Oxaliplatin kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Farmakokinetika jednotlivých aktivních substancí nebyla stanovena. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné
platiny, představující směs všech nevázaných, účinných a neúčinných derivátů platiny, je po 2hodinové
infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m2 každé tři týdny během 1–5 cyklů a oxaliplatiny v dávce 85 mg/mkaždé dva týdny během 1–3 cyklů následující:

Přehled farmakokinetických parametrů platiny v ultrafiltrátu po podání několika dávek oxaliplatiny
o velikosti 85 mg/m2 každé dva týdny a při dávce 130 mg/m2 každé tři týdny

Dávka Cmax AUC0-48 AUC t1/2α t1/2β t1/2γ Vss CL
μg/ml μg. h/ml μg.h/ml h h h l l/h
85 mg/m2
Průměr 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,SD 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,130 mg/m2
Průměr 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,SD 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,
Průměrné hodnoty AUC0-48, a hodnoty Cmax byly stanoveny v 3. cyklu (85 mg/m2) nebo 5. cyklu (mg/m2).
Průměrné hodnoty AUC, Vss a CL a byly stanoveny v 1. cyklu.
Hodnoty Cmax, AUC, AUC0-48, Vss a CL byly stanoveny pomocí nekompartmentové analýzy. Hodnoty t1/2α
t 1/2β, a t1/2γ, byly stanoveny pomocí kompartmentové analýzy (cykly č. 1-3 byly kombinovány).

Na konci 2hodinové infuze se 15 % podané platiny nachází v systémovém oběhu, zatímco zbývajících % se rychle distribuuje do tkání nebo se vylučuje močí. Ireverzibilní vazba na červené krvinky a plazmu
vede k tomu, že poločasy v těchto matricích se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového
albuminu. Nebyla pozorována akumulace v ultrafiltrátu plazmy po dávce 85 mg/m2 jednou za dva týdny
nebo 130 mg/m2 jednou za tři týdny a ustáleného stavu bylo v této matrici dosaženo při 1. cyklu. Variabilita
mezi subjekty či variabilita v rámci jednoho subjektu je obecně nízká.

Biotransformace
Předpokládá se, že biotransformace in vitro je důsledkem neenzymatického rozkladu a neexistují žádné
důkazy o tom, že by metabolismus diaminocyklohexanového kruhu (DACH) probíhal za účasti cytochromu
P450.

Oxaliplatina se v těle pacienta z velké míry biotransformuje a lék v nezměněné formě nebyl v plazmovém
ultrafiltrátu na konci 2hodinové infuze detekován. Několik cytotoxických biotransformačních produktů
včetně monochlor-, dichlor- a dihydro-DACH platinových sloučenin bylo identifikováno v systémovém
oběhu spolu s řadou neaktivních konjugátů, které se objevily až po delším časovém úseku.

Eliminace
Platina se převážně vylučuje do moči s clearence především v průběhu prvních 48 hodin po podání.

Do 5. dne bylo přibližně 54 % celkové dávky detekováno v moči a < 3% ve stolici.

Zvláštní populace

Poškození ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na distribuci oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm poruchy
funkce ledvin. Oxaliplatina v dávce 85 mg/m2 byla podávána kontrolní skupině pacientů s normální funkcí
ledvin (CLcr > 80 ml/min, n=12) a pacientům s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, n=13) a středně těžkou
poruchou funkce ledvin (CLcr=30 až 49 ml/min, n=11), a v dávce 65 mg/m2 pacientům s těžkou poruchou
funkce ledvin (CLcr <30 ml/min, n=5). Medián expozice pro každou skupinu byl 9, resp. 4, 6 a 3 cykly a
farmakokinetická data v cyklu 1 byla získána u 11 resp. 13, 10 a 4 pacientů.

Byla zjištěna zvýšená plazmatická AUC ultrafiltrované platiny (PUF), zvýšený poměr AUC/dávka a snížení
celkové a renální CL a Vss se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, obzvláště v (malé) skupině
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodový odhad (90 % CI) očekávaných průměrných poměrů dle
stavu ledvin oproti normální funkci ledvin byly pro AUC/dávka následující: 1,36 (1,08; 1,71) u pacientů s
mírnou poruchou, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkou poruchou a 4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin.

Eliminace oxaliplatiny statisticky významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance ultrafiltrátu
platiny byla 0,74 (0,59; 0,92) u pacientů s mírnou poruchou, 0,43 (0,33; 0,55) u pacientů se středně těžkou
poruchou a 0,21 (0,15; 0,29) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin; hodnoty Vss byly 0,52 (0,41;
0,65) u pacientů s mírnou poruchou, 0,73 (0,59; 0,91) u pacientů se středně těžkou poruchou a 0,27 (0,20;
0,36) u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Celková clearance PUF platiny byla tudíž snížena o % u pacientů s mírnou poruchou, o 57 % u pacientů se středně těžkou poruchou a o 79 % u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální funkcí ledvin.

Renální clearance PUF platiny byla snížena o 30 % u pacientů s mírnou poruchou, o 65 % u pacientů se
středně těžkou poruchou a o 84 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin oproti pacientům s normální
funkcí ledvin.

Beta poločas PUF platiny se zvýšil se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména ve skupině s
těžkou poruchou. Navzdory malému počtu pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin jsou tyto údaje týkající se
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin důležité a je třeba je brát v úvahu při předepisování oxaliplatiny
pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).