Gemcitabine kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoumána v sedmi studiích u 353 pacientů. Věkové rozmezí 121 žen
a 232 mužů se pohybovalo od 29 do 79 let. Přibližně 45 % z těchto pacientů mělo nemalobuněčný
karcinom plic a u 35 % pacientů byl diagnostikovaný karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické
parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do 2592 mg/m2, které byly podávány
infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin.
Maximální plazmatické koncentrace (získané v průběhu 5 minut po dokončení infuze) se pohybovaly
od 3,2 do 45,5 μg/ml. Plazmatické koncentrace nepřeměněné látky po infuzi dávky 1000 mg/mminut byly větší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 μg/ml po další
následující hodinu.

Distribuce
Distribuční objem centrálního kompartmentu byl u žen 12,4 l/m2 a 17,5 l/m2 u mužů (interindividuální
variabilita činila 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m2. Objem periferního
kompartmentu nebyl citlivý na pohlaví.
Vazba na plazmatické proteiny se ukázala být zanedbatelnou.
Biologický poločas: Pohyboval se v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. U
doporučeného dávkovacího schématu by se eliminace gemcitabinu měla prakticky dokončit v rozmezí
až 11 hodin od začátku infuze. Při podání jednou týdně se gemcitabin neakumuluje.

Metabolismus
Gemcitabin je rychle metabolizován prostřednictvím cytidin-deaminázy v játrech, ledvinách, krvi a
dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfát
(dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), ze kterých dFdCDP a dFdCTP jsou považovány za aktivní metabolity.
Tyto intracelulární metabolity nebyly nalezeny v plazmě nebo v moči. Primární metabolit 2'-deoxy-2',2'-
difluoruridin (dFdU) není aktivní a objevuje se v plazmě a v moči.

Exkrece
Systémová clearance se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti na věku a
pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je nižší přibližně o 25% ve srovnání
s hodnotami u mužů. Ačkoliv je clearance vysoká, zdá se, že se u mužů i u žen s věkem snižuje. Při
doporučené dávce gemcitabinu 1000 mg/m2 podané jako 30minutová infuze nevyžadují nižší hodnoty
clearance u žen nebo mužů snížení dávky gemcitabinu.

Exkrece močí: v nezměněné formě se vyloučí méně než 10 % podané látky.

Renální clearance se pohybovala od 2 do 7 l/hod/m2.

V průběhu týdne následujícího po podání je vyloučeno 92 až 98 % podané dávky gemcitabinu, 99 %
močí, převážně ve formě dFdU a 1 % dávky je vyloučeno ve stolici.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit může být nalezen v mononukleárních buňkách periferní krve a níže uvedené informace
se týkají těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují úměrně dávce gemcitabinu od 35 do mg/m2/30 minut, kdy je dosaženo koncentrací v ustáleném stavu 0,4-5 μg/ml. Při koncentraci
gemcitabinu v plazmě nad 5 μg/ml se hladiny dFdCTP nezvyšují, což naznačuje, že přeměna je v těchto
buňkách saturována.
Eliminační poločas: 0,7 – 12 hodin.

Kinetika dFdU
Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30minutové infuze, 1000 mg/m2): 28-μg/ml.
Minimální koncentrace po podání jednou týdně: 0,07-1,12 μg/ml bez zjevné kumulace.
Třífázová plazmatická koncentrace oproti časové křivce, průměrný eliminační poločas terminální fáze
– 65 hodin (rozmezí 33–84 hodin).

Vznik dFdU z původní látky: 91 - 98 %.
Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m2 (rozmezí 11-22 l/m2).
Průměrný distribuční objem (Vss) v ustáleném stavu: 150 l/m2 (rozmezí 96-228 l/m2).
Tkáňová distribuce: rozsáhlá.
Průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/hod/m2 (rozmezí 1-4 l/hod/m2).
Exkrece močí: kompletní.

Gemcitabin a paklitaxel v kombinované terapii

Kombinovaná terapie neovlivňuje farmakokinetické parametry gemcitabinu ani paklitaxelu.

Gemcitabin a karboplatina v kombinované terapii

Při podání v kombinaci s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu ovlivněna.

Porucha funkce ledvin
Mírná až středně závažná porucha funkce ledvin (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá žádný stálý
významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu.