Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Midazolam Accord 1 mg/ml injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje midazolamum 1 mg jako midazolami hydrochloridum.
Jedna 5ml předplněná injekční stříkačka obsahuje midazolamum 5 mg jako midazolami
hydrochloridum.

Pomocná látka se známým účinkem: Obsahuje 3,53 mg sodíku (jako chlorid sodný) v jednom ml
injekčního nebo infuzního roztoku.

Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce (dílek stupnice 0,1 ml)

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok prakticky prostý částic o pH 2,9 až 3,7 a osmolalitě 270 až mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam Accord je krátkodobě působící, spánek navozující přípravek, který je indikován:

U dospělých:
• SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických
zákroků s lokální anestezií nebo bez ní.
• ANESTEZIE
– jako premedikace před úvodem do anestezie
– k navození anestezie
– jako sedativní složka u kombinované anestezie
• SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

U dětí:
• Sedace při zachování vědomí před a v průběhu diagnostických nebo terapeutických zákroků s
lokální anestezií nebo bez ní.
• Anestezie
– jako premedikace před úvodem do anestezie
• Sedace na jednotkách intenzivní péče

4.2 Dávkování a způsob podání

Midazolam Accord se doporučuje podávat dospělým a dětem od 12 let.

Standartní dávkování:

Midazolam je účinným sedativem vyžadujícím titraci a pomalé podávání. Titrace je přísně
doporučována k bezpečnému dosažení požadované úrovně sedace, která odpovídá klinické potřebě,
fyzickému stavu, věku a souběžné medikaci. U pacientů nad 60 let, oslabených nebo chronicky
nemocných a pediatrických pacientů má být dávka stanovena opatrně s ohledem na rizikové faktory u
každého pacienta. Standardní dávkování je uvedeno v tabulce níže.
Další detaily jsou uvedeny v textu následujícím pod tabulkou.

Indikace Dospělí < 60 let Dospělí ≥ 60 let/oslabení
nebo chronicky nemocní
Děti (≥ 12 let věku)
Sedace při
zachovaném
vědomí
i.v.
Počáteční dávka: 2–2,5 mg
Titrační dávka: 1 mg
Celková dávka: 3,5–7,5 mg
i.v.
Počáteční dávka: 0,5–1 mg
Titrační dávka: 0,5–1 mg
Celková dávka: do 3,5 mg
i.v. stejně jako dospělí

i.m.
0,05–0,15 mg/kg
Premedikace
před anestezií
i.v.
1-2 mg opakovaně
i.m.
0,07–0,1 mg/kg
i.v.
Počáteční dávka: 0,5 mg
Pomalá vzestupná titrace dle
potřeby
i.m.
0,025–0,05 mg/kg
i.m. 0,07–0,1 mg/kg
Úvod do
anestezie
i.v.
0,15–0,2 mg/kg
(0,3–0,35 bez premedikace)
i.v.
0,05-0,15 mg/kg
(0,15–0,3 bez premedikace)

Sedativní
složka v
kombinované
anestezii
i.v.
Přerušované dávky 0,03–0,mg/kg nebo kontinuální
infuze 0,03–0,1 mg/kg/h
i.v.
nižší dávky, než jaké jsou
doporučovány u dospělých
<60 let


Sedace na
jednotkách
intenzivní
péče
i.v.
Nasycovací dávka: 0,03–0,3 mg/kg v dílčích dávkách 1–2,mg
Udržovací dávka: 0,03–0,2 mg/kg/h
i.v.
Nasycovací dávka:
0,05–0,2 mg/kg
Udržovací dávka:
0,03–0,12 mg/kg/h

Dávkování při sedaci se zachovaným vědomím
Pro sedaci se zachovaným vědomím před diagnostickými a chirurgickými zákroky se midazolam
podává i.v. Dávka musí být zvolena a titrována individuálně, neměla by být podávána rychle nebo
bolusovou injekcí. Nástup sedace se může individuálně lišit v závislosti na fyzickém stavu pacienta a
konkrétním způsobu dávkování (např. rychlost dávkování, množství v dávce). Je-li třeba, další dávky
mohou být podávány podle individuální potřeby. Nástup účinku je přibližně 2 minuty po injekci.
Maximálního účinku je dosaženo přibližně za 5 až 10 minut.

Dospělí:
i.v. injekce midazolamu má být podávána pomalu, přibližně rychlostí 1 mg za 30 sekund.
U dospělých do 60 let je počáteční dávka 2 až 2,5 mg podávána 5 až 10 minut před začátkem zákroku.
Pokud je třeba, mohou být dále podány další dávky po 1 mg. Průměrná celková dávka je v rozmezí 3,až 7,5 mg. Celková dávka vyšší než 5 mg obvykle není nutná.

U dospělých nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů musí být počáteční dávka
snížena na 0,5-1,0 mg a podávána 5-10 minut před začátkem zákroku. V případě potřeby mohou být
podány další dávky po 0,5 až 1 mg. Protože u těchto pacientů může být maximálního účinku dosaženo
pomaleji, další midazolam má být titrován velmi pomalu a opatrně. Celková dávka vyšší než 3,5 mg
obvykle není nutná.

Děti (≥ 12 let):
i.v. podávání:

Midazolam má být pomalu titrován do dosažení požadovaného klinického účinku. Počáteční dávka
midazolamu má být podána v průběhu 2 až 3 minut. Před započetím zákroku nebo podáním další dávky
je nutné vyčkat dalších 2 až 5 minut, aby bylo možné úplně vyhodnotit sedativní účinek. Je-li nutná
další sedace, pokračujte v titraci v malých dávkách, dokud není dosaženo odpovídající úrovně sedace.
• Pediatričtí pacienti ve věku 12 let a starší: dávkování má být jako u dospělých.

i.m. podávání: dávky se pohybují v rozmezí 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyšší než 10,0 mg
obvykle není zapotřebí. Tato cesta má být používána pouze ve výjimečných případech.


Dávkování pro anestezii
Premedikace
Premedikace midazolamem podávána krátce před zákrokem zajistí sedaci (nástup spánku nebo ospalost
a úlevu od obav) a eliminuje nepříjemné vzpomínky na předoperační období.
Midazolam může být také podáván v kombinaci s anticholinergiky. Pro tuto indikaci se aplikuje i.v.
nebo i.m hluboko do velkého svalu 20-60 minut před zahájením anestezie. Po podání premedikace je
nutné důkladné a kontinuální sledování pacienta, citlivost na látku je individuální a mohou se
vyskytnout příznaky předávkování.

Dospělí:
K předoperační sedaci a k eliminaci nepříjemných vzpomínek na předoperační období je u dospělých v
dobré fyzické kondici (ASA - hodnocení fyzického stavu I & II) a ve věku do 60 let doporučena dávka
1-2 mg i.v., opakovaná dle potřeby, nebo 0,07 až 0,1 mg/kg podávaná intramuskulárně. Dávka musí být
snížena a individualizována, je-li midazolam podáván dospělým nad 60 let, oslabeným nebo chronicky
nemocným. Doporučená počáteční i.v. dávka je 0,5 mg a má být pomalu titrována vzhůru podle
potřeby. Pro i.m. podání je doporučená dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. V případě souběžného podávání
opioidních analgetik má být dávka midazolamu snížena. Obvyklá dávka je 2 až 3 mg.

Děti od 12 let a starší:
I.M. podání: Protože je i.m. injekce bolestivá, tato cesta má být použita pouze ve výjimečných
případech.
Rozsah dávky od 0,07 do 0,1 mg/kg midazolamu podaného i.m. se ukázal jako účinný a bezpečný.
Navození anestezie
Dospělí:
Je-li midazolam používán k navození anestezie před aplikací dalších anestetik, individuální odezva se
různí. Dávka má být titrována až do požadovaného účinku podle pacientova věku a klinického stavu.
Je-li midazolam používán před nebo v kombinaci s dalšími i.v. nebo inhalačními látkami k navození
anestezie, počáteční dávka každé látky má být výrazně snížena, občas až na 25 % obvyklé počáteční
dávky daných látek.
Požadované úrovně anestezie je dosaženo postupnou titrací. Dávka midazolamu pro navození anestezie
i.v. má být podávána pomalu po dílčích částech. Každá část obsahující maximálně 5 mg má být
injikována v průběhu 20 až 30 sekund; počítáme s 2minutovými intervaly mezi následnými dílčími
částmi.

U premedikovaných dospělých do 60 let obvykle postačí intravenózní dávka 0,15-0,2 mg/kg.
• U dospělých do 60 let, kteří nebyli premedikováni, může být dávka vyšší (0,3 až 0,35 mg/kg i.v.).
Je-li to nutné pro dokončení navození anestezie, mohou být použity další dávky přibližně o 25 %
vyšší než pacientova počáteční dávka. Navození anestezie může být místo toho dokončeno
inhalačními anestetiky. U odolných případů může být pro navození anestezie použita celková dávka
až do 0,6 mg/kg, ale tak vysoké dávky mohou prodloužit ukončení anestezie.
• U premedikovaných dospělích nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů má být
dávka výrazně snížena, např. až na 0,05-0,15 mg/kg podávaných i.v. v průběhu 20-30 sekund s
2minutovými intervaly pro účinek.

• Dospělí bez premedikace nad 60 let obvykle vyžadují pro navození anestezie více midazolamu;
doporučená počáteční dávka je 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikace s těžkým systémovým
onemocněním nebo jiným oslabením obvykle vyžadují pro navození anestezie méně midazolamu.
Obvykle je dostatečná počáteční dávka 0,15 až 0,25 mg/kg.


Sedativní složka při kombinované anestezii
Dospělí:
Midazolam může být podáván jako sedativní komponenta kombinované anestezie buď dalšími
přerušovanými malými i.v. dávkami (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg), nebo kontinuální intravenózní
infuzí midazolamu (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg/h) obvykle v kombinaci s analgetiky. Dávka a
interval mezi dávkami se liší v závislosti na pacientově individuální reakci.
U dospělých nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů jsou nutné nižší udržovací
dávky.

Sedace na jednotkách intenzivní péče
Požadované úrovně sedace je dosaženo postupnou titrací midazolamu následovanou buď kontinuální
infuzí, nebo intermitentním podáváním bolusu, podle klinické potřeby, fyzického stavu, věku a
souběžné léčby (viz bod 4.5).

Dospělí:
Úvodní nasycovací i.v. dávka: má být podávána dávka 0,03 až 0,3 mg/kg pomalu v dílčích částech.
Každá dílčí část od 1 do 2,5 mg má být injikována 20-30 sekund s 2minutovými intervaly mezi dalšími
částmi dávky. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií se má úvodní dávka snížit
nebo vynechat.

Je-li midazolam podáván se silně účinnými analgetiky, mají být analgetika podána jako první tak, aby
sedativní účinky midazolamu mohly být bezpečně titrovány nad jakoukoli sedaci způsobenou
analgetiky.

Udržovací i.v. dávka: dávky se mohou pohybovat v rozmezí od 0,03 do 0,2 mg/kg/h.
U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií se má udržovací dávka snížit. Úroveň sedace
se má pravidelně vyhodnocovat. U dlouhotrvající sedace se může rozvinout tolerance a dávka se bude
muset zvýšit.

Děti 12 let a starší:
U intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientů má být nasycovací dávka 0,05 až 0,2 mg/kg
i.v. podávána pomalu po dobu alespoň 2 až 3 minut, aby se dosáhlo požadovaného klinického účinku.
Midazolam nemá být podáván jako rychlá intravenózní dávka. Po nasycovací dávce následuje
kontinuální i.v. infuze v dávce 0,03 až 0,12 mg/kg/h (0,5 až 2 μg/kg/min). Rychlost infuze lze podle
potřeby zvýšit nebo snížit (obvykle o 25% počáteční nebo následné rychlosti infuze) nebo lze podávat
doplňkovou i.v. dávku midazolamut ke zvýšení nebo udržení požadovaného účinku.
Při zahájení infuze midazolamem u hemodynamicky postižených pacientů má být obvyklá nasycovací
dávka titrována v malých přírůstcích a pacient má být sledován kvůli hemodynamické nestabilitě, např.
hypotenzi. Tito pacienti jsou také citliví na tlumící účinky midazolamu na dýchání a vyžadují pečlivé
sledování rychlosti dýchání a saturace kyslíkem.

Použití u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin může být midazolam doprovázen výraznější a
prodlouženou sedací, včetně klinicky relevantní respirační a kardiovaskulární deprese. Midazolam
proto má být u této populace opatrně dávkován a titrován na požadovaný účinek.

Porucha funkce jater

Porucha funkce jater snižuje clearance i.v. midazolamu a následně zvyšuje terminální poločas. Klinické
účinky proto mohou být silnější a delší. Potřebná dávka midazolamu může být snížena a má být
zajištěno odpovídající monitorování životních funkcí (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Přípravek Midazolam Accord nemá být podáván dětem do 12 let, protože dílky na stupnici předplněné
injekční stříkačky neumožňují u této populace přesné podání přípravku. Pro použití u této populace jsou
však k dispozici jiné lékové formy midazolamu.

Pokud množství přípravku, které má být podáno, vyžaduje úpravu na základě tělesné hmotnosti
pacienta, odstraňte před podáním i.v. nebo i.m. bolusové injekce nadbytečné množství z
předplněné injekční stříkačky.

4.3 Kontraindikace

Midazolam se nesmí používat u pacientů se známou hypersenzitivitou na benzodiazepiny nebo na
kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Sedace při zachovaném vědomí u pacientů s těžkým respiračním selháním nebo akutní respirační
depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Midazolam má být podáván pouze zkušenými lékaři v prostředí zcela vybaveném k monitorování a
podpoře respiračních a kardiovaskulárních funkcí a osobami specificky proškolenými v rozeznávání a
zvládání očekávaných nežádoucích komplikací včetně respirační a srdeční resuscitace. Byly
zaznamenány těžké kardiorespirační nežádoucí účinky. Ty zahrnují respirační depresi, apnoe, zástavu
dechu a/nebo zástavu srdce. Takové život ohrožující situace jsou pravděpodobnější, je-li injekce podána
příliš rychle nebo je-li podána vysoká dávka (viz bod 4.8).

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění.

Zvláštní opatrnost je nutná při indikaci sedace při zachovanem vědomí u pacientů s poruchou
respiračních funkcí.

Je-li midazolam použit k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacienta po podání, protože
individuální citlivost se liší a mohou se objevit příznaky předávkování.

Zvláštní pozornost má být při podávání midazolamu věnována pacientům s vysokým rizikem:
• dospělí nad 60 let
• např. chronicky nemocní nebo oslabení pacienti
• pacienti s chronickou respirační insuficiencí
• pacienti s chronickým selháním ledvin, poruchou funkce jater (benzodiazepiny mohou u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater urychlit nebo zhoršit encefalopatii) nebo s poruchou srdeční funkce
• pediatričtí pacienti, zejména pacienti s kardiovaskulární nestabilitou.

Tito vysoce rizikoví pacienti vyžadují nižší dávky (viz bod 4.2) a mají být kontinuálně monitorováni
kvůli časným známkám alterace vitálních funkcí.
Tak jako u jakékoli látky, jejíž vlastnosti působí depresi CNS a/nebo mají myorelaxační účinky, má být
zvláštní péče při podávání midazolamu věnována pacientům s myasthenia gravis.

Tolerance
Při použití midazolamu k dlouhodobé sedaci na jednotkách intenzivné péče (JIP) Byla zaznamenána
určitá ztráta účinnosti.


Závislost
Je-li midazolam používán k dlouhodobé sedaci pacientů na JIP, je třeba mít na paměti, že se může
rozvinout fyzická závislost na midazolam. Riziko závislosti se zvyšuje s dávkou a délkou léčby; je také
vyšší u pacientů, kteří v minulosti zneužívali alkohol a/nebo drogy (viz bod 4.8).

Abstinenční příznaky
Během dlouhodobé léčby midazolamem na JIP se může rozvinout fyzická závislost. Náhlé ukončení
léčby proto může být doprovázeno abstinenčními příznaky. Mohou se objevit následující symptomy:
bolest hlavy, průjem, bolest svalů, extrémní úzkost, napětí, neklid, zmatenost, podrážděnost, poruchy
spánku, náladovost, halucinace a konvulze. V některých případech se mohou vyskytnout následující
symptomy: depersonalizace, necitlivost a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický
kontakt. Protože riziko abstinenčních příznaků je vyšší při náhlém přerušení léčby, doporučuje se
postupné snižování dávek.

Amnézie
Při terapeutických dávkách může nastat anterográdní amnézie (tento účinek je často velmi žádoucí před
a během chirurgických a diagnostických zákroků), její trvání přímo souvisí s podanou dávkou a riziko
se zvyšuje při vyšších dávkách. Dlouhotrvající amnézie může působit problémy u ambulantních
pacientů, kteří mají být po zákroku propuštěni. Po parenterálním podání midazolamu mají být pacienti
propuštěni z nemocnice nebo ambulance pouze v doprovodu.

Paradoxní reakce
Při použití midazolamu byly zaznamenány paradoxní reakce jako neklid, agitovanost, podrážděnost,
mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických křečí a svalového třesu), hyperaktivita, hostilita, bludy,
hněv, agresivita, úzkost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné chování a další nežádoucí účinky
na chování, paroxysmální podrážděnost a útočnost. Tyto reakce se mohou objevit při vysokých dávkách
a/nebo po příliš rychle aplikaci injekce. Nejvyšší výskyt těchto reakcí byl hlášen u dětí a starších
pacientů. V případě těchto reakcí musí být zváženo přerušení léčby.

Pozměněná eliminace midazolamu
Eliminace midazolamu může být změněna u pacientů, kteří užívají léky, které inhibují nebo indukují
CYP3A4. Může být nutné dávku midazolamu odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.5).

Eliminace midazolamu může být také zpomalena u pacientů s jaterní dysfunkcí, nízkým srdečním
výdejem a u novorozenců (viz bod 5.2).

Spánková apnoe
U pacientů se syndromem spánkové apnoe má být injekce midazolamu používána s maximální
opatrností a pacienti musí být pravidelně sledováni.

Současné užití alkoholu/látek tlumících CNS:
Je třeba se vyhnout souběžnému použití midazolamu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS.
Takové souběžné použití potenciálně zvyšuje klinické účinky midazolamu, včetně možné těžké sedace,
která může vyústit v kóma, úmrtí nebo klinicky významnou dechovou depresi (viz bod 4.5).

Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog:
U pacientů s anamnézou abúzu alkoholu nebo drog je třeba se podávání midazolamu i jiných
benzodiazepinů vyhnout.

Kritéria pro propuštění z péče
Po aplikaci midazolamu mají být pacienti propuštěni z nemocnice nebo z ambulance pouze po
doporučení ošetřujícího lékaře a v doprovodu. Pro návrat pacienta domů po propuštění se doporučuje
doprovod.


Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován cytochromy P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál, aby zvýšily respektive snížily plazmatické koncentrace
a následně účinky midazolamu, což vyžaduje odpovídající úpravu dávky.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 jsou výraznější u perorálního oproti
i.v. podání midazolamu, zejména protože se CYP3A4 vyskytuje také v horním gastrointestinálním
traktu. Je to proto, že u perorálního podání je ovlivněna jak systémová clearance, tak dostupnost,
zatímco parenterální cestou je účinná pouze změna systémové clearance.

Po jednorázové i.v. dávce midazolamu bude dopad na maximální klinický účinek vzhledem k inhibici
CYP3A4 pouze malý, zatímco doba trvání účinku může být prodloužena. Přesto se ale při dlouhodobém
podávání midazolamu za přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší jak rozsah, tak trvání účinku.

Studie o modulaci CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po intramuskulárním podání nejsou
k dispozici. Po i.m. podání by se účinky modulace CYP3A4 neměly výrazně lišit od účinků
pozorovaných u i.v. podání midazolamu.

Proto se během užívání midazolamu doporučuje důkladně monitorovat klinické účinky a vitální funkce
a mít na paměti, že účinky mohou být silnější a mohou při současném podání CYP3A4 inhibitoru trvat
déle, pokud je podán pouze jednou. Zejména podávání vysokých dávek nebo dlouhotrvající infuze
midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, například během intenzivní péče, může
mít za následek dlouhotrvající hypnotické účinky, zpožděnou rekonvalescenci a respirační depresi, což
vyžaduje úpravu dávky.

S ohledem na indukci je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje k dosažení maximálního
účinku několik dní a také několik dní k vymizení. Na rozdíl od několikadenní léčby induktorem se u
krátkodobé léčby očekává méně výrazná interakce s midazolamem. Přesto nemůže být vyloučena
relevantní indukce u silných induktorů ani u krátkodobé léčby.
Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku jiných přípravků.

Léky, které inhibují CYP3A:
Azolová antimykotika:

• Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu 5násobně, přičemž
terminální poločas se zvýšil přibližně 3x. Je-li midazolam parenterálně podáván společně se silným
inhibitorem CYP3A ketokenazolu, má být podáván na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo
v obdobném zařízení, které zaručuje detailní klinické monitorování a odpovídající lékařskou pomoc
v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se zvážit střídavé dávkování a úprava
dávkování, zejména je-li podávána více než jedna i.v. dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i
pro ostatní azolová antimykotika (viz dále), protože byly zaznamenány zvýšené sedativní účinky
i.v. midazolamu, byť nižší.
• Vorikonazol zvyšuje expozici intravenózního midazolamu 3-4násobně, zatímco jeho eliminační
poločas vzrostl přibližně 3krát.
• Flukonazol a itrakonazol zvýšily plazmatickou koncentraci intravenózního midazolamu 3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu 2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u
flukonazolu.
• Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu přibližně 2násobně.


Je třeba mít na paměti, že při perorálním podávání midazolamu může být jeho expozice mnohonásobně
vyšší než ve výše uvedených případech, zejména v případě ketokonazolu, itrakonazolu a vorikonazolu.

Injekční midazolam není určen k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
• Erythromycin vedl ke zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního midazolamu přibližně
1,6-2násobně a současně zvyšuje terminální poločasem midazolamu 1,5-1,8krát
• Klarithromycin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5krát a současně zvyšuje
terminální poločas 1,5x-2násobně.
Doplňující informace pro perorální midazolam
• Telithromycin zvyšuje plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 6násobně.
• Roxithromycin: Ačkoli nejsou k dispozici informace o roxithromycinu s i.v. midazolamem, slabé
účinky na terminální poločas (zvýšení o 30 %) u perorálních tablet midazolamu indikují, že účinky
roxithromycinu na intravenózní midazolam mohou být nízké.

Intravenózní anestetika
• Dispozice intravenózního midazolamu byla také změněna intravenózním propofolem (AUC a
poločas se zvýšil 1,6krát).

Inhibitory proteáz
• Sachinavir a další inhibitory HIV proteáz: souběžné podávání s inhibitory proteáz může způsobit
velké zvýšení koncentrace midazolamu. Při společném podání lopinaviru potencovaným
ritanovirem se plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu zvíšily 5,4krát, přičemž
obdobné zvýšení se týká i terminálního poločasu. Je-li parenterální midazolam podáván společně
s inhibitory HIV proteináz, podmínky léčby jsou stejné jako u výše uvedeného popisu pro azolová
antimykotika, ketokonazol.
• Inhibitory HCV proteáz: Boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek vedl
k 3,4násobnému zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužil jeho eliminační poločas
4násobně.

Další informace pro perorální midazolam
• Na základě údajů o jiných inhibitorech CYP3A4 se očekává, že plazmatické koncentrace
midazolamu budou při perorálním podání midazolamu výrazně vyšší. Inhibitory proteáz by proto
neměly být podávány současně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory vápníkových kanálů
• Diltiazem: Jednorázová dávka diltiazemu podaná pacientům podstupujícím bypass koronární tepny
zvýšila plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu o přibližně 25 % a terminální poločas
byl prodloužen o 43 %. To bylo méně než čtyřnásobné zvýšení pozorované po perorálním podání
midazolamu.

Další informace pro perorální midazolam
• Verapamil zvyšuje plazmatické koncentrace peorálně podaného midazolamu 3násobně. Terminální
poločas midazolamu byl zvýšen o 41 %.

Různé léky/rostlinné přípravky
• Atorvastatin vykazoval 1,4násobné zvýšení plazmatický koncentrací i.v. midazolamu oproti
kontrolní skupině.
• Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1,5krát.

Další informace pro perorální midazolam
• Nefazodon zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 4,6násobně a zvýšil terminální
poločasu 1,6krát.

• Aprepitant v závislosti na dávce zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu 3,3krát
po 80 mg/den a zvýšil terminální poločas přibližně 2krát.

Léky, které inhibují CYP3A
• Rifampicin snížil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu asi o 60 % po 7 dnech
podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně. Terminální poločas se snížil asi o 50-60 %.
• Tikagrelor je slabý induktor CYP3A, ale má jen malé účinky na expozice intravenózně podávaného
midazolamu (-12 %) a 4-hydroxyoxymidazolamu (-23 %).

Další informace pro peorální midazolam
• Rifampicin snížil u zdravých osob plazmatické koncentrace perorálního midazolamu o 96 % a jeho
psychomotorické účinky byly téměř úplně ztraceny.
• Karbamazepin/fenytoin: Opakované dávky karbamezepinu nebo fenytoinu vedly ke snížení
plazmatických koncentrací perorálního midazolamu až o 90 % a ke zkrácení terminálního poločasu
o 60 %.
• Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu vedla u pacientů s
rakovinou k hlubokému a dlouhodobému snížení hladin midazolamu. AUC perorálně podaného
midazolamu byla snížena na 5 % a 14 % normálních hodnot.
• Klobazam a efavirenz jsou slabými induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny přibližně o 30 %. Výsledkem je 4-5násobné zvýšení poměru aktivního metabolitu (α-
hydroxymidazolamu) k mateřské sloučenině, ale klinický význam tohoto účinku není znám.
• Vemurafenib moduluje izoenzymy CYP a mírně inhibuje CYP3A4: podávání opakovaných dávek
vedlo k průměrnému snížení perorální expozice midazolamu o 32 % (až 80 % u jednotlivců).

Rostlinné přípravky a jídlo
• Třezalka tečkovaná snížila plazmatickou koncentraci midazolamu o 20-40 % a současně zkrátila
terminální poločas o přibližně 15-17 %. V závislosti na konkrétním extraktu třezalky se může lišit
indukční účinek CYP3A4.

Další informace o perorálním midazolamu
• Kvercetin (také obsažený v Gingko biloba) a ženšen pravý mají slabé enzym indukční účinky a
sníženou expozici midazolamu po jeho perorálním podání v rozsahu 20–30%.

Akutní vytěsnění proteinu
• Kyselina valproová: Zvýšenou koncentraci volného midazolamu v důsledku vytěsnění z vazebných
míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou nelze vyloučit, ačkoli klinický význam takové
interakce není znám.

Farmakodynamika
Interakcí mezi léky (DDI):
Souběžné podávání midazolamu s dalšími sedativy/hypnotiky a látkami tlumícími CNS, včetně
alkoholu, pravděpodobně způsobí prohloubení sedace a kardiorespirační depresi.
Příklady zahrnují opioidní deriváty (ať již jsou užívána jako analgetika, antitusika nebo substituční
léčba), antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící
antihypertenziva.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. Při podávání midazolamu je použití
alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci inhalačních anestetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Není k dispozici dostatek údajů pro zhodnocení bezpečnosti midazolamu během těhotenství. Studie na
zvířatech nenaznačují teratogenní účinek, ale stejně jako u ostatních benzodiazepinů byla pozorována
fetotoxicita. Nejsou k dispozici žádné údaje o exponovaných těhotenstvích pro první dva trimestry
těhotenství. Bylo naznačeno zvýšené riziko kongenitální malformace souvisejících s užíváním
benzodiazepinů v průběhu prvního trimestru těhotenství.

Při podávání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, během porodu nebo jako
indukční látka k anestezii při císařském řezu byly hlášeny nežádoucí účinky u matky nebo plodu (riziko
inhalace u matky, nepravidelnost srdečního rytmu plodu, hypotonie, špatné sání, hypotermie a
respirační deprese u novorozence).

Navíc se u novorozenců matek, které chronicky užívaly benzodiazepiny během poslední fáze
těhotenství, může rozvinout fyzická závislost a může dojít k riziku rozvoje abstinenčních příznaků
v období po porodu. Proto může být midazolam během těhotenství použit, je-li to evidentně nezbytně
nutné, ale neměl by být používán při císařském řezu.

Při jakémkoli chirurgickém zákroku okolo termínu porodu je třeba v přípradě podání midazolamu vzít
v úvahu riziko pro novorozence.

Kojení
Midazolam v malém množství prostupuje do mateřského mléka. Kojícím matkám má být doporučeno,
aby přerušily kojení na 24 hodin po podání midazolamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sedace, amnézie, narušená pozornost a zhoršená svalová funkce mohou negativně ovlivnit schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. Před podáním midazolamu musí být pacient upozorněn, aby neřídil, ani
neobsluhoval stroje až do odeznění účinků přípravku. O tom, kdy mohou být tyto aktivity opět
vykonávány, by měl rozhodnout lékař. Doporučuje se, aby se pacient vracel domů po propuštění
s doprovodem.
Pokud dojde k nedostatečnému spánku nebo ke konzumaci alkoholu, může se zvýšit pravděpodobnost
poruchy bdělosti (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly při injekčním podání midazolamu (četnost není známo,
z dosutpných údajů nelze určit).
Kategorie podle frekvence jsou následující:
Velmi časté: ≥ 1/10;
Časté ≥ 1/100 až <1/10;
Méně časté ≥ 1/1 000 až <1/100
Vzácné: (≥ 1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém, anafylaktický šok
Psychiatrické poruchy
Není známo

Stav zmatenosti, dezorientace, emoční a náladové
poruchy, změny libida

agitovanost*, hostilita*, hněv*, agresivita*,
vzrušení*
Fyzická závislost a abstinenční syndrom


Abusus
Poruchy nervového systému
Není známo Mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických
pohybů a svalového třesu)*, hyperaktivita*
Sedace (prodloužená a pooperační), snížená
bdělost, somnolence, bolest hlavy, závrať, ataxie,
anterográdní amnézie**, jejichž trvání přímo
závisí na podané dávce.
Konvulze po vysazení léku
Srdeční poruchy
Není známo Srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
Není známo Hypotenze, vazodilatace, tromboflebitida,
trombóza
Respirační poruchy
Není známo

Respirační deprese, apnoe, zástava dýchání,
dyspnoe, laryngospasmus, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea, zvracení, zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Vyrážka, kopřivka, pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Není známo Únava, erytém v místě injekce, bolest v místě
likace injekce
Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Není známo Pády, fraktury ***
Sociální okolnosti
Není známo Útočnost*

* Takové paradoxní lékové reakce byly hlášeny zvláště u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).

** Anterográdní amnézie může být stále přítomna na konci výkonu a v několika případech byla hlášena
prodloužená amnézie (viz bod 4.4).
Závislost: Použití midazolamu i v terapeutických dávkách může vést k rozvoji fyzické závislosti. Po
dlouhodobém i.v. podávání může být zejména náhlé přerušení podávání přípravku doprovázeno
abstinenčními příznaky, včetně abstinenčních konvulzí (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy zneužití.

*** Byly hlášeny případy pádů a frakur u pacientů užívajících souběžně sedativa (včetně alkoholických
nápojů) a u starších pacientů.

Vyskytly se také závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující příhody jsou častější u
dospělých nad 60 let a pacientů s preexistující respirační insuficiencí nebo poruchou srdeční funkce,
zejména je-li injekce podávána příliš rychle nebo ve vysoké dávce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Příznaky:
Jako ostatní benzodiazepiny midazolam běžně způsobuje ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus.
Předávkování mizadolamem je zřídka životu nebezpečné, je-li léčivá látka užita samostatně, ale může
vést k areflexii, apnoi, hypotenzi, kardiorespirační depresi a ve výjimečných případech ke kómatu.
Kóma, pokud se objeví, obvykle trvá pouze několik hodin, ale může se prodloužit nebo být cyklické,
zejména u starších pacientů. Účinky benzodiazepinů, jako látek potlačujících dýchání, jsou vážnější
v případech pacientů s dýchacími obtížemi.

Benzodiazepiny zvyšují účinek ostatních látek tlumících centrální nervovou soustavu, včetně alkoholu.

Léčba:
Monitorujte pacientovy životní funkce a zapojte podpůrná opatření podle toho, co vyžaduje pacientův
klinický stav. Zejména může pacient vyžadovat symptomatickou léčbu kardiorespiračních účinků nebo
účinků na centrální nervovou soustavu.

Byl-li požit perorálně, další absorpce má být omezena použitím vhodné metody, např. léčba aktivním
uhlím do 1-2 hodin. Je-li použito aktivní uhlí, je nezbytná ochrana dýchacích cest u ospalých pacientů.
V případě kombinovaného požití může být zvážen výplach žaludku, avšak nejde o běžné opatření.

Je-li útlum CNS vážný, zvažte použití flumazenilu, antagonisty benzodiazepinů. Má být podáván pouze
při pečlivém monitorování stavu. Má krátký poločas (asi hodinu), a proto budou pacienti, kterým byl
podán flumazenil, vyžadovat monitorování, až jeho účinky pominou. Flumazenil se má používat pouze
s nejvyšší opatrností za přítomnosti léčiv, která snižují práh pro vznik záchvatu (např. tricyklická
antidepresiva). Další informace o správném použití vyhledejte v informacích o přípravku pro
flumazenilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa (benzodiazepinové deriváty), ATC kód: N05CD08.

Midazolam má hypnotické a sedativní účinky charakterizované rychlým nástupem a krátkým trváním.
Má také anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Po jedné a/nebo opakované dávce
midazolam zhoršuje psychomotorické funkce, ale způsobuje minimální hemodynamické změny.

Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno zlepšením GABAergní neurotransmise na
inhibičních synapsích. V přítomnosti benzodiazepinů je afinita receptoru GABA k neurotransmiteru
zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, což má za následek zvýšené působení
uvolněné GABA na postsynaptický transmembráný průtok chloridových iontů.

Chemicky je midazolam derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů. Ale jeho volná báze je lipofilní
substance s nízkou rozpustností ve vodě. Bazický dusík v poloze 2 imidazobenzodiazepinového kruhu
umožňuje léčívé látkce midazolamu vytvořit ve vodě rozpustné soli s kyselinami, čímž se vytváří
stabilní a dobře tolerovaný injekční roztok. To spolu s rychlou metabolickou transformaceí jsou důvody
pro rychlý nástup a krátké trvání účinků. Vzhledem k nízké toxicitě má midazolam široký terapeutický
rozsah.

Po i.m. nebo i.v. podání dochází ke krátké anterogradní amnézii; (pacient si nepamatuje události, které
se staly v době nejvyššího účinku látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpce po i.m. injekci
Midazolam je rychle a plně absorbován ze svalové tkáně. Maximální plazmatické koncentrace jsou
dosaženy do 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po i.m. injekci je přes 90 %.

Distribuce:
Když je midazolam injikován i.v., křivka závislosti plazmatickékoncentrace v čase ukazuje jednu nebo
dvě odlišné dispoziční fáze. Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,7 - 1,2 l/kg. Celkem 96-98 %
midazolamu se váže na plazmatické proteiny. Hlavním vazebným proteinem je albumin. Dochází k
pomalému a nevýznamnému průchodu midazolamu do mozkomíšního moku. U člověka bylo
prokázáno, že midazolam pomalu prochází placentou a vstupuje do fetální cirkulace. Malá množství
midazolamu jsou detekována i v mateřském mléce. Midazolam není substrátem pro transportéry léčiv.

Metabolismus:
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Frakce dávky extrahované játry byla odhadnuta
na 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP 3A5 a hlavním
metabolitem v moči i plazmě je 1-hydroxymidazolam (také označovaný jako alfa-hydroxymidazolam).
Plazmatické koncentrace 1-hydroxymidazolamu představují 12 % koncentrací mateřské sloučeniny. hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale přispívá pouze minimálně (asi 10 %) k účinkům
intravenózního midazolamu.

Eliminace
U mladých zdravých dobrovolníků je eliminační poločas midazolamu v rozmezí 1,5-2,5 hodiny.
Eliminační poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu koncentrace
mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Plazmatická clearance midazolamu je
v rozmezí 300-500 ml/min. Metabolity midazolamu jsou eliminovány primárně renální cestou: 60-80 %
dávky je vyloučeno jako glukurokonjugovaný 1 ́-hydroxymidazolam. Méně než 1 % dávky se objeví
v moči v nezměněné podobě.

Když je midazolam podán jako i.v. infuze, jeho kinetika eliminace se neliší od kinetiky následující po
bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující léčiva.

Farmakokinetika u zvláštní populace

Starší pacienti
U dospělých nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4x.

Děti
Eliminační poločas po i.v. aplikaci je u dětí ve věku 3-10 let kratší (1-1,5 hodin) než u dospělých. Rozdíl
je v souladu se zvýšenou metabolickou clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u předčasně narozených i v termínu narozených novorozenců je v průměru 6-hodin, pravděpodobně jako důsledek nezralosti jater; dále je snížena clearance (viz bod 4.4). U
novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin souvisejících s asfyxií existuje riziko, že dojde kvůli
významně snížené a variabilní clearance k neočekávaně vysokým koncentracim midazolamu v séru.

Obézní pacienti
Průměrný poločas je u obézních než u neobézních pacientů delší (5,9 vs 2,3 hodiny). Je to důsledek
přibližně 50% zvýšení distribučního objemu vztaženého na celkovou tělesnou hmotnost. Clearance se
u obézních a neobézních pacientů významně neliší.

Pacienti s poruchou funkce jater
Clearance u pacientů s cirhózou může být snížen a eliminační poločas může být delší ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.4).


Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nevázaného midazolamu se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezmění.
Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, 1-hydroxymidazolam glukuronid, který
se vylučuje ledvinami, se akumuluje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Tato akumulace může
způsobit prodlouženou sedaci. Midazolam proto má být podáván pečlivě a titrován na požadovaný
účinek.

Pacienti v kritickém stavu
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných prodloužen až šestkrát.

Pacienti se srdeční insuficiencí
Eliminační poločas u pacientů s kongestivním srdečním selháním je delší než u zdravých jedinců (viz
bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné předklinické údaje relevantní pro předepisujícího lékaře, které doplňují údaje již
obsažené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro zlepšení rozpustnosti a úpravu pH)
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek Midazolam Accord se nesmí ředit roztokem dextranu o koncentraci 60 mg/ml (6 %) (s 0,9%
roztokem chloridu sodného) v glukóze.

Přípravek Midazolam Accord se nesmí mísit s alkalickými injekčními roztoky. Midazolam se sráží
v roztocích obsahujících hydrogenuhličitan.

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové
teplotě (15 °C – 25 °C) nebo na dobu 3 dnů při +2 °C až +8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při +2 °C až +8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání


Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5ml předplněná injekční stříkačka z bezbarvého skla se stupnicí (dílek stupnice 0,1 ml) s
bromobutylovým pístovým uzávěrem, styrenbutadienovým krytem hrotu a s polypropylenovým pístem.
Skleněná předplněná injekční stříkačka je v krabičce.

Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:
– 9 mg/ml (0,9 %) roztokem chloridu sodného
– 50 mg/ml (5 %) roztokem glukózy
– 100 mg/ml (10 %) roztokem glukózy
– 50 mg/ml (5 %) roztokem fruktózy
– Ringerovým roztokem
– Hartmannovým roztokem

Přípravek Midazolam Accord je určen pouze k jednorázovému použití. Přebytečný obsah
zlikvidujte. Použití tohoto přípravku pro více podání u stejných nebo různých pacientů se
nedoporučuje.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Injekční nebo infuzní roztok musí být před podáním vizuálně zkontrolován. Použity mohou být pouze
roztoky bez viditelných částic.

V případě kontinuální intravenózní infuze může být přípravek Midazolam Accord naředěn v rozmezí
od 0,015 mg/ml do 0,15 mg/ml jedním z výše uvedených roztoků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

57/145/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.