Ropivacaine kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce
Ropivakain má chirální centrum a je dostupný jako čistý S-(-)-enantiomer. Je vysoce rozpustný v
lipidech. Všechny metabolity mají lokálně anestetický účinek, ale podstatně nižší účinnost a kratší
dobu trvání než ropivakain.

Neexistují žádné důkazy o racemizaci ropivakainu in vivo.

Plazmatická koncentrace ropivakainu závisí na dávce, cestě podání a vaskularitě místa vpichu.
Ropivakain má lineární farmakokinetiku a Cmax je úměrná dávce.

Ropivakain vykazuje úplnou a dvoufázovou absorpci z epidurálního prostoru s poločasy dvou fází
řádově 14 minut a 4 hodiny u dospělých. Pomalá absorpce je faktorem limitujícím rychlost eliminace
ropivakainu, což vysvětluje, proč je zdánlivý poločas eliminace delší po epidurálním než po
intravenózním podání.

Ropivakain má po intravenózním podání průměrnou celkovou plazmatickou clearance v řádu ml/min, renální clearance 1 ml/min, distribuční objem v ustáleném stavu 47 l a terminální poločas 1,h. Ropivakain má střední jaterní extrakční poměr asi 0,4. Váže se hlavně na α1-kyselý glykoprotein v
plazmě s nenavázanou frakcí okolo 6 %.

Bylo pozorováno zvýšení celkových plazmatických koncentrací během kontinuální epidurální infuze
související s pooperačním zvýšením α1-kyselého glykoproteinu (AAG).

Rozdíly v nevázané, tj. farmakologicky aktivní koncentraci, byly mnohem menší než v celkové
plazmatické koncentraci.

U dětí ve věku 1 a 12 let se ukázalo, že farmakokinetika ropivakainu po lokální anestezii nesouvisí s
věkem. V této skupině má ropivakain celkovou plazmatickou clearance v řádu 7,5 ml/min kg,
nevázanou plazmatickou clearance 0,15 l/min kg, distribuční objem v ustáleném stavu 2,4 l/kg,
nenavázanou frakci 5 % a terminální poločas 3 h. Ropivakain vykazuje dvoufázovou absorpci z
kaudálního prostoru. Clearance související s tělesnou hmotností je v této věkové skupině podobná jako
u dospělých.

Ropivakain snadno prochází placentou a rychle bude dosaženo rovnováhy s ohledem na nenavázanou
koncentraci. Stupeň vazby na plazmatické proteiny u plodu je nižší než u matky, což má za následek
nižší celkové plazmatické koncentrace u plodu než u matky.

Biotransformace a eliminace
Ropivakain je rozsáhle metabolizován, převážně aromatickou hydroxylací. Po intravenózním podání
se močí vyloučí celkem 86 % dávky, z toho pouze asi 1 % připadá na nezměněný přípravek. Hlavním
metabolitem je 3-hydroxyropivakain, z něhož se asi 37 % vylučuje močí, převážně jako konjugovaný.
Vylučování 4-hydroxyropivakainu, N-dealkylovaného metabolitu (PPX) a 4-hydroxy-dealkylovaného

metabolitu močí představuje 1–3 %. Konjugovaný a nekonjugovaný 3-hydroxyropivakain vykazuje
jen stěží detekovatelné koncentrace v plazmě.

Zhoršená funkce ledvin má malý nebo žádný vliv na farmakokinetiku ropivakainu. Renální clearance
PPX významně koreluje s clearance kreatininu. Chybějící korelace mezi celkovou expozicí vyjádřenou
jako AUC a clearance kreatininu ukazuje, že celková clearance PPX zahrnuje kromě renální exkrece i
nerenální eliminaci. Někteří pacienti s poruchou funkce ledvin mohou vykazovat zvýšenou expozici
PPX v důsledku nízké mimorenální clearance. Vzhledem ke snížené CNS toxicitě PPX ve srovnání s
ropivakainem jsou klinické důsledky při krátkodobé léčbě považovány za zanedbatelné. Pacienti s
terminálním onemocněním ledvin podstupující dialýzu nebyli studováni.

Pediatrická populace
Farmakokinetika ropivakainu byla charakterizována v souhrnné populační farmakokinetické analýze
na údajích u 192 dětí ve věku 0 až 12 let. Clearance volného ropivakainu a PPX a volný distribuční
objem ropivakainu závisí jak na tělesné hmotnosti, tak na věku až do zralosti jaterních funkcí, poté do
značné míry závisí na tělesné hmotnosti. Zdá se, že dozrávání clearance nevázaného ropivakainu je
dokončeno ve věku 3 let, clearance PPX ve věku 1 roku a distribuční objem nevázaného ropivakainu
ve věku 2 let. Nevázaný distribuční objem PPX závisí pouze na tělesné hmotnosti. Protože PPX má
delší poločas a nižší clearance, může se během epidurální infuze kumulovat.

Clearance nevázaného ropivakainu (Clu) pro věk od 6 měsíců dosáhla hodnot v rozmezí hodnot u
dospělých. Hodnoty celkové clearance ropivakainu (Cl) zobrazené v tabulce níže jsou hodnoty, které
nejsou ovlivněny pooperačním zvýšením AAG.

Odhady farmakokinetických parametrů odvozené ze souhrnné PK analýzy pediatrické populace
Věková
skupina
BWa
(kg)
Club
(l/h/kg)
Vuc
(l/kg)
Cld
(l/h/kg)
t1/2e
(h)
t1/2ppxf
(h)
novorozenci 3,27 2,40 21,86 0,096 6,3 43,1 měsíc 4,29 3,60 25,94 0,143 5,0 25,6 měsíců 7,85 8,03 41,71 0,320 3,6 14,1 rok 10,15 11,32 52,60 0,451 3,2 13,4 roky 16,69 15,91 65,24 0,633 2,8 15,10 let 32,19 13,94 65,57 0,555 3,3 17,a Medián tělesné hmotnosti pro příslušný věk z databáze WHO
b Clearance nevázaného ropivakainu
c Nevázaný distribuční objem ropivakainu
d Celková clearance ropivakainu
e Terminální poločas ropivakainu
f Termální poločas PPX

Simulovaná průměrná nevázaná maximální plazmatická koncentrace (Cumax) po jediném kaudálním
bloku měla tendenci být vyšší u novorozenců a doba do Cumax (tmax) se s rostoucím věkem zkracovala.
Simulované průměrné nevázané plazmatické koncentrace na konci 72hodinové kontinuální epidurální
infuze při doporučeném dávkování také ukázaly vyšší hladiny u novorozenců ve srovnání s hladinami
u kojenců a dětí. Viz také bod 4.4.

Simulovaný průměr a pozorovaný rozsah nevázaného Cumax po jediném kaudálním bloku
Věková
skupina
Dávka
(mg/kg)
Cumaxa
(mg/l)
tmaxb
(h)
Cumaxc
(mg/l)
0–1 měsíců 2,00 0,0582 2,00 0,05–0,08 (n=5)
1–6 měsíců 2,00 0,0375 1,50 0,02–0,09 (n=18)
6–12 měsíců 2,00 0,0283 1,00 0,01–0,05 (n=9)
1–10 let 2,00 0,0221 0,50 0,01–0,05 (n=60)
a Nevázaná maximální plazmatická koncentrace
b Doba do uvolnění maximální plazmatické koncentrace
c Pozorovaná a na dávku normalizovaná nevázaná maximální plazmatická koncentrace


V 6 měsících dosáhl zlomový bod pro změnu doporučené rychlosti dávkování pro kontinuální
epidurální infuzi, clearance nevázaného ropivakainu 34 % a nenavázaný PPX 71 % své zralé hodnoty.
Systémová expozice je vyšší u novorozenců a také poněkud vyšší u kojenců mezi 1. a 6. měsícem ve
srovnání se staršími dětmi, což souvisí s nezralostí jejich jaterních funkcí. To je však částečně
kompenzováno doporučenou o 50 % nižší rychlostí dávky kontinuální infuze u kojenců do 6 měsíců.

Simulace součtu nenavázaných plazmatických koncentrací ropivakainu a PPX na základě PK
parametrů a jejich rozptylu v populační analýze ukazují, že pro jeden kaudální blok musí být
doporučená dávka zvýšena 2,7krát v nejmladší skupině a 7,4krát ve skupině od 1 do 10 let, aby se
horní předpovědní 90% mez intervalu spolehlivosti dotkla prahu systémové toxicity. Odpovídající
násobky pro kontinuální epidurální infuzi jsou 1,8 a 3,8.

Ve studii u dětí ve věku 1 až 12 let (n=22) s jedinou blokádou ilioinguinálního-iliohypogastrického
nervu s použitím 3 mg/kg ropivakainu 5 mg/l byla absorpce ropivakainu rychlá s maximální
plazmatickou koncentrací dosaženou za 15–64 min po začátku injekce. Pro celkový ropivakain byla
průměrná hodnota Cmax 1,5±0,9 mg/l (s nejvyšší hodnotou 4,8 mg/l) s průměrným poločasem
eliminace 2,0±1,7 h. Vypočtená koncentrace nenavázané plazmy po 30 min byla 0,05±0,03 mg/l a
rozmezí při Cmax je 0,02–0,136 mg/l.

Simulace součtu nenavázaných plazmatických koncentrací ropivakainu a PPX na základě PK
parametrů a jejich rozptylu v populační analýze ukazují, že u dětí ve věku 1 až 12 let a dětí
dostávajících 3 mg/kg při jediné periferní (ilioinguinální) nervové blokádě medián nevázané
maximální koncentrace dosáhl po 0,8 h 0,0347 mg/l, což je jedna desetina prahu toxicity (0,34 mg/l).
Horní 90% interval spolehlivosti pro maximální nenavázanou plazmatickou koncentraci je 0,074 mg/l,
jedna pětina prahu toxicity.

V publikované studii porovnávající farmakokinetiku jedné injekce ropivakainu 5 mg/ml u blokády
ilioingvinálního-iliohypogastrického nervu s ultrazvukem oproti orientační řízené technice vedla
ultrazvuková technika ke zvýšení hladin Cmax a AUC o 45–56 % v tomto pořadí, a snížení času o 19 %
k dosažení maximální plazmatické koncentrace. Proto lze pomocí ultrazvukových technik aplikovat
nižší dávky (viz bod 4.2).