Oxaliplatin kabi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, platinová cytostatika
ATC kód: L01XA
Mechanismus účinku
Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka, která patří do nové třídy sloučenin na bázi platiny, u nichž je
atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem (DACH) a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina sestává z jednoho enantiomeru, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyklohexan-1,2-diamin-kN, kN']
[ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platina.

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak cytotoxických účinků in vitro, tak i protinádorovou aktivitu in
vivo v různých systémech nádorových modelů včetně modelů lidského kolorektálního karcinomu.
Oxaliplatina také vykazuje aktivitu in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.

Synergické cytotoxické účinky byly pozorovány v kombinaci s 5-fluoruracilem in vitro a in vivo.

Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který ještě nebyl zcela objasněn, ukazují, že hydratované deriváty
vznikající při biotransformaci oxaliplatiny interagují s DNA za vzniku příčných vazeb mezi vlákny DNA
nebo v rámci jednoho vlákna DNA, což vede k přerušení syntézy DNA, a tím k cytotoxickým a
protinádorovým účinkům.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem byla v následujících třech klinických studiích
zaznamenána účinnost oxaliplatiny (85 mg/m2 opakováno každé dva týdny) v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA):

− Při úvodní léčbě bylo v rámci srovnávací dvouramenné klinické studie fáze III EFCrandomizováno 420 pacientů do skupiny s (5-FU/FA) (LV5FU2, n=210) nebo do skupiny s kombinací
oxaliplatiny a (5-FU/FA) (FOLFOX4, n=210)

− V případě předléčených pacientů bylo ve srovnávací trojramenné studii fáze III EFCrandomizováno 821 pacientů, kteří vykazovali rezistenci na kombinaci irinotekan (CPT-11) +(FU/FA), a to buď do skupiny s (5-FU/FA) (LV5FU2, n=275), nebo do skupiny pouze s oxaliplatinou
(n=275), nebo do skupiny, ve které byla podána kombinace oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4,
n=271)

− Poslední, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zahrnovala pacienty s rezistencí na (5-FU/FA), kterým
byla podávána kombinace oxaliplatiny s (5-FU/FA) (FOLFOX4, n=57)

Uvedené dvě randomizované klinické studie, tj. EFC2962 v první linii léčby a EFC4584 u předléčených
pacientů, prokázaly významně vyšší míru odezvy a prodloužení doby přežití bez progrese (PFS)/doby do
progrese choroby (TTP) oproti léčbě samotným (5-FU/FA). V případě klinické studie EFC4584, která
probíhala u rezistentních předléčených pacientů, nebyl rozdíl v mediánu celkové míry přežití (OS) mezi
kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA statisticky významný.

Míra odezvy ve studiích FOLFOX4 versus LV5FUMíra odezvy % (95 % CI)
Nezávislá radiologická kontrolní ITT
analýza
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Léčba první linie
(EFC2962)
Vyhodnocení odezvy každých 8 týdnů
(16–27)
(42–56)
NA*
hodnota P = 0,Předléčení pacienti
(EFC4584)
(s rezistencí na CPT-11 + 5-FU/FA)
Vyhodnocení odezvy každých 6 týdnů

0,(0,0–2,7)

11,(7,6–15,5)

1,(0,2–3,2)
hodnota P < 0,0001
Předléčení pacienti
(EFC2964)
(s rezistencí na 5-FU/FA)
Vyhodnocení odezvy každých 12 týdnů

NA*

(13– 36)

NA*
* NA: Irelevantní

Medián doby přežití pacientů bez progrese (PFS)/medián doby do progrese choroby (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FUMedián PFS/TTP,
Měsíce (95 % CI)
Radiologická nezávislost
Přezkoumání ITT analýzy
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Léčba 1. linie
EFC2962 (PFS)

6,(5,5– 6,5)
8,(7,2– 8,8)
NA*
hodnota významnosti P = 0,0003
Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(s rezistencí na CPT-11 + 5-FU/FA)


2,(1,8– 2,9)

5,(4,7– 6,1)

2,(1,6– 2,7)
hodnota významnosti P < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na 5-FU/FA)

NA*

5,(3,1– 5,7)

NA*
* NA: Irelevantní

Medián celkové míry přežití (OS) ve studiích FOLFOX4 versus LV5FU2
Medián OS,
Měsíce (95 % CI)
ITT analýza
LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatina
samotná
Úvodní léčba
EFC
14,(13,0–18,2)
16,(14,7–18,2)
NA*
hladina významnosti P = 0,12
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na CPT-11 + 5FU/FA)


8,(7,3–9,3)

9,(9,1–10,5)

8,(7,2– 8,7)
hladina významnosti P = 0,09
Předléčení pacienti
EFC(s rezistencí na 5-FU/FA)

NA*

10,(9,3–12,8)

NA*
* NA : Irelevantní

V případě předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli symptomatičtí už při úvodním vyšetření, bylo
zaznamenáno výrazné zlepšení symptomů choroby u vyššího počtu pacientů léčených oxaliplatinou a FU/FA oproti pacientům, kteří byli léčeni samotným 5-FU/FA (27,7 % versus 14,6 %, p= 0,0033).

U pacientů, kteří nebyli dříve léčeni (EFC2962), nebyl mezi dvěma léčenými skupinami zaznamenán
statisticky významný rozdíl u žádného z parametrů kvality života. Celkové hodnocení kvality života však
bylo obecně lepší v kontrolní skupině v případě posuzování celkového zdravotního stavu a bolestí a horší
ve skupině s oxaliplatinou, a to kvůli nevolnosti a zvracení.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů
(899 stadium II Dukes B2 a 1347 stadium III Dukes C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého
střeva do skupiny léčené buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N = 1123, B2/C = 448/675) nebo kombinací
oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672).


EFC3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčená skupina LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového
přežití (95 % CI)
73,(70,6–75,9)
78,(76,2–81,1)
Poměr rizika (95 % CI) 0,(0,64–0,89)
Stratifikovaný log-rang test P = 0,* medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu ve 3letém bezpříznakovém přežití pro kombinaci
oxaliplatiny a 5-FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5-FU/FA samostatně (LV5FU2).

EFC3313 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II
(Dukes B2)
Stadium III
(Dukes C)
Léčená skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOXProcento 3letého bezpříznakového
přežití (95 % CI)
84,(80,9–87,7)
87,(84,3–90,5)
65,(62,2–69,5)
72,(69,4–76,2)
Poměr rizika (95 % CI) 0,(0,57–1,09)
0,(0,62–0,90)
Log-rank test P = 0,151 P = 0,* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza):
V době analýzy 3letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo ve
skupině FOLFOX4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% ve skupině LV5FU2. To je hodnoceno jako
celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou
významnost (poměr rizika = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Dukes B) byly výsledky 92,2%
proti 92,4 % (poměr rizika = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Dukes C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika
= 0,87), pro FOLFOX4, resp. LV5FU2.

Pediatrická populace
Oxaliplatina podávaná samotná byla hodnocena ve studiích u pediatrické populace ve dvou studiích fáze I
(69 pacientů) a dvou studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve
stáří 7 měsíců – 22 let) se solidními tumory. Účinnost oxaliplatiny podávané v monoterapii nebyla u
pediatrické populace stanovena. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven pro nedostatečnou odpověď
tumoru na léčbu.