Midazolam accord Interakce

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován cytochromy P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál, aby zvýšily respektive snížily plazmatické koncentrace
a následně účinky midazolamu, což vyžaduje odpovídající úpravu dávky.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 jsou výraznější u perorálního oproti
i.v. podání midazolamu, zejména protože se CYP3A4 vyskytuje také v horním gastrointestinálním
traktu. Je to proto, že u perorálního podání je ovlivněna jak systémová clearance, tak dostupnost,
zatímco parenterální cestou je účinná pouze změna systémové clearance.

Po jednorázové i.v. dávce midazolamu bude dopad na maximální klinický účinek vzhledem k inhibici
CYP3A4 pouze malý, zatímco doba trvání účinku může být prodloužena. Přesto se ale při dlouhodobém
podávání midazolamu za přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší jak rozsah, tak trvání účinku.

Studie o modulaci CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po intramuskulárním podání nejsou
k dispozici. Po i.m. podání by se účinky modulace CYP3A4 neměly výrazně lišit od účinků
pozorovaných u i.v. podání midazolamu.

Proto se během užívání midazolamu doporučuje důkladně monitorovat klinické účinky a vitální funkce
a mít na paměti, že účinky mohou být silnější a mohou při současném podání CYP3A4 inhibitoru trvat
déle, pokud je podán pouze jednou. Zejména podávání vysokých dávek nebo dlouhotrvající infuze
midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, například během intenzivní péče, může
mít za následek dlouhotrvající hypnotické účinky, zpožděnou rekonvalescenci a respirační depresi, což
vyžaduje úpravu dávky.

S ohledem na indukci je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje k dosažení maximálního
účinku několik dní a také několik dní k vymizení. Na rozdíl od několikadenní léčby induktorem se u
krátkodobé léčby očekává méně výrazná interakce s midazolamem. Přesto nemůže být vyloučena
relevantní indukce u silných induktorů ani u krátkodobé léčby.
Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku jiných přípravků.

Léky, které inhibují CYP3A:
Azolová antimykotika:

• Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu 5násobně, přičemž
terminální poločas se zvýšil přibližně 3x. Je-li midazolam parenterálně podáván společně se silným
inhibitorem CYP3A ketokenazolu, má být podáván na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo
v obdobném zařízení, které zaručuje detailní klinické monitorování a odpovídající lékařskou pomoc
v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se zvážit střídavé dávkování a úprava
dávkování, zejména je-li podávána více než jedna i.v. dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i
pro ostatní azolová antimykotika (viz dále), protože byly zaznamenány zvýšené sedativní účinky
i.v. midazolamu, byť nižší.
• Vorikonazol zvyšuje expozici intravenózního midazolamu 3-4násobně, zatímco jeho eliminační
poločas vzrostl přibližně 3krát.
• Flukonazol a itrakonazol zvýšily plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu 3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu 2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u
flukonazolu.
• Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu přibližně 2násobně.


Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice mnohonásobně
vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu, itrakonazolu a vorikonazolu.

Injekční midazolam není určen k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
• Erythromycin vedl ke zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního midazolamu přibližně
1,6-2násobně a současně zvyšuje terminální poločasem midazolamu 1,5-1,8krát
• Klarithromycin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5krát a současně zvyšuje
terminální poločas 1,5x-2násobně.
Doplňující informace pro perorální midazolam
• Telithromycin zvyšuje plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 6násobně.
• Roxithromycin: Ačkoli nejsou k dispozici informace o roxithromycinu s i.v. midazolamem, slabé
účinky na terminální poločas (zvýšení o 30 %) u perorálních tablet midazolamu indikují, že účinky
roxithromycinu na intravenózní midazolam mohou být nízké.

Intravenózní anestetika
• Dispozice intravenózního midazolamu byla také změněna intravenózním propofolem (AUC a
poločas se zvýšil 1,6krát).

Inhibitory proteáz
• Sachinavir a další inhibitory HIV proteáz: souběžné podávání s inhibitory proteáz může způsobit
velké zvýšení koncentrace midazolamu. Při společném podání lopinaviru potencovaným
ritanovirem se plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu zvíšily 5,4krát, přičemž
obdobné zvýšení se týká i terminálního poločasu. Je-li parenterální midazolam podáván společně
s inhibitory HIV proteináz, podmínky léčby jsou stejné jako u výše uvedeného popisu pro azolová
antimykotika, ketokonazol.
• Inhibitory HCV proteáz: Boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek vedl
k 3,4násobnému zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužil jeho eliminační poločas
4násobně.

Další informace pro perorální midazolam
• Na základě údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se očekává, že plazmatické koncentrace
midazolamu budou při perorálním podání midazolamu výrazně vyšší. Inhibitory proteáz by proto
neměly být podávány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory vápníkových kanálů
• Diltiazem: Jednorázová dávka diltiazemu podaná pacientům podstupujícím bypass koronární tepny
zvýšila plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu o přibližně 25 % a terminální poločas
byl prodloužen o 43 %. To bylo méně než čtyřnásobné zvýšení pozorované po perorálním podání
midazolamu.

Další informace pro perorální midazolam
• Verapamil zvyšuje plazmatické koncentrace peorálně podaného midazolamu 3násobně. Terminální
poločas midazolamu byl zvýšen o 41 %.

Různé léky/rostlinné přípravky
• Atorvastatin vykazoval 1,4násobné zvýšení plazmatický koncentrací i.v. midazolamu oproti
kontrolní skupině.
• Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1,5krát.

Další informace pro perorální midazolam
• Nefazodon zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 4,6násobně a zvýšil terminální
poločasu 1,6krát.

• Aprepitant v závislosti na dávce zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 3,3krát
po 80 mg/den a zvýšil terminální poločas přibližně 2krát.

Léky, které inhibují CYP3A
• Rifampicin snížil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu asi o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas se snížil asi o 50-60 %.
• Tikagrelor je slabý induktor CYP3A, ale má jen malé účinky na expozice intravenózně podávaného
midazolamu (-12 %) a 4-hydroxyoxymidazolamu (-23 %).

Další informace pro peorální midazolam
• Rifampicin snížil u zdravých osob plazmatické koncentrace perorálního midazolamu o 96 % a jeho
psychomotorické účinky byly téměř úplně ztraceny.
• Karbamazepin/fenytoin: Opakované dávky karbamezepinu nebo fenytoinu vedly ke snížení
plazmatických koncentrací perorálního midazolamu až o 90 % a ke zkrácení terminálního poločasu
o 60 %.
• Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu vedla u pacientů s
rakovinou k hlubokému a dlouhodobému snížení hladin midazolamu. AUC perorálně podaného
midazolamu byla snížena na 5 % a 14 % normálních hodnot.
• Klobazam a efavirenz jsou slabými induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny přibližně o 30 %. Výsledkem je 4-5násobné zvýšení poměru aktivního metabolitu (α-
hydroxymidazolamu) k mateřské sloučenině, ale klinický význam tohoto účinku není znám.
• Vemurafenib moduluje izoenzymy CYP a mírně inhibuje CYP3A4: podávání opakovaných dávek
vedlo k průměrnému snížení perorální expozice midazolamu o 32 % (až 80 % u jednotlivců).

Rostlinné přípravky a jídlo
• Třezalka tečkovaná snížila plazmatickou koncentraci midazolamu o 20-40 % a současně zkrátila
terminální poločas o přibližně 15-17 %. V závislosti na konkrétním extraktu třezalky se může lišit
indukční účinek CYP3A4.

Další informace o perorálním midazolamu
• Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý mají slabé enzym indukční účinky a
sníženou expozici midazolamu po jeho perorálním podání v rozsahu 20–30%.

Akutní vytěsnění proteinu
• Kyselina valproová: Zvýšenou koncentraci volného midazolamu v důsledku vytěsnění z vazebných
míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou nelze vyloučit, ačkoli klinický význam takové
interakce není znám.

Farmakodynamika
Interakcí mezi léky (DDI):
Souběžné podávání midazolamu s dalšími sedativy/hypnotiky a látkami tlumícími CNS, včetně
alkoholu, pravděpodobně způsobí prohloubení sedace a kardiorespirační depresi.
Příklady zahrnují opioidní deriváty (ať již jsou užívána jako analgetika, antitusika nebo substituční
léčba), antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící
antihypertenziva.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. Při podávání midazolamu je použití
alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci inhalačních anestetik.