům, kteří mají počet
neutrofilů nižší než 1500 buněk/mm3 nebo počet trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm3,
s výjimkou situací, kdy je tento stav vyvolán maligním onemocněním.
Dávky následující po úvodní dávce je třeba upravit, jestliže je počet neutrofilů nižší než
500 buněk/mm3 po dobu delší než 5 dnů nebo pokud je tento stav spojen s horečkou či infekcí, jestliže
je počet trombocytů nižší než 25 000 buněk/mm3, jestliže se rozvine jakákoli jiná toxicita 3. nebo
4. stupně nebo jestliže je renální clearance nižší než 50 ml/min.
Může dojít k těžké myelosupresi s následnou infekcí nebo krvácením.
Před zahájením léčby etoposidem je nutné dostat pod kontrolu bakteriální infekce.

Sekundární leukemie
U pacientů léčených chemoterapeutickými režimy zahrnujícími etoposid byl popsán výskyt akutní
leukemie s myelodysplastickým syndromem nebo bez myelodysplastického syndromu.

Ani kumulativní riziko, ani predisponující faktory související se vznikem sekundární leukemie nejsou
známy. Zdá se, že roli může hrát jak schéma podávání, tak kumulativní dávky etoposidu, ale význam
těchto faktorů nebyl jasně definován.

V některých případech sekundární leukemie u pacientů, jimž byly podávány epipodofylotoxiny, byla
pozorována abnormita na chromozomu 11q23. Tato abnormita byla rovněž pozorována u pacientů, u
nichž se vyvinula sekundární leukemie po léčbě chemoterapeutickými režimy, které epipodofylotoxiny
neobsahovaly, a u leukemie vzniklé de novo. Dalším rysem, který je spojován se sekundární leukemií
u pacientů léčených epipodofylotoxiny, se zdá být krátké období latence, s průměrným mediánem
doby do vzniku leukemie přibližně 32 měsíců.

Hypersenzitivita
Lékaři si musí být vědomi možnosti vzniku anafylaktické reakce při podávání etoposidu, která se
projevuje zimnicí, horečkou, tachykardií, bronchospasmem, dušností a hypotenzí, a která může být
fatální (viz bod 4.8). Léčba je symptomatická. Infuzi je nutno ihned ukončit, a následně podle
rozhodnutí lékaře podat presorické látky, kortikosteroidy, antihistaminika nebo plazmatické
expandéry.

Hypotenze
Vzhledem k tomu, že jako možný nežádoucí účinek rychlé intravenózní infuze byla hlášena
hypotenze, je etoposid třeba podat pomalou intravenózní infuzí (obvykle během 30 až 60 minut).

Reakce v místě podání
V průběhu podání etoposidu se mohou objevit reakce v místě aplikace. Vzhledem k možnosti
extravazace se doporučuje během podávání léčiva sledovat případný výskyt infiltrace v místě podání
infuze.

Nízké hladiny albuminu
Nízké hladiny albuminu v séru jsou spojeny s vyšší expozicí etoposidu. Pacienti, kteří mají nízké
hladiny albuminu v séru, mohou mít vyšší riziko výskytu toxicit souvisejících s etoposidem

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou (CrCl =15 to 50 mL/min) nebo závažnou (CrCl <15ml/min) poruchou
funkce ledvin na hemodialýze je etoposid třeba podat ve snížené dávce (viz bod 4.2).

S ohledem na hematologickou toxicitu a klinický účinek u pacientů se středně závažnou a závažnou
poruchou funkce ledvin je třeba měřit hematologické parametry a zvážit úpravu dávky v následujících
cyklech.

Akutní selhání ledvin
Když byla k transplantaci krvetvorných buněk použita vysoká dávka (2 220 mg/m2 nebo 60 mg/kg)
Etoposidu Accord a ozáření celého těla, bylo převážně u dětí hlášeno reverzibilní akutní selhání
ledvin. Před a po podání Etoposidu Accord je třeba vyšetřovat renální funkce, a to až do jejich úplného
obnovení (viz bod 4.8).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je třeba jaterní funkce pravidelně monitorovat z důvodu rizika
akumulace.

Syndrom nádorového rozpadu
Po použití etoposidu společně s jinými chemoterapeutiky byl hlášen výskyt syndromu nádorového
rozpadu (někdy fatálního). Pacienty je třeba pečlivě sledovat tak, aby mohly být zjištěny časné
příznaky syndromu nádorového rozpadu, obzvláště pak pacienty s rizikovými faktory, jako jsou větší,
na léčbu citlivé nádory a renální nedostatečnost. U pacientů s rizikem této komplikace léčby je také
třeba zvážit vhodná preventivní opatření.

Mutagenní potenciál
S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu používají pacienti i pacientky během léčby, a až měsíců po jejím ukončení, účinnou antikoncepci. Pokud chce pacient(ka) po ukončení léčby mít děti,
doporučuje se konzultace s genetikem. Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou
fertilitu, lze za účelem pozdějšího otcovství zvážit konzervaci spermatu (viz bod 4.6).

Pomocné látky, které musí lékař brát v úvahu:

Ethanol
Etoposide Accord obsahuje 30,5 % alkoholu (ethanol), což odpovídá 240,64 mg ethanolu na ml
koncentrátu, tj. až 1,2 g ethanolu na 5ml injekční lahvičku, což odpovídá 30 ml piva či 12,55 ml vína,
a až 3 g ethanolu na 12,5ml injekční lahvičku, což odpovídá 75 ml piva či 31,4 ml vína.

Představuje zdravotní riziko mimo jiné pro pacienty s poruchou funkce jater, alkoholiky, epileptiky,
pacienty s organickým onemocněním mozku, těhotné ženy, kojící ženy a děti. Účinek jiných léčivých
přípravků může být snížen nebo zvýšen.

Benzylalkohol
Přípravek Etoposid Accord obsahuje benzylalkohol. Benzylalkohol může způsobovat alergické reakce.
Intravenózní podání benzylalkoholu je spojeno se závažnými nežádoucími účinky a úmrtím
novorozenců („gasping syndrom“). Nemá být podáván novorozencům (do 4 týdnů věku). U malých
dětí (do 3 let) nemá být používáo déle než týden.
Těhotným nebo kojícím ženám a pacientům s poruchou jater nebo ledvin je třeba podávat se zvýšenou
opatrností, protože větší množství benzylalkoholu se může v těle hromadit, což může vyvolávat
nežádoucí účinky (tzv. „metabolická acidóza“).

Polysorbát Přípravek Etoposide Accord obsahuje polysorbát 80. U novorozenců byl s podáním injekčního
vitaminu E obsahujícího polysorbát 80 spojen život ohrožující syndrom selhání jater, žlučníku a
ledvin, zhoršení plicních funkcí, trombocytopenie a ascites.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku etoposidu

Souběžné podání cyklosporinu se sérovými koncentracemi nad 2000 ng/ml s perorálním etoposidem
vedlo k 80% zvýšení expozice etoposidu (AUC) o a snížení celkové tělesné clearance etoposidu o
38 % v porovnání s monoterapii etoposidem.

Souběžná léčba cisplatinou je spojena se sníženou celkovou clearance etoposidu.

Souběžná léčba fenytoinem nebo fenobarbitalem je spojena se zvýšenou clearance etoposidu a
snížením účinnosti, léčba ostatními antiepileptiky indukujícími enzymy může být spojena se zvýšenou
clearance etoposidu a sníženou účinností.

In vitro vazba na plazmatické bílkoviny je 97%. Fenylbutazon, natrium-salicylát a kyselina
acetylsalicylová mohou etoposid z vazby na plazmatické proteiny vytěsnit.

Vliv etoposidu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Souběžná léčba antiepileptiky a přípravkem Etoposide Accord může, vzhledem k farmakokinetickým
interakcím mezi těmito léčivy, vést ke snížené kontrole záchvatů.

Souběžné podávání warfarinu a etoposidu může vést ke zvýšeným hodnotám mezinárodního
normalizovaného poměru (INR). Doporučuje se pečlivé sledování INR.

Farmakodynamické interakce
Při použití vakcíny proti žluté zimnici existuje zvýšené riziko fatální systémové vakcinační nemoci.
Živé vakcíny jsou u imunosuprimovaných pacientů kontraindikovány (viz bod 4.3).

Předchozí nebo souběžné použití jiných léčivých přípravků s podobným myelosupresivním účinkem
jako etoposid bude pravděpodobně mít aditivní nebo synergický účinek (viz bod 4.4).
V předklinických studiích byla hlášena zkřížená rezistence mezi antracykliny a etoposidem.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze na dospělých.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody, aby v průběhu léčby etoposidem
nedošlo k otěhotnění. Bylo prokázáno, že etoposid je u myší a potkanů teratogenní (viz bod 5.3).
S ohledem na mutagenní potenciál etoposidu se jak u pacientů, tak u pacientek během léčby, a až měsíců po jejím ukončení, vyžaduje použití účinné antikoncepce. Pokud chce pacient(ka) po ukončení
léčby mít děti, doporučuje se konzultace s genetikem.

Těhotenství
K dispozici nejsou žádná nebo jen omezená data o použití etoposidu u těhotných žen. Studie na
zvířatech prokázaly reproduktivní toxicitu (viz bod 5.3). Etoposid podaný těhotným ženám může
poškodit plod. Pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu etoposidem, přípravek Etoposide Accord
nesmí být v těhotenství podáván. Ženy ve fertilním věku je nutno poučit, aby se vyhnuly otěhotnění.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci. Pokud je tento léčivý přípravek používán během těhotenství nebo pokud během jeho
používání pacientka otěhotní, je nutno pacientku obeznámit s potenciálním rizikem pro plod.

Kojení
Etoposid je vylučován do lidského mateřského mléka.
Etoposid může u kojenců vyvolávat závažné nežádoucí účinky. Je nutno se rozhodnout, zda ukončit
kojení nebo vysadit přípravek Etoposide Accord, přičemž je nutné vzít v úvahu přínos kojení pro dítě
a přínos léčby pro matku (viz bod 4.3).

Benzylalkohol je pravděpodobně vylučován do mateřského mléka a může být kojencem perorálně
absorbován.

Fertilita
Vzhledem k tomu, že etoposid může snižovat mužskou plodnost, lze za účelem pozdějšího otcovství
zvážit konzervaci spermatu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Nebyly uskutečněny žádné studie týkající se účinku etoposidu na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Etoposid může způsobovat nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit a obsluhovat stroje, jako
jsou únava, somnolence, nauzea, zvracení, kortikální slepota a akutní hypersenzitivní reakce
s hypotenzí. Pacienty, u nichž se takové reakce objeví, je třeba poučit, aby neřídili a neobsluhovali
stroje.
4.8. Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejvýznamnější toxicitou spojenou s léčbou etoposidem je dávku omezující útlum kostní dřeně.
Nejčastějšími nežádoucími účinky jakékoli závažnosti v klinických hodnoceních, ve kterých byl
etoposid podáván v monoterapii v celkové dávce ≥ 450 mg/m2, byly leukopenie (91 %), nauzea a/nebo
zvracení (37 %), alopecie (33 %) a zimnice a/nebo horečka (24 %).
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V klinických hodnoceních s etoposidem a po uvedení přípravku na trh byly nahlášeny následující
nežádoucí účinky. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a
četnosti, která je definována následujícími kategoriemi: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída orgánových systémů Četnost Nežádoucí reakce (MedDRA termíny)
Infekce a infestace časté infekce
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
časté akutní leukemie
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi časté anémie, leukopenie, myelosuprese*,
neutropenie trombocytopenie
Poruchy imunitního systému časté anafylaktické reakce** není známo angioedém, bronchospasmus
Poruchy metabolismu a výživy není známo syndrom nádorového rozpadu
Poruchy nervového systému
časté závratě
méně časté periferní neuropatie
vzácné přechodná kortikální slepota, neurotoxicity
(např., ospalost, únava), zánět optického
nervu, křeče***,
Srdeční poruchy časté arytmie, infarkt myokardu,
Cévní poruchy
časté hypertenze, přechodná systolická
hypotenze po rychlém intravenózním
podání
méně časté krvácení
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
vzácné intersticiální pneumonitida, plicní fibróza
není známo bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy
velmi časté bolest břicha, zácpa, nauzea a zvracení,
anorexie
časté průjem, zánět sliznic (včetně stomatitidy a
esofagitidy),
vzácné dysgeuzie, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
velmi časté zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
alkalické fosfatázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení
bilirubinu, hepatotoxicita
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie, pigmentace časté vyrážka, kopřivka, svědění
vzácné radiační „recall“ dermatitida, Stevens-
Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza,
Poruchy ledvin a močových
cest
není známo akutní selhání ledvin
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
není známo neplodnost
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
velmi časté astenie, únava
časté extravazace****, flebitida
vzácné pyrexie
*Byly hlášeny případy fatální myelosuprese
**Anafylaktické reakce mohou být fatální
***Záchvat je v ojedinělých případech kauzálně spojen s alergickými reakcemi
****Komplikace spojené s extravazací nahlášené po uvedení přípravku na trh zahrnovaly lokální
toxicitu měkké tkáně, otok, bolest, celulitidu s nekrózou, včetně kožní nekrózy

Popis vybraných nežádoucích reakcí
V odstavcích níže vycházejí incidence nežádoucích příhod, uváděné jako průměrné procento, ze studií,
ve kterých byla používána monoterapie etoposidem.

Hematologická toxicita
Po podání etoposidu byla hlášena fatální myelosuprese (viz bod 4.4). Myelosuprese většinou omezuje
dávku. K úplné obnově funkce kostní dřeně obvykle dojde do 20. dne, přičemž kumulativní toxicita
hlášena nebyla.

Minima granulocytů a trombocytů se obvykle objeví přibližně 10 až 14 dní po podání etoposidu
v závislosti na cestě podání a léčebném schématu. Tato minima se obvykle objeví dříve při
intravenózním podání než při perorálním podáním.

U 91 %, respektive 17 % pacientů byla u etoposidu zjištěna leukopenie a závažná leukopenie (méně
než 1000 buněk na mm3), Trombocytopenie a závažná trombocytopenie (méně než destiček/mm3) byly zjištěny u 23 %, respektive 9 % pacientů léčených etoposidem. U pacientů s
neutropenií léčených etoposidem byly rovněž velmi často hlášeny horečka a infekce. Bylo hlášeno
krvácení.

Gastrointestinální toxicita
Hlavními gastrointestinálními toxicitami etoposidu jsou nauzea a zvracení. Nauzeu a zvracení lze
obvykle zvládat antiemetickou terapií,

Alopecie
Reverzibilní alopecie, někdy progredující do úplné holohlavosti, byla pozorována až u 66 % pacientů
léčených etoposidem.

Hypotenze
U pacientů léčených etoposidem byla po rychlém intravenózním podání hlášena přechodná hypotenze,
která nebyla spojena se srdeční toxicitou ani změnami EKG. Hypotenze obvykle reaguje na přerušení
infuze etoposidu a/nebo jinou vhodnou podpůrnou léčbu. Při obnovování infuze je nutno zvolit
pomalejší podávání. Pozdní hypotenze zaznamenána nebyla.

Hypertenze
V klinických studiích s injekčním etoposidem byly hlášeny episody hypertenze. Pokud se u pacientů
léčených etoposidem objeví klinicky významná hypertenze, je nutno zahájit vhodnou podpůrnou
léčbu.

Hypersenzitivita
Během nebo ihned po intravenózním podání etoposidu byly rovněž hlášeny reakce anafylaktického
typu. Role, již při vzniku reakcí anafylaktického typu hraje koncentrace nebo rychlost infuze, není
jasná. Krevní tlak se obvykle normalizuje během několika hodin po ukončení infuze. Při úvodní dávce
etoposidu se mohou objevit reakce anafylaktického typu.

U 3 % pacientů léčených etoposidem (7 z 245 pacientů léčených etoposidem v 7 klinických studiích)
byly hlášeny anafylaktické reakce (viz bod 4.4), které se projevovaly zimnicí, tachykardií,
bronchospasmem, dušností, diaforézou, pyrexií, svěděním, hypertenzí nebo hypotenzí, synkopou,
nauzeou a zvracením. Zrudnutí ve tváři bylo hlášeno u 2 % pacientů a kožní reakce u 3 %. Tyto reakce
obvykle rychle odpovídaly na ukončení infuze a podání presorických látek, kortikosteroidů,
antihistaminik nebo objemových expandérů dle jejich vhodnosti.

U etoposidu byly hlášeny akutní fatální reakce spojené s bronchospasmem. Byla rovněž hlášena apnoe
se spontánní obnovou dýchání po ukončení infuze.
Akutní selhání ledvin
Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno reverzibilní akutní selhání ledvin (viz bod 4.4).

Metabolické komplikace
Po podání etoposidu spolu s dalšími chemoterapeutiky byl hlášen syndrom nádorového rozpadu
(někdy fatální) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Očekává se, že bezpečnostní profil u pediatrických pacientů a dospělých je podobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9. Předávkování

Celkové dávky 2,4 - 3,5 g/m2 podané intravenózně během 3 dnů vedly k závažné mukozitidě a
myelotoxicitě. U pacientů, kterým byly podávány vyšší než doporučené intravenózní dávky etoposidu,
byla hlášena metabolická acidóza a případy závažné jaterní toxicity. Specifické antidotum není k
dispozici. Léčba proto musí být symptomatická a podpůrná a pacient musí být pečlivě sledován.
Etoposid a jeho metabolity nelze dialyzovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, deriváty
podofylotoxinu
ATC kód: L01CB
Mechanismus účinku
Zdá se, že etoposid působí v pozdní S a časné G2 fázi buněčného cyklu savčích buněk. Objevují se dvě
na dávce závislé odpovědi: při vysokých koncentracích (10 μg/ml a více) lze pozorovat lýzu buněk
vstupujících do mitózy; nízké koncentrace (0,3 až 10 μg /ml) zabraňují buňkám ve vstupu do profáze.
Hlavním makromolekulárním účinkem se zdá být inhibice DNA syntézy. Řazení mikrotubulů není
ovlivněno. Hlavním makromolekulárním účinkem etoposidu je pravděpodobně ruptura dvoušrobovice
interakcí s DNAtopoisomerázou II nebo vytvořením volných radikálů. Bylo prokázáno, že etoposid
způsobuje zastavení metafáze v kuřecích fibroblastech.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Distribuční objemy v rovnovážném stavu se pohybují v rozmezí 18 až 29 litrů. Etoposid vykazuje
nízkou penetraci do mozkomíšního moku. In vitro se etoposid významně váže na lidské bílkoviny
krevní plazmy (97 %). U pacientů s nádorovým onemocněním a u zdravých jedinců koreluje poměr
vazby etoposidu přímo se sérovým albuminem (viz bod 4.4). U pacientů s nádorovým onemocněním
koreluje nevázaná frakce etoposidu významně s bilirubinem.
Po intravenózní infuzi vykazují hodnoty Cmax a AUC výraznou intra- a interindividuální variabilitu.

Biotransformace
Otevřením laktonového kruhu vzniká metabolit v podobě hydroxykyseliny [4' dimethyl-epipodofylová
kyselina-9-(4,6 0-ethyliden-β-D-glukopyranosid)], kterou lze zjistit v moči dospělých a dětí. Je rovněž
přítomna v lidské plazmě, pravděpodobně jako transizomer. Do lidské moči jsou vylučovány rovněž
glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu. Prostřednictvím cesty zahrnující isoenzym
CYP450 3A4 navíc dochází k O-demetylaci dimetoxylového kruhu, což vede k tvorbě příslušného
katecholu.

Eliminace
Po intravenózním podání lze dispozici etoposidu nejlépe popsat jako bifazický proces s distribučním
polčasem přibližně 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem v rozmezí 4 -11 hodin. Hodnoty
celkové tělesné clearance se pohybují od 33 do 48 ml/min, neboli 16-36 ml/minutu/m2, přičemž je
clearance, stejně jako terminální eliminační poločas, nezávislá na dávce v rozmezí dávek 600 mg/m2.Po intravenózním podání 14C etoposidu (100 – 124 mg/m2), bylo po 120 hodinách z
podané dávky v moči zjištěno průměrně 56 % radioaktivity (45 % dávky bylo vyloučeno jako
etoposid) a ve stolici 44 % radioaktivity.

Linearita/nelinearita
Celková tělesná clearance a terminální eliminační poločas jsou nezávislé na dávce v rozmezí 100 –
600 mg/m2. Ve stejném rozmezí dávek hodnoty plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) lineárně narůstají s dávkou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván etoposid, bylo zjištěno snížení celkové
tělesné clearance, zvětšení AUC a vyšší distribuční objem v rovnovážném stavu (viz bod 2.2).

Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a poruchou funkce jater není celková tělesná
clearance etoposidu snížena.

Populace starších pacientů
Přestože byly zjištěny mírné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi pacienty < 65 let a > let, nejsou považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace
U dětí je přibližně 55 % dávky vyloučeno během 24 hodin v moči jako etoposid. Průměrná renální
clearance etoposidu je 7 až 10 ml/min/m2, neboli přibližně 35 % celkové tělesné clearance v rozmezí
dávek 80 až 600 mg/m2. Etoposid je tedy eliminován jak renálními tak nerenálními procesy, tedy
metabolizací a exkrecí do žluče. Vliv renálního onemocnění na plazmatickou clearance etoposidu není
u dětí znám. U dětí jsou zvýšené hladiny SGPT spojeny s nižší celkovou tělesnou clearance léčiva.
Předchozí léčba cisplatinou může rovněž vést ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u dětí. U
dětí byl zjištěn inverzní vztah mezi hladinami plazmatických bílkovin a renální clearance etoposidu.

Pohlaví
Přestože byly zjištěny mírné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi pohlavími, nejsou
považovány za klinicky významné.

Lékové interakce
Pouze fenylbutazon, salicylát sodný a kyselina acetylsalicylová vyvázaly ve studii účinku jiných
léčivých přípravků na in vitro vazbu 14C etoposidu na lidské sérové bílkoviny, etoposid z jeho vazby
na bílkoviny v koncentracích dosahovaných in vivo (viz bod 4.5).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Chronická toxicita
U potkanů a myší byla zjištěna anémie, leukopenie a trombocytopenie, u psů pak bylo pozorováno
mírné reverzibilní zhoršení jaterních a ledvinových funkcí. V předklinických studiích byl násobek
dávky (dle mg/m2 dávkování) pro tato zjištění v situaci, kdy se nežádoucí účinek ještě neprojevil, ≥
přibližně 0,05násobkem nejvyšší klinické dávky. Historicky jsou předklinické druhy citlivější na
cytotoxické látky než lidští jedinci. U potkanů a myší byla hlášena testikulární atrofie, přerušení
spermatogeneze a útlum růstu.

Mutagenita
Etoposid je pro savčí buňky mutagenní

Reprodukční toxicita
Ve studiích na zvířatech bylo podávání etoposidu spojeno s na dávce závislou embryotoxicitou a
teratogenitou.

Kancerogenní potenciál
Vzhledem k mechanismu účinku je třeba etoposid u lidí považovat za potenciální kancerogen.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1. Seznam pomocných látek
bezvodá kyselina citronová
benzylalkohol
polysorbát makrogol bezvodý ethanol

6.2. Inkompatibility
Etoposide Accord se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, než je uvedeno v bodě 6.
6.3. Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po naředění na koncentraci 0,2 mg/ml a 0,4 mg/ml byla prokázána na
dobu 96 hodin v injekčním roztoku chloridu sodného 0,9% w/v a 48 hodin v injekčním roztoku
glukosy 5% w/v při teplotě 20-25 °C.
Z mikrobiologického hlediska musí být přípravek použit okamžitě po naředění. Pokud není použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v zodpovědnosti uživatele. Neuchovávejte naředěný
přípravek v chladničce (2-8 °C), může dojít k precipitaci.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před chladem nebo mrazem.

Upozornění na uchovávání naředěného roztoku viz 6.3.

6.5. Druh obalu a obsah balení
Koncentrát je naplněn v 5 ml, 10 ml, 12,5ml, 20 ml, 25 ml nebo 50 ml skleněných injekčních
lahvičkách s teflonovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem.

Velikost balení:
1x5 ml injekční lahvička
1x10 ml injekční lahvička
1x12,5 ml injekční lahvička
1x20 ml injekční lahvička
1x25 ml injekční lahvička
1x50 ml injekční lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je třeba postupovat dle pokynů pro správné zacházení s protinádorovými léčivy a pro jejich likvidaci.

Při zacházení s cytostatickými přípravky je třeba opatrnosti. Vždy postupujte tak, aby se předešlo
expozici. Stejně jako u jiných potenciálně toxických látek je při zacházení s a přípravě roztoků
etoposidu třeba opatrnosti. Při náhodné expozici etoposidu se mohou objevit kožní reakce. Doporučuje
se použití rukavic. Jestliže se etoposid dostane do kontaktu s kůží nebo sliznicí, okamžitě kůži pečlivě
omyjte mýdlem a vodou a sliznici opláchněte vodou.

Roztok je v případě, že vykazuje známky precipitace či obsahuje viditelné částice, třeba zlikvidovat.
Etoposide Accord je třeba před použitím naředit roztokem chloridu sodného (0,9 % w/v) nebo
injekčním roztokem glukosy (5% w/v) na koncentraci 0,2 mg/ml (tedy 1 ml koncentrátu na 100 ml
ředícího roztoku) až 0,4 mg/ml (tedy 2 ml koncentrátu na 100 ml ředícího roztoku). Koncentrace
naředěného roztoku nesmí z důvodu rizika precipitace překročit 0,4 mg/ml. Během přípravy a
rekonstituce se musí striktně dodržovat aseptické podmínky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/275/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
6. 8. 10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 12.