Gemcitabine kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; analoga pyrimidinu; ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v buněčných kulturách
Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxický účinek proti různým myším i lidským kulturám
nádorových buněk. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož gemcitabin primárně zabíjí
buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (S-fáze), a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z Gdo S fáze. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci a času.

Protinádorový účinek v preklinických modelech
Ve zvířecích modelech nádorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování.
Pokud je gemcitabin podáván každý den, je dosaženo vysoké mortality zvířat, ale s minimálním
protinádorovým účinkem. Pokud je však gemcitabin podáván každý třetí nebo čtvrtý den, může být
podáván v neletálních dávkách se značným protinádorovým účinkem proti širokému spektru nádorů u
myší.

Mechanismus účinku
Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dFdC) je antimetabolitem pyrimidinu, je
metabolizován intracelulárně pomocí nukleosid kinázy na aktivní difosfát (dFdCDP) a trifosfát
(dFdCTP) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu spočívá v inhibici syntézy DNA dvojím
mechanismem pomocí dFdCDP a dFdCTP. Nejprve dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je
jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosidtrifosfáty (dCTP) pro syntézu DNA.
Inhibice tohoto enzymu pomocí dFdCDP je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v
tomto případě především koncentrace dCTP. Za druhé dFdCTP soutěží s dCTP o zařazení do řetězce
DNA (autopotenciace).

Podobně může být také malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená
intracelulární koncentrace dCTP potencuje inkorporaci dFdCTP do DNA. DNA polymeráza epsilon
není schopna odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí vlákna DNA. Po inkorporaci gemcitabinu do
DNA je do rostoucího řetězce DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po tomto připojení nastává kompletní
inhibice další syntézy DNA (skrytá terminace řetězců). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin
indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza.

Klinické údaje

Karcinom močového měchýře
Randomizovaná studie fáze III provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím
karcinomem z přechodných buněk urotelu, neprokázala rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny,
gemcitabin/cisplatina oproti methotrexát/vinblastin/adriamycin/cisplatina (MVAC), pokud jde o střední
dobu přežití (12,8, respektive 14,8 měsíců, p=0,547), dobu do progrese nemoci (7,4, respektive 7,měsíců, p=0,842) a četnost odpovědi na léčbu (49,4%, respektive 45,7%, p=0,512). Kombinace
gemcitabinu a cisplatiny měla ovšem lepší profil toxicity oproti MVAC.

Karcinom pankreatu

V randomizované studii fáze III u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem
pankreatu prokázal gemcitabin statisticky významně vyšší poměr klinické odpovědi oproti 5-
fluoruracilu (23,8 %, respektive 4,8 %, p=0,0022). U pacientů léčených gemcitabinem bylo ve srovnání
s 5-fluoruracilem také pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese z 0,9 na 2,měsíce (log-rank p<0,0002) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití ze 4,4 na 5,7 měsíců
(log-rank p<0,0024).

Nemalobuněčný karcinom plic
V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo
metastazujícím NSCLC prokázal gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významnou vyšší
četnost odpovědi oproti samotné cisplatině (31,0 %, respektive 12,0 %, p<0,0001). U pacientů léčených
gemcitabinem a cisplatinou bylo ve srovnání s pacienty léčenými cisplatinou pozorováno statisticky
významné prodloužení doby do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p<0,0012) a statisticky významné
prodloužení střední doby přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p<0,004).
V další randomizované studii fáze III u 135 pacientů s NSCLC ve stadiu IIIB nebo IV byla kombinace
gemcitabinu a cisplatiny spojena se statisticky vyšší četností odpovědi na léčbu než kombinace
cisplatiny a etoposidu (40,6 %, respektive 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do
progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem a
cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem a cisplatinou. V obou studiích byla tolerabilita
podobná u obou léčebných ramen.

Karcinom ovaria
V randomizované studii fáze III bylo 356 pacientek s pokročilým epiteliálním karcinomem ovaria
relabujícím po 6 a více měsících po ukončené terapii založené na platině randomizováno k léčbě
gemcitabinem a karboplatinou (GCb), nebo pouze karboplatinou (Cb). U pacientek léčených GCb bylo
ve srovnání s pacientkami léčenými Cb pozorováno statisticky významné prodloužení doby do progrese
nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p= 0,0038). Rozdíly v četnosti odpovědi 47,2 % ve skupině GCb
oproti 30,9 % u Cb skupiny (p=0,0016) a střední době přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73)
upřednostňují GCb skupinu.
Karcinom prsu
V randomizované studii fáze III u 529 pacientů s inoperabilním, lokálně rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem prsu relabujícím po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii prokázal
gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení doby do dokumentované
progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p=0,0002) ve srovnání s paklitaxelem samotným. Po
377 úmrtích byla celková doba přežití 18,6 měsíců u pacientů léčených gemcitabinem a paklitaxelem
oproti 15,8 měsícům (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčených paklitaxelem a celková četnost
odpovědi byla 41,4 %, respektive 26,2 % (p= 0,0002).