Midazolam accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po i.m. injekci
Midazolam je rychle a plně absorbován ze svalové tkáně. Maximální plazmatické koncentrace jsou
dosaženy do 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po i.m. injekci je přes 90 %.

Distribuce:
Když je midazolam injikován i.v., křivka závislosti plazmatickékoncentrace v čase ukazuje jednu nebo
dvě odlišné dispoziční fáze. Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,7 - 1,2 l/kg. Celkem 96-98 %
midazolamu se váže na plazmatické proteiny. Hlavním vazebným proteinem je albumin. Dochází k
pomalému a nevýznamnému průchodu midazolamu do mozkomíšního moku. U člověka bylo
prokázáno, že midazolam pomalu prochází placentou a vstupuje do fetální cirkulace. Malá množství
midazolamu jsou detekována i v mateřském mléce. Midazolam není substrátem pro transportéry léčiv.

Metabolismus:
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahované játry byla odhadnuta
na 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP 3A5 a hlavním
metabolitem v moči i plazmě je 1-hydroxymidazolam (také označovaný jako alfa-hydroxymidazolam).
Plazmatické koncentrace 1-hydroxymidazolamu představují 12 % koncentrací mateřské sloučeniny. hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale přispívá pouze minimálně (asi 10 %) k účinkům
intravenózního midazolamu.

Eliminace
U mladých zdravých dobrovolníků je eliminační poločas midazolamu v rozmezí 1,5-2,5 hodiny.
Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu koncentrace
mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Plazmatická clearance midazolamu je
v rozmezí 300-500 ml/min. Metabolity midazolamu jsou eliminovány primárně renální cestou: 60-80 %
dávky je vyloučeno jako glukurokonjugovaný 1 ́-hydroxymidazolam. Méně než 1 % dávky se objeví
v moči v nezměněné podobě.

Když je midazolam podán jako i.v. infuze, jeho kinetika eliminace se neliší od kinetiky následující po
bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující léčiva.

Farmakokinetika u zvláštní populace

Starší pacienti
U dospělých nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4x.

Děti
Eliminační poločas po i.v. aplikaci je u dětí ve věku 3-10 let kratší (1-1,5 hodin) než u dospělých. Rozdíl
je v souladu se zvýšenou metabolickou clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u předčasně narozených i v termínu narozených novorozenců je v průměru 6-hodin, pravděpodobně jako důsledek nezralosti jater; dále je snížena clearance (viz bod 4.4). U
novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin souvisejících s asfyxií existuje riziko, že dojde kvůli
významně snížené a variabilní clearance k neočekávaně vysokým koncentracim midazolamu v séru.

Obézní pacienti
Průměrný poločas je u obézních než u neobézních pacientů delší (5,9 vs 2,3 hodiny). Je to důsledek
přibližně 50% zvýšení distribučního objemu vztaženého na celkovou tělesnou hmotnost. Clearance se
u obézních a neobézních pacientů významně neliší.

Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance u pacientů s cirhózou může být snížen a eliminační poločas může být delší ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.4).


Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nevázaného midazolamu se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezmění.
Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, 1-hydroxymidazolam glukuronid, který
se vylučuje ledvinami, se akumuluje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Tato akumulace může
způsobit prodlouženou sedaci. Midazolam proto má být podáván pečlivě a titrován na požadovaný
účinek.

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných prodloužen až šestkrát.

Pacienti se srdeční insuficiencí
Eliminační poločas u pacientů s kongestivním srdečním selháním je delší než u zdravých jedinců (viz
bod 4.4).