Etoposide accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Distribuční objemy v rovnovážném stavu se pohybují v rozmezí 18 až 29 litrů. Etoposid vykazuje
nízkou penetraci do mozkomíšního moku. In vitro se etoposid významně váže na lidské bílkoviny
krevní plazmy (97 %). U pacientů s nádorovým onemocněním a u zdravých jedinců koreluje poměr
vazby etoposidu přímo se sérovým albuminem (viz bod 4.4). U pacientů s nádorovým onemocněním
koreluje nevázaná frakce etoposidu významně s bilirubinem.
Po intravenózní infuzi vykazují hodnoty Cmax a AUC výraznou intra- a interindividuální variabilitu.

Biotransformace
Otevřením laktonového kruhu vzniká metabolit v podobě hydroxykyseliny [4' dimethyl-epipodofylová
kyselina-9-(4,6 0-ethyliden-β-D-glukopyranosid)], kterou lze zjistit v moči dospělých a dětí. Je rovněž
přítomna v lidské plazmě, pravděpodobně jako transizomer. Do lidské moči jsou vylučovány rovněž
glukuronidové a/nebo sulfátové konjugáty etoposidu. Prostřednictvím cesty zahrnující isoenzym
CYP450 3A4 navíc dochází k O-demetylaci dimetoxylového kruhu, což vede k tvorbě příslušného
katecholu.

Eliminace
Po intravenózním podání lze dispozici etoposidu nejlépe popsat jako bifazický proces s distribučním
polčasem přibližně 1,5 hodiny a terminálním eliminačním poločasem v rozmezí 4 -11 hodin. Hodnoty
celkové tělesné clearance se pohybují od 33 do 48 ml/min, neboli 16-36 ml/minutu/m2, přičemž je
clearance, stejně jako terminální eliminační poločas, nezávislá na dávce v rozmezí dávek 600 mg/m2.Po intravenózním podání 14C etoposidu (100 – 124 mg/m2), bylo po 120 hodinách z
podané dávky v moči zjištěno průměrně 56 % radioaktivity (45 % dávky bylo vyloučeno jako
etoposid) a ve stolici 44 % radioaktivity.

Linearita/nelinearita
Celková tělesná clearance a terminální eliminační poločas jsou nezávislé na dávce v rozmezí 100 –
600 mg/m2. Ve stejném rozmezí dávek hodnoty plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) a
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) lineárně narůstají s dávkou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin, kterým byl podáván etoposid, bylo zjištěno snížení celkové
tělesné clearance, zvětšení AUC a vyšší distribuční objem v rovnovážném stavu (viz bod 2.2).

Porucha funkce jater
U dospělých pacientů s nádorovým onemocněním a poruchou funkce jater není celková tělesná
clearance etoposidu snížena.

Populace starších pacientů
Přestože byly zjištěny mírné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi pacienty < 65 let a > let, nejsou považovány za klinicky významné.

Pediatrická populace
U dětí je přibližně 55 % dávky vyloučeno během 24 hodin v moči jako etoposid. Průměrná renální
clearance etoposidu je 7 až 10 ml/min/m2, neboli přibližně 35 % celkové tělesné clearance v rozmezí
dávek 80 až 600 mg/m2. Etoposid je tedy eliminován jak renálními tak nerenálními procesy, tedy
metabolizací a exkrecí do žluče. Vliv renálního onemocnění na plazmatickou clearance etoposidu není
u dětí znám. U dětí jsou zvýšené hladiny SGPT spojeny s nižší celkovou tělesnou clearance léčiva.
Předchozí léčba cisplatinou může rovněž vést ke snížení celkové tělesné clearance etoposidu u dětí. U
dětí byl zjištěn inverzní vztah mezi hladinami plazmatických bílkovin a renální clearance etoposidu.

Pohlaví
Přestože byly zjištěny mírné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi pohlavími, nejsou
považovány za klinicky významné.

Lékové interakce
Pouze fenylbutazon, salicylát sodný a kyselina acetylsalicylová vyvázaly ve studii účinku jiných
léčivých přípravků na in vitro vazbu 14C etoposidu na lidské sérové bílkoviny, etoposid z jeho vazby
na bílkoviny v koncentracích dosahovaných in vivo (viz bod 4.5).