Mirena Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Léčivou látkou Mireny je levonorgestrel. Levonorgestrel je uvolňován přímo do děložní dutiny. V
tabulce 3 jsou uvedeny odhadované rychlosti uvolňování in vivo pro různé časové úseky.

Tabulka 4. Odhadované rychlosti uvolňování in vivo u přípravku Mirena
Čas Odhadované rychlosti uvolňování
in vivo [μg/24 hodin]
Počáteční 1 rok po zavedení 5 let po zavedení 6 let po zavedení Průměr během 5 let Průměr během 6 let
Absorpce
Na základě měření sérových koncentrací se po zavedení levonorgestrel ihned uvolňuje do děložní
dutiny. Více než 90 % uvolněného levonorgestrelu je systémově dostupných.

Po zavedení Mireny je levonorgestrel zjistitelný v séru za 1 hodinu. Maximální koncentrace v séru
je dosažena během 2 týdnů po zavedení. V souladu s klesajícím uvolňováním se snižuje i průměrná
sérová koncentrace levonorgestrelu z 206 pg/ml (25. až 75. percentil: 151 pg /ml až 264 pg/ml) za měsíců na 194 pg/ml (146 pg/ml až 266 pg/ml) za 12 měsíců a 131 pg/ml (113 pg/ml až 161 pg/ml)
za 60 měsíců u žen v reprodukčním věku s hmotností okolo 55 kg. Za 72 měsíců (6 let) průměrná
koncentrace levonorgestrelu dosáhla 113 pg/ml (87,3 pg/ml až 155 pg/ml).

Vysoká koncentrace látky v děložní dutině vede k vysokému koncentračnímu gradientu přes
endometrium do myometria (více než 100násobný koncentrační spád endometriummyometrium) a k
nízké koncentraci levonorgestrelu v séru (koncentrační spád endometriumsérum více než 1000).

U postmenopauzálních žen se zavedenou Mirenou současně používající ne perorální estrogenovou léčbu,
průměrná sérová koncentrace levonorgestrelu klesá z 257 pg/ml (25. až 75. percentil: 186 pg/ml až
326 pg/ml) za 12 měsíců na 149 pg/ml (122 pg/ml až 180 pg/ml) za 60 měsíců. Pokud je Mirena
používána současně s perorální estrogenovou léčbou, je sérová koncentrace levonorgestrelu za měsíců zvýšena asi na 478 pg/ml (25. až 75. percentil: 341 pg/ml až 655 pg/ml) vzhledem k indukci
SHBG perorálními estrogeny.

Distribuce
Levonorgestrel se nespecificky váže na sérový albumin a specificky na globulin vázající hormony
pohlavních hormonů (SHBG). Méně než 2 % cirkulujícího levonorgestrelu je přítomno jako volný
steroid. Levonorgestrel se váže s vysokou afinitou k SHBG. Proto změny koncentrace SHBG v séru
vedou ke zvýšení (při vyšších koncentracích SHBG) nebo ke snížení (u nižších koncentrací SHBG)
celkové koncentrace levonorgestrelu v séru. Koncentrace SHBG klesla v průměru zhruba o 20-30 %
během prvního měsíce po zavedení Mireny, zůstala stabilní během prvního roku a poté se mírně
zvýšila. Během 6. roku koncentrace SHBG zůstala stabilní.
Průměrný distribuční objem levonorgestrelu je asi 106 l.

Tělesná hmotnost a sérová koncentrace SHBG ovlivňují systémovou koncentraci levonorgestrelu,
to znamená, že nižší tělesná hmotnost a/nebo vyšší hladina SHBG zvyšují koncentraci
levonorgestrelu. U žen ve fertilním věku s nižší tělesnou hmotností (37 až 55 kg) je průměrná sérová
koncentrace levonorgestrelu asi 1,5krát vyšší.

Biotransformace
Levonorgestrel je v rozsáhlé míře metabolizován. Nejdůležitějšími metabolickými cestami jsou
redukce Δ4-3-oxo skupiny a hydroxylace v polohách 2a, 1β a 16β, následovaná konjugací. CYP3Aje hlavní enzym podílející se na oxidativním metabolismu LNG.

Dostupné údaje in vitro naznačují, že CYP zprostředkované biotransformační reakce mohou mít
menší význam pro LNG ve srovnání s redukcí a konjugací.

Eliminace
Celková clearance levonorgestrelu z plasmy je přibližně 1,0 ml/min/kg. Pouze stopové množství
levonorgestrelu se vylučuje v nezměněné formě. Metabolity jsou vyučovány stolicí a močí ve
vylučovacím poměru 1. Poločas exkrece, reprezentovanými převážně metabolity je přibližně 1 den.

Linearita/ nelinearita
Farmakokinetika levonorgestrelu závisí na koncentraci SHBG, která je ovlivněna estrogeny a
androgeny. Snížení koncentrace SHBG vede ke snížení celkové koncentrace levonorgestrelu v séru, což
ukazuje na nelineární farmakokinetiku levonorgestrelu s ohledem na čas. Na základě zejména lokálního
účinku Mireny se neočekává žádný vliv na účinnost Mireny.