Oncaspar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, jiná cytostatika, ATC kód:
L01XX
Mechanismus účinku
Mechanismem účinku asparaginázy je enzymatické štěpení aminokyseliny asparaginu na kyselinu
asparagovou a amoniak. Deplece asparaginu z krve vede k inhibici syntézy proteinů, syntézy DNA a
syntézy RNA, zejména v leukemických blastech, které nejsou schopny syntetizovat asparagin, a
podléhají tak apoptóze.

Naproti tomu normální buňky jsou schopny syntetizovat asparagin a jsou méně postiženy jeho rychlou
deplecí během léčby enzymem asparaginázou. Pegylace nemění enzymatické vlastnosti asparaginázy,
avšak ovlivňuje její farmakokinetiku a imunogenitu.

Farmakodynamické účinky
Antileukemický účinek asparaginázy souvisí s trvalou deplecí asparaginu v krvi a mozkomíšním moku

V rámci studie CCG-1962 byl hodnocen farmakodynamický účinek přípravku Oncaspar
prostřednictvím sériových měření hladiny asparaginu v séru u pediatrických pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním ALL se standardním rizikem,
kterým byly podány tři intramuskulární dávky přípravku Oncaspar fáze indukce a dvě během fáze pozdní intenzifikace léčby. Do 4. dne od podání první indukční dávky
bylo pozorováno snížení koncentrace asparaginu v séru a dosáhlo zjevné minimální hodnoty do
10. dne po podání dávky. Koncentrace asparaginu v séru přibližně 1 μM se udržely přibližně po dobu
týdnů. Koncentrace asparaginu klesla na < 3 μM, přičemž aktivita asparaginázy byla > 0,1 U/ml.
Koncentrace asparaginu v mozkomíšním moku dosahující před léčbou hodnoty 2,3 μM klesla v 7. den
léčby v rámci indukce na 1,1 μM a 28. den léčby na 0,6 μM
V rámci studie AALL07P4 byl hodnocen farmakodynamický účinek přípravku Oncaspar
u 47 hodnotitelných subjektů s B-prekurzorovou ALL s vysokým rizikem, kterým byly podány
intravenózní dávky přípravku Oncaspar 2500 U/m2 BSA v průběhu fáze indukce a konsolidace. Došlo
k depleci koncentrací L-asparaginu v plazmě pod limit kvantifikace testu během 24 hodin od indukční
a první konsolidační dávky přípravku Oncaspar a deplece se udržela přibližně po dobu dvou týdnů.
Koncentrace asparaginu v CSF se do 4. dne od indukční dávky snížily a do 18. dne od podání dávky
zůstaly převážně nezjistitelné.

Na základě výsledků těchto dvou studií dávka 2500 U/m2 BSA přípravku Oncaspar aplikovaná
intramuskulárně po dobu přibližně dvou týdnů od podání dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost přípravku Oncaspar byly hodnoceny na základě tří klinických studií, ve kterých
byl přípravek Oncaspar injekční/infuzní roztok použit při léčbě první linie ALL: studie CCG-1962 u
pacientů s ALL se standardním rizikem; studie AALL07P4 u pacientů s ALL s vysokým rizikem;
studie DFCI 11-001, do které byli zařazeni pacienti s ALL se standardním i vysokým rizikem.

Účinnost přípravku Oncaspar při ALL u pacientů s relabujícím/refrakterním hematologickým
onemocněním a diagnózou ALL s předchozí klinickou alergickou reakcí na nativní asparaginázu z
E. coli v anamnéze byla založena na sloučených údajích od 94 pacientů z šesti otevřených studií
[ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 a ASP-001C/003C].

První linie Bezpečnost a účinnost přípravku Oncaspar byla hodnocena v otevřené, multicentrické,
randomizované, aktivně kontrolované studii pacientů ve věku 1 až 9 let s dosud neléčenou ALL se standardním rizikem randomizováno v poměru
: 1 do skupiny s přípravkem Oncaspar nebo s nativní asparaginázou z E. coli jako součást
kombinované terapie. Přípravek Oncaspar byl podáván intramuskulárně v dávce
2500 jednotek/m2 BSA 3. den 4týdenní indukční fáze a 3. den každé ze dvou 8týdenních fází pozdní
intenzifikace intramuskulárně v dávce 6000 jednotek/m2 BSA třikrát týdně, celkem 9 dávek během indukce a
celkem 6 dávek během každé fáze pozdní intenzifikace.

Primární stanovení účinnosti bylo založeno na prokázání podobné deplece asparaginu trvánístanoveným v protokolu bylo dosažení deplece asparaginu na sérovou koncentraci ≤1 μM. Procento
pacientů s tímto stupněm deplece byl ve 2 skupinách studie podobný během všech 3 fází léčby v
časových bodech stanovených v protokolu.

Ve všech fázích léčby se sérové koncentrace asparaginu snížily během 4 dnů od první dávky
asparaginázy v léčebné fázi a zůstaly nízké po dobu přibližně 3 týdnů ve skupině s přípravkem
Oncaspar i ve skupině s nativní asparaginázou E. coli. Na obrázku 1 jsou znázorněny sérové
koncentrace asparaginu během indukční fáze. Vzorce deplece sérového asparaginu ve 2 fázích pozdní
intenzifikace jsou podobné jako vzorec deplece sérového asparaginu v indukční fázi.


Obrázek 1: Průměrná koncentrace Ii]H












Poznámka: Přípravek Oncaspar 4týdenní indukční fáze. Nativní asparagináza E. coli intramuskulárně
Koncentrace asparaginu v CSF byly stanoveny u 50 pacientů během indukční fáze. Asparagin v CSF
se snížil z průměrné koncentrace před léčbou 3,1 μM na 1,7 μM 4. ± 1 den a na 1,5 μM 25. ± 1 den po
podání přípravku Oncaspar. Tato zjištění byla podobná nálezům pozorovaným ve skupině s léčbou
nativní asparaginázou E. coli.

V tabulce 2 je uvedena míra přežití bez příhody Oncaspar a ve skupině s nativní asparaginázou z E. coli. Studie CCG-1962 nebyla navržena k
hodnocení rozdílů v míře EFS.

Tabulka 2: Míra přežití bez příhody 3., 5. a 7. rok
Oncaspar nativní asparagináza z E. coli
míra EFS v 3. roce %
míra EFS v 5. roce %
míra EFS v 7. roce %

Nejčastějšími nežádoucími účinky ve studii CCG-1962 byly infekce, včetně dvou život ohrožujících
infekcí alergické reakce během pozdní intenzifikace 3
U nově diagnostikovaných pacientů ve věku od 1 do < 31 let s B-prekurzorovou ALL s vysokým
rizikem byla provedena pilotní studie randomizovanou studii porovnávající hodnocený přípravek obsahující pegylovanou asparaginázu
s přípravkem Oncaspar jako součásti chemoterapie několika látkami v léčbě ALL první linie. Kritéria
počtu leukocytů byla: aleukocytů; cpředchozí cytotoxická chemoterapie s výjimkou steroidů a intratekálně podávaného cytarabinu. Do
této studie bylo zařazeno celkem 166 pacientů; 54 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené
2500 jednotek/m2 BSA přípravku Oncaspar a 111 pacientů bylo randomizováno do skupiny s
hodnoceným přípravkem obsahujícím pegylovanou asparaginázu. Přípravek Oncaspar se podával
intravenózně v dávce 2500 jednotek/m2 BSA během fáze indukce, konsolidace, pozdní intenzifikace a
0,1,10,100,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Dny po první dávce asparaginázy
Asparagin
Nativní asparagináza z E. coli Oncaspar®
dočasné udržovací léčby pacientům s ALL s vysokým rizikem léčeným rozšířenou terapií Berlin-
Frankfurt-Münster. Procentní podíl pacientů ve skupině léčené přípravkem Oncaspar s negativním
stavem hodnotitelné minimální zbytkové nemoci ve 29. den indukce činil 80 % OSCI 78,5–95,9 %]. Celkově činila ve skupině léčené přípravkem Oncaspar četnost případů
přecitlivělosti všech stupňů 5,8 %, anafylaktických reakcí 19,2 % a pankreatitidy 7,7 %. Četnost
febrilní neutropenie stupně 3 nebo vyššího byla 15,4 %.

Studie DFCI 11-001 prováděná organizací Dana-Farber Cancer Institute kontrolovaná randomizovaná multicentrická studie intravenózně podávaného hodnoceného přípravku
na bázi pegylované asparaginázy v porovnání s přípravkem Oncaspar u dětí a dospívajících ve věku
až < 22 let s nově diagnostikovanou ALL léčených backbone terapií konsorcia DFCI ALL. Bylo
randomizováno celkem 239 pacientů, z nichž 237 bylo léčeno hodnoceným přípravkem a 91 ženLéčba byla uskutečňována v průběhu indukce poindukční léčby. Randomizace pacientů byla stratifikována na základě rizikových skupin
skupině léčené přípravkem Oncaspar s hodnotitelnou dolní indukční hladinou MRD 98,0 [95% CI 92,3; 99,5]; jednoletá míra OS byla 100 [95% CI 100, 100].

Pacienti s ALL hypersenzitivní na nativní asparaginázu z E. coli
Šest otevřených studií hodnotilo přípravek Oncaspar u relabujících/refrakterních hematologických
onemocnění. V těchto studiích bylo celkem 94 pacientů s diagnózou ALL s předchozí klinickou
alergickou reakcí na nativní asparaginázu z E. coli v anamnéze vystaveno přípravku Oncaspar.
Jednomu pacientovi byly podány intravenózně dávky 250 a 500 jednotek/m2 BSA přípravku Oncaspar.
Ostatní pacienti byli léčeni dávkami 2000 nebo 2500 U/m2 BSA podávanými intramuskulárně nebo
intravenózně. Pacientům byl přípravek Oncaspar podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s
chemoterapií několika látkami. Celkově byla v pěti analyzovaných studiích na základě výsledků u
65 pacientů s ALL vystavených přípravku Oncaspar a s použitím nejvyšší terapeutické odpovědi
během celé studie pozorována úplná remise u 30 pacientů a hematologické zlepšení u 1 pacienta vystavenými přípravku Oncaspar, byla u 11 pacientů hodnocena odpověď během indukce. 3 těchto pacientů dosáhli úplné remise, 1 hematologické zlepšení a u 2 byla definována jako klinické zlepšení, které nesplňovalo kritéria pro ostatní prospěšné výsledky.
Během udržovací fáze bylo hodnoceno 19 pacientů, přičemž 17 a 1