Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valaciclovir Mylan 500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje valacicloviri hydrochloridum dihydricum v
množství odpovídajícím valaciclovirum 500 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „VC 500“ na jedné
straně a „G“ na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce virem Varicella zoster (VZV) – herpes zoster

Přípravek Valaciclovir Mylan je indikován k léčbě herpes zoster (pásového oparu) a oční formy herpes
zoster u imunokompetentních dospělých osob (viz bod 4.4).

Přípravek Valaciclovir Mylan je indikován k léčbě herpes zoster u dospělých pacientů s mírnou až
středně těžkou imunosupresí (viz bod 4.4).

Infekce virem Herpes simplex (HSV)

Přípravek Valaciclovir Mylan je indikován
- k léčbě a prevenci (supresi) kožních a slizničních onemocnění způsobených virem HSV, včetně:
• léčby iniciálních epizod herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a u
imunokompromitovaných dospělých.
• léčby recidivujícího herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících, a u
imunokompromitovaných dospělých.
• prevence recidivujícího herpes genitalis u imunokompetentních dospělých a dospívajících a u
imunokompromitovaných dospělých.
- k léčbě a prevenci recidivujících očních forem infekce virem HSV u imunokompetentních

dospělých a dospívajících a u imunokompromitovaných dospělých (viz bod 4.4)

Klinické studie nebyly provedeny u HSV infikovaných pacientů imunokompromitovaných z jiných
příčin, než je HIV infekce (viz bod 5.1).

Cytomegalovirové (CMV) infekce

Valaciclovir Mylan je indikován k profylaxi infekce CMV a onemocnění po transplantaci
orgánů u dospělých a dospívajících (viz bod 4.4)

4.2 Dávkování a způsob podání

Infekce virem Varicella zoster (VZV) – herpes zoster a oční formy herpes zoster

Pacienti mají být poučeni, aby zahájili léčbu co nejdříve po stanovení diagnózy herpes zoster. K léčbě
zahájené později než 72 hodin po výsevu herpes zoster nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospělí s dostatečnou funkcí imunitního systému
Dávka u imunokompetentních pacientů je 1000 mg 3x denně po dobu 7 dnů (3000 mg celková denní
dávka). Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

Dospělí s poruchou imunitního systému
Dávka u pacientů s poruchou imunitního systému je 1000 mg 3x denně po dobu alespoň 7 dnů (3000 mg
celková denní dávka) a po dobu 2 dnů od vytvoření krust. Tuto dávku je třeba upravit podle
clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

U pacientů s poruchou imunitního systému je antivirová léčba doporučena do jednoho týdne od tvorby
puchýřků nebo kdykoli před kompletním vytvořením krust.

Léčba infekcí virem Herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥ 12 let )

Dospělí a dospívající (≥ 12 let) s dostatečnou funkcí imunitního systému
Přípravek Valaciclovir Mylan se podává v dávce 500 mg 2x denně (1000 mg celková denní dávka). Tuto
dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).

Při recidivách má léčba trvat 3 až 5 dnů. Při iniciálních epizodách, které mohou být závažnější, lze léčbu
prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co nejdříve. U recidivujících infekcí virem HSV by to
mělo být nejlépe v prodromálním stadiu, nebo ihned po výskytu prvních příznaků onemocnění. Přípravek
Valaciclovir Mylan může zabránit vývoji lézí, zahájí-li se jeho podávání při prvních příznacích recidivy
infekčního onemocnění způsobeného virem HSV.

Herpes labialis
Při herpes labialis (opar) je účinná léčba u dospělých i dospívajících 2000 mg přípravku Valaciclovir
Mylan 2x denně během jednoho dne. Druhá dávka se užívá přibližně 12 hodin (ne dříve než 6 hodin) po
první dávce. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).
Při použití tohoto režimu dávkování nemá léčba trvat déle jeden den, protože bylo prokázáno, že delší
léčba nepřináší již žádný další klinický prospěch. Léčba má být zahájena při prvních příznacích herpes
labialis (brnění, svědění nebo pálení).


Dospělí s poruchou imunitního systému
Při léčbě HSV u dospělých s poruchou imunitního systému se podává dávka 1000 mg 2x denně po dobu
alespoň 5 dnů, podle klinického stavu a závažnosti poruchy imunitního systému pacienta. Při iniciálních
epizodách, které mohou být závažnější, lze léčbu prodloužit až na 10 dnů. Léčba má být zahájena co
nejdříve. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Aby
bylo dosaženo co nejlepšího klinického výsledku, je třeba léčbu zahájit v průběhu 48 hodin. Doporučuje
se pečlivé sledování vývoje lézí.

Prevence redicidivujících infekcí virem Herpes simplex (HSV) u dospělých a dospívajících (≥ 12 let )

Dospělí a dospívající (≥ 12 let) s dostatečnou funkcí imunitního systému
Přípravek Valaciclovir Mylan se podává v dávce 500 mg jednou denně. U některých pacientů s velmi
častými recidivami (≥ 10 recidiv onemocnění během jednoho roku bez léčby) může být prospěšnější
podávat denní dávku 500 mg rozděleně ve dvou dílčích dávkách (250 mg 2x denně). (Valaciclovir Mylan
v síle 250 mg není v ČR registrován, na trhu jsou jiné přípravky o této síle). Tuto dávku je třeba upravit
podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Léčbu je třeba po 6 až 12 měsících znovu
zhodnotit.

Dospělí s poruchou imunitního systému
Přípravek Valaciclovir Mylan se podává v dávce 500 mg 2x denně. Tuto dávku je třeba
upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí). Léčbu je třeba po 6 až měsících znovu zhodnotit.

Profylaxe cytomegalovirové infekce (CMV) a onemocnění u dospělých a dospívajících (≥ 12let)

Dávka přípravku Valaciclovir Mylan je 2000 mg 4x denně. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve po
transplantaci. Tuto dávku je třeba upravit podle clearance kreatininu (viz níže Porucha renálních funkcí).
Délka léčby je obvykle 90 dnů, ale u vysoce rizikových pacientů může být nutné její prodloužení.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Valaciclovir Mylan nebyla u dětí mladších 12 let stanovena.

Starší pacienti
U starších pacientů je nutné vzít v úvahu možnost poruchy renálních funkcí, podle které je třeba
dávkování upravit (viz níže Porucha renálních funkcí). Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci.

Porucha funkce ledvin
Podávání přípravku Valaciclovir Mylan pacientům s poruchou renálních funkcí je třeba věnovat
zvýšenou pozornost. Je nutné udržovat dostatečnou hydrataci. Dávka přípravku Valaciclovir Mylan má
být u pacientů s poruchou renálních funkcí snížena, jak ukazuje tabulka 1 níže.

U pacientů, kteří podstupují intermitentní hemodialýzu, je třeba podávat přípravek Valaciclovir Mylan
500 mg po provedení hemodialýzy. Je třeba častěji monitorovat clearance kreatininu, zvláště během
období rychlých změn renálních funkcí, např. ihned po transplantaci ledviny nebo po přihojení
(engraftment). Dávku přípravku Valaciclovir Mylan je proto třeba upravit.


Porucha funkce jater
Studie hodnotící dávku 1000 mg valacikloviru u dospělých pacientů prokázaly, že u pacientů s mírnou
až středně těžkou jaterní cirhózou (při zachování syntetických jaterních funkcí) není nutná úprava dávky.
Farmakokinetické údaje u dospělých pacientů s pokročilou jaterní cirhózou (porucha syntetických
jaterních funkcí a průkaz porto-systémového zkratu) nenaznačují na nutnost úpravy dávkování, klinické
zkušenosti jsou však omezené. Pro vyšší dávky (4000 mg nebo více denně) viz bod 4.4.

Tabulka 1: Úprava dávek u pacientů s poškozením ledvin
Terapeutické indikace Clearance
kreatininu (ml/min)
Dávkování valacikloviru a
Infekce způsobené virem Varicella-Zoster (VZV)
Léčba herpes zoster (pásový
opar)
Imunokompetentní a
imunokompromitovaní dospělí
≥ 30 až 10 až < 1000 mg třikrát denně
1000 mg dvakrát denně
1000 mg jednou denně
500 mg jednou denně
Infekce způsobené virem Herpes Simplex (HSV)
Léčba HSV infekcí
Imunokompetentní dospělí a
dospívající
≥ < 500 mg dvakrát denně
500 mg jednou denně
Imunokompromitovaní dospělí ≥ < 1000 mg dvakrát denně
1000 mg jednou denně
Léčba herpes labialis (oparu
rtu) u imunokompetentních
dospělých a dospívajících
(alternativní jednodenní
léčba)
≥ 30 až 10 až < dvakrát denně 2000 mg – trvání léčby 1 den
dvakrát denně 1000 mg – trvání léčby 1 den
dvakrát denně 500 mg – trvání léčby 1 den
500 mg v jediné dávce
Potlačení infekce HSV
Imunokompetentní dospělí a
dospívající
≥ < 500 mg jednou denně b
250 mg jednou denně
Imunokompromitovaní dospělí ≥ < 500 mg dvakrát denně
500 mg jednou denně
Cytomegalovirová (CMV) infekce
Profylaxe CMV u pacientů po
transplantaci pevných orgánů u
dospělých a dospívajících
≥ 50 až < 25 až < 10 až < < 10 nebo na dialýze
2000 mg čtyřikrát denně
1500 mg čtyřikrát denně
1500 mg třikrát denně
1500 mg dvakrát denně
1500 mg jednou denně
a U pacientů s intermitentní hemodialýzou je třeba podat dávku v den dialýzy po jejím ukončení.
b Při potlačování HSV u imunokompetentních pacientů s anamnézou ≥ 10 recidiv/rok je možné, že při
podávání dávky 250 mg dvakrát denně bude dosaženo lepších výsledků.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo aciklovir nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)
V souvislosti s léčbou valaciklovirem byly hlášeny případy DRESS, které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepsání by pacienti měli být informováni o známkách a příznacích DRESS a pečlivě
sledováni s ohledem na výskyt kožních reakcí. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující DRESS,
je třeba valaciklovir okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (podle potřeby). Pokud se u pacienta
vyvinula DRESS v souvislosti s použitím valacikloviru, nesmí být léčba valaciklovirem u tohoto
pacienta znovu zahájena.

Stav hydratace
U pacientů ohrožených dehydratací, zejména u starších pacientů, je nutno dbát na dostatečný přísun
tekutin.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů
Aciklovir se vylučuje ledvinami a u pacientů s poruchou funkce ledvin je proto nutné snížit dávku
valacikloviru (viz bod 4.2). Starší pacienti mohou trpět poruchou funkce ledvin a je proto třeba při léčbě
této skupiny pacientů zvážit možnou potřebu snížení dávky. U starších pacientů a pacientů s poruchou
funkce ledvin je zvýšené riziko vzniku neurologických nežádoucích účinků, a proto je třeba pečlivě
monitorovat známky takových nežádoucích účinků. Hlášené případy naznačují, že tyto nežádoucí účinky
jsou obvykle po přerušení léčby reverzibilní (viz bod 4.8).

Užívání vysokých dávek valacikloviru u pacientů s poruchou funkce jater nebo po transplantaci jater
O používání vysokých dávek valacikloviru (4000 mg denně nebo i více) u pacientů s dysfunkcí jater
nejsou k dispozici žádné údaje. Nebyly provedeny žádné specifické studie použití valacikloviru u
pacientů po transplantaci jater, a proto je u těchto pacientů nutné dbát při podávání dávek vyšších než
4000 mg opatrnosti.

Použití k léčbě herpes zoster
Klinická odpověď by měla být, zvláště u imunokomprimonavých pacientů, pečlivě sledována. Podání
intravenózní antivirotické léčby by mělo být zváženo, pokud je odpověď na perorální léčbu
nedostatečná.

Pacienti s komplikovaným herpes zoster, tj. např. pacienti s viscerálním poškozením, diseminovaným
herpes zoster, s motorickými neuropatiemi, encefalitidou a cerebrovaskulárními komplikacemi, mají být
léčeni intravenózními antivirotiky.

Pacienti s poruchou imunitního systému s herpes zoster oftalmicus nebo pacienti s vysokým rizikem
diseminace onemocnění a zasažením viscerálních orgánů mají být léčeni intravenózními antivirotiky.

Přenos herpes genitalis
Pacientům je třeba doporučit, aby se vyvarovali pohlavního styku v době přítomnosti příznaků
onemocnění, a to i v případě, když již byla zahájena antivirová léčba. V průběhu preventivní léčby
antivirotiky je četnost šíření viru významně snížená. Riziko přenosu však stále přetrvává. Proto je třeba
současně s léčbou valaciklovirem dodržovat zásady bezpečného pohlavního styku.

Použití u očních forem infekce HSV
U těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat klinickou odpověď na léčbu. V případě, kdy není

pravděpodobné, že odpověď na perorální léčbu bude dostatečná, je třeba zvážit podávání intravenózních
antivirotik.

Použití u infekcí CMV
Údaje o účinností valacikloviru u trasplantovaných pacientů (~200) s vysokým rizikem CMV
onemocnění (např. dárce CMV-pozitivní/příjemce CMV negativní, nebo použití anti-tymocin globulin
indukční léčby) ukazují, že valaciklovir může být podán těmto pacientům pouze, pokud bezpečnostní
hledisko zabrání užití valgancikloviru, nebo gancikloviru.

Vysoká dávka valacikloviru, jaká je požadována k profylaxi CMV, může vést k častějšímu výskytu
nežádoucích účinků, včetně poruch CNS, než které jsou pozorovány při podávání nižších dávek u jiných
indikací (viz bod 4.8). Pacienti musí být pečlivě sledováni pro možnost změny funkcí ledvin a podle
toho mají být upravené dávky (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kombinaci valacikloviru s nefrotoxickými léčivými přípravky je třeba podávat s opatrností, zvláště u
pacientů s poruchou ledvinných funkcí a je nutné pravidelné sledování renálních funkcí. Toto se týká i
současné medikace s aminoglykosidy, organickými sloučeninami platiny, jodovými kontrastními
látkami, methotrexátem, pentamidinem, foscarnetem, cyklosporinem a takrolimem.

Aciklovir je primárně eliminován v nezměněné formě močí prostřednictvím aktivní renální tubulární
sekrece. Po podání 1000 mg valacikloviru snižují cimetidin a probenecid renální clearance acikloviru o
přibližně 25 % a zvyšují AUC acikloviru o přibližně 45 % a to pomocí inhibice aktivní renální sekrece
acikloviru. Cimetidin a probenecid užívané spolu s valaciklovirem zvyšují AUC acikloviru o přibližně
65 %. Další léčivé přípravky (např. tenofovir), které soupeří o aktivní tubulární sekreci, nebo ji inhibují,
mohou, pokud jsou podávané současně, zvyšovat tímto způsobem koncentraci acikloviru. Stejně tak
podání valacikloviru může zvyšovat plazmatické koncentrace současně podávaných látek.

Pacientům, kteří jsou vystaveni vyšším dávkám acikloviru z valacikloviru (např. dávkám při léčbě herpes
zoster nebo profylaxi CMV), je třeba věnovat zvýšenou pozorovnost, pokud jsou jim současně podávány
léky, které inhibují aktivní renální tubulární sekreci.

Bylo prokázáno, že při společném podávání valacikloviru a mofetil-mykofenolátu (imunosupresivní
přípravek používaný u pacientů po transplantaci) dochází ke zvýšení plazmatických AUC acikloviru a
inaktivního matabolitu mofetil-mykofenolátu. Při společném podávání stejných léčivých přípravků
zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné změny vrcholových koncentrací ani AUC. S užitím
této kombinace jsou pouze omezené klinické zkušenosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Omezené množství údajů o užívání valacikloviru a nevelké množství údajů o užívání acikloviru v
těhotenství jsou dostupné z registrů těhotných (které dokumentují výsledky u těhotných žen vystavených
působení valacikloviru nebo perorálnímu nebo intravenóznímu acikloviru (aktivní metabolit
valacikloviru); 111 a 1246 výsledků těhotenství (29 a 756 vystavených v průběhu prvního trimestru
těhotenství) a postmarketingová zkušenost neukazují na žádné malformace ani fetální nebo neonatální
toxicitu. Studie na zvířatech neprokázaly reprodukční toxicitu valacikloviru (viz bod 5.3). Valaciklovir

je možné užívat v průběhu těhotenství pouze v případě, pokud očekávaný prospěch z léčby převýší
možná rizika pro plod.

Kojení
Aciklovir, jako hlavní metabolit valacikloviru, je vylučován do mateřského mléka. Při terapeutických
dávkách se však neočekává žádný vliv valacikloviru na kojeného novorozence nebo kojence, protože
dávka požitá dítětem je nižší než 2 % terapeutické dávky intravenózního acikloviru, který se podává k
léčbě infekce virem HSV u novorozenců (viz bod 5.2). Během kojení se má valaciklovir užívat pouze s
opatrností a pouze v případě, kdy je to klinicky indikované.

Fertilita
Valaciklovir neovlivňuje fertilitu u potkanů, kteří obdrželi perorální dávky. U vysokých parenterálních
dávek acikloviru byl pozorován u potkanů a psů výskyt testikulární atrofie a aspermatogeze. Humánní
studie fertility s valaciklovirem nebyly provedeny, ale u 20 pacientů po 6 měsících denní léčby 400 až
1000 mg acikloviru nebyly zaznamenány žádné změny v počtu spermií, jejich hybnosti ani morfologii.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu léčby na schopnosti řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při zvažování
schopnosti pacienta řídit a obsluhovat stroje je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil
nežádoucích účinků přípravku Valaciclovir Mylan. Z farmakologie léčivé látky nelze předpovídat žádné
další škodlivé účinky na takového aktivity.

4.8 Nežádoucí účinky

Většinu nežádoucích účinků, zaznamenaných alespoň v jedné indikaci u pacientů léčeným
valaciklovirem v klinických studiích, tvořila bolest hlavy a nauzea. Další závažnější nežádoucí účinky,
jako je trombotická trombocytopenická purpura nebo hemolyticko-uremický syndrom, akutní renální
selhání, neurologické poruchy a DRESS (viz bod 4.4), jsou probrány podrobněji v dalších bodech tohoto
textu.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a jejich četnosti.

Pro klasifikaci nežádoucích účinků se používají následující kategorie frekvencí:
Velmi časté (≥ 1/10),
Časté (≥ 1/100 až < 1/10),
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Pro stanovení kategorií frekvencí nežádoucích účinků byly použity údaje z klinických studií, kde byla
prokázána souvislost nežádoucích účinků s podáváním valacikloviru.

Pro nežádoucí účinky, které byly hlášeny po uvedení přípravku na trh, ale nebyly pozorovány v
klinických studiích, byla k označení kategorie četností nežádoucích účinků použita ustálená hodnota
bodového odhadu („trojčlenka“). Pro nežádoucí účinky, u kterých byla po uvedení přípravku na trh
prokázána souvislost s léčbou valaciklovirem, a které byly pozorovány v klinických studiích, byla k
hodnocení kategorie frekvencí nežádoucích účinků použita incidence z klinických studií. Databáze

bezpečnosti klinických studií zahrnuje 5855 pacientů, kteří v průběhu klinických studií podstoupili léčbu
valaciklovirem v mnoha různých indikacích (léčba herpes zoster, léčba/prevence herpes genitalis a léčba
herpes labialis).

Údaje z klinických studií

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea

Údaje z období po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Leukopenie, trombocytopenie
Leukopenie je zaznamenávána převážně u
pacientů s poruchou imunitního systému
Poruchy imunitního systému
Vzácné Anafylaxe
Psychiatrické poruchy
Méně časté Zmatenost, halucinace, agitovanost
Vzácné Psychotické příznaky, delirium
Poruchy nervového systému
Časté: Závratě
Méně časté Porucha vědomí, tremor
Vzácné Ataxie, dysartrie, křeče, encefalopatie, kóma

Neurologické příznaky, které mohou být občas
závažné, mohou souviset s encefalopatií a
zahrnují zmatenost, agitovanost, křeče,
halucinace a kóma. Tyto příznaky jsou obecně
reverzibilní a obvykle jsou pozorovány u pacientů
s poruchou renálních funkcí nebo s dalšími
predisponujícími faktory (viz bod 4.4). U pacientů
po transplantaci orgánů, kteří dostávají vyšší
dávky valacikloviru z důvodu profylaxe CMV
(8000 mg denně), se objevují neurologické reakce
častěji ve srovnání s pacienty, kteří dostávají
nízkou dávkou, která se používá v jiných
indikacích.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dyspnoe (Dušnost)
Gastrointestinální poruchy
Časté Zvracení, průjem
Méně časté Břišní diskomfort
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Reverzibilní zvýšení hodnot jaterních funkčních

testů (např. bilirubinu, jaterní enzymy)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Vyrážka včetně fotosenzitivity, pruritus
Méně časté Kopřivka
Vzácné Angioedém
Není známo Léková reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky (DRESS) (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Bolest ledvin, hematurie (často spojená s jinými
poruchami ledvin)

Vzácné Porucha renálních funkcí, akutní renální selhání
(zvláště u starších pacientů a u pacientů s
poruchou renálních funkcí, kteří dostávají vyšší
dávky, než dávky doporučené).
Bolest ledvin může být spojena s renálním
selháním.
Byla rovněž zaznamenána intratubulární
precipitace krystalů acikloviru v ledvinách. V
průběhu léčby je proto potřeba zajistit dostatečný
příjem tekutin (viz bod 4.4).

Není známo Tubulointersticiální nefritida

Další informace o zvláštních skupinách pacientů
U dospělých pacientů s těžkou poruchou imunitního systému, zvláště u pacientů s pokročilým
onemocněním virem HIV, kteří dostávali vysoké dávky valacikloviru (8000 mg denně) v klinických
studiích po delší dobu, byly zaznamenány případy renální insuficience, mikroangiopatické hemolytické
anémie a trombocytopenie (někdy v kombinaci). Tyto nálezy byly též pozorovány u pacientů neléčených
valaciklovirem, kteří měli stejné základní nebo současné onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
U pacientů, u kterých došlo k předávkování valaciklovirem, byly hlášeny případy akutního selhání ledvin
a neurologické příznaky, včetně zmatenosti, halucinací, agitovanosti, poruch vědomí a kómatu. Může se
rovněž objevit nauzea a zvracení. Je třeba se vyvarovat náhodnému předávkování. Mnoho hlášených

případů zahrnovalo pacienty s poruchou funkce ledvin a starší pacienty, kteří obdrželi opakovaně vysoké
dávky z důvodu nedostatečného snížení dávky.

Léčba
Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na přítomnost známek toxicity. Odstraňování acikloviru
z krve významně urychluje hemodialýza, kterou je proto možné v případě symptomatického
předávkování využít jako léčebnou alternativu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidy a nukleotidy mimo reverzních inhibitorů transkriptázy, ATC
kód: J05AB11.

Mechanismus účinku

Antivirotikum valaciklovir je L-valinový ester acikloviru. Aciklovir je analogem purinového
(guaninového) nukleosidu.

Valaciklovir se u člověka rychle a téměř úplně přeměňuje na aciklovir a valin, pravděpodobně
působením enzymu nazývaného valaciklovirhydroláza.

Aciklovir je specifickým inhibitorem herpetických virů s in vitro aktivitou proti virům Herpes simplex
(HSV) typu 1 a 2, viru Varicella zoster (VZV), cytomegaloviru (CMV), viru Epstein-Barrové (EBV) a
lidskému herpes viru 6 (HHV-6). Aciklovir ihned po své fosforylaci na aktivní trifosfátovou formu
inhibuje syntézu DNA herpes viru.

První stupeň fosforylace vyžaduje aktivitu virově specifického enzymu. V případě HSV, VZV a EBV je
tímto enzymem virová thymidinkináza (TK), která je přítomna pouze ve virem infikovaných buňkách.
U CMV se selektivity dosahuje fosforylací (alespoň částečnou), zprostředkovanou produktem genu
fosfotransferázy UL97. Tento požadavek aktivace acikloviru virově specifickým enzymem do značné
míry vysvětluje jeho selektivitu.

Proces fosforylace (konverze z monofosfátu na trifosfát) je ukončen buněčnými kinázami. Aciklovir
trifosfát kompetitivně inhibuje virovou DNA-polymerázu a zabudování tohoto nukleosidového analogu
vede k obligátnímu ukončení řetězce a zastavení syntézy virové DNA, a tím k zablokování replikace
viru.

Farmakodynamické účinky

Rezistence na aciklovir je obvykle výsledkem přítomnosti fenotypu s deficitem thymidinkinázy; virus je
tak ve značné nevýhodě vůči přirozenému hostiteli. V některých případech byla snížená citlivost na
aciklovir popsána jako výsledek drobných změn buď ve virové thymidinkináze, nebo v DNA
polymeráze. Virulence těchto variant připomíná virulenci divokého typu viru.

Monitorování klinických izolátů HSV a VZV odebraných od pacientů užívajících léčebně nebo

profylakticky aciklovir ukázalo, že virus se sníženou citlivostí na aciklovir se u osob s dostatečnou funkcí
imunitního systému vyskytuje velmi ojediněle a lze jej zjistit pouze u jedinců s těžkou poruchou funkce
imunitního systému, např. u příjemců transplantovaných orgánů nebo kostní dřeně, onkologických
pacientů léčených chemoterapií a osob infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV).

Klinická účinnost a bezpečnost

Infekce virem Varicella zoster
Přípravek Valaciclovir Mylan urychluje ústup bolesti: snižuje trvání i podíl pacientů s bolestí související
s herpes zoster, která zahrnuje akutní bolest a u pacientů starších 50 let rovněž postherpetickou neuralgii.
Přípravek Valaciclovir Mylan snižuje riziko očních komplikací herpes ophtalmicus.

Intravenózní léčba je obecně považována za standard léčby herpes zoster u pacientů s poruchou funkce
imunitního systému; u určitých pacientů s poruchou funkce imunitního systému však omezené údaje
poukazují na klinický prospěch valacikloviru v léčbě infekce virem VZV (herpes zoster), např. u
pacientů se solidními tumory, HIV, autoimunitním onemocněním, lymfomem, leukémií a u pacientů po
transplantaci kmenových buněk.

Infekce virem Herpes simplex
Valaciklovir je třeba u očních forem infekcí virem HSV podávat v souladu s platnými léčebnými
postupy.

Studie léčby valaciklovirem a prevence výskytu herpes genitalis byly provedeny i u pacientů
infikovaných současně virem HIV a HSV s mediánem počtu CD4 buněk > 100 buněk/mm3. V prevenci
symptomatických recidiv byl valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně účinnější než v dávce 1000 mg
jednou denně. Valaciklovir podávaný v dávce 1000 mg 2x denně k léčbě recidiv byl srovnatelně účinný
jako perorální aciklovir v dávce 200 mg podávané 5x denně při trvání epizody herpes. U pacientů se
závažnou imunodeficiencí nebyl valaciklovir hodnocen.

Účinnosti valacikloviru v léčbě dalších kožních infekcí virem HSV byla rovněž zaznamenána.
Valaciklovir je účinný v léčbě herpes labialis (opar), mukositidy (která je způsobená chemoterapií nebo
radioterapií), reaktivace HSV při vyhlazení vrásek v obličeji (facial resurfacing) a herpes gladiatorum
(kontaktní dermatitida). Na základě zkušeností s aciklovirem, valaciklovir je v léčbě erythema
multiforme, herpetického ekzému a herpetického panaricia stejně účinný jako aciklovir.

Valaciklovir se osvědčil při snížení rizika přenosu herpes genitalis u imunokompetentních dospělých
pacientů, kteří obdrželi supresivní léčbu kombinovanou s bezpečným sexem. Byla provedena dvojitě
zaslepená placebem kontrolovaná studie u 1 484 heterosexuálních, imunokompetentních dospělých
dvojic s rozdílnou infekci HSV-2. Výsledky ukázaly na významné snížení rizika přenosu: 75 %
(symptomaticky získané HSV-2), 50 % (HSV-2 sérokonverze) a 48 % (celkově získaná HSV-2) po
valacikloviru ve srovnání s placebem. Mezi jedinci účastnícími se podstudie týkající se vylučování viru
snížil valaciklovir významně rozsev o 73 % ve srovnání s placebem (pro další informace týkající se
snížení přenosu viz bod 4.4).

Cytomegalovirová infekce (viz bod 4.4)
Profylaxe CMV valaciklovirem u pacientů po transplantaci solidních orgánů (ledviny, srdce) snižovala
výskyt akutní rejekce štěpu, oportunních infekcí i dalších infekcí herpetickými viry (HSV, VZV). Žádná
přímá srovnávací studie proti valgancikloviru, která by stanovila optimální léčbu pacientů po

transplantaci orgánů, nebyla provedena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Valaciklovir je prodrug acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až
5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se
valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je
pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater a označovaným jako
valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1000 mg valacikloviru je 54 % a není
snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce
klesá se zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém
terapeutickém rozmezí dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg.
Farmakokinetické (PK) parametry acikloviru stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2000 mg
valacikloviru zdravým subjektům s normální renální funkcí jsou znázorněny níže.

PK parametr acikloviru 250 mg
(N = 15)
500 mg
(N = 15)
1000 mg
(N = 15)
2000 mg
(N = 8)
Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,Tmax hodiny (h) 0,75 (0,75-1,5) 1,0 (0,75-2,5) 2,0 (0,75–3,0) 2,0 (1,5–3,0)
AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,Cmax = vrcholová (maximální) plazmatická koncentrace; Tmax = průměrný čas dosažení maximální
sérové koncentrace; AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC
ukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota Tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních
hladin acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky
již nejsou měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i
po opakovaných dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně
nemění farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru po perorálním podání valacikloviru ve srovnání se
zdravými dospělými. U příjemců transplantátů užívajících valaciklovir v dávce 2000 mg 4x denně jsou
maximální koncentrace acikloviru podobné nebo vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou
dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.

Distribuce

Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nízká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený
poměrem CSF/plazmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru a
metabolitu 8-OH-ACV a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biotransformace

Po perorálním podávání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu
prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity
9-(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a
na 8-hydroxyaciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované
plazmatické expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani

aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.

Eliminace

Valaciklovir je vylučován močí, převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho
metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém
množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v
nezměněné formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační poločas
acikloviru po jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí
Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování
poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease)
je průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin, v porovnání s
přibližně 3 hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitům CMMG a 8-OH-ACV v plasmě a cerebrospinálním moku (CSF)
byla hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s
normálními renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min),
kteří dostávali 2000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí
(průměrná CLcr 26 ml/min, rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1500 mg každých 12 hodin. V plasmě
stejně jako v CSF byla koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5-6násobně
vyšší u závažné poruchy renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.

Porucha jaterních funkcí
Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru
na aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženy
Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že
těhotenství neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mléka
Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v
mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru
matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/l).
Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní
perorální dávce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z
mateřského mléka byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky,
mateřském mléce ani v moči kojence.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka.


Perorálně podávaný valaciklovir neovlivnil fertilitu potkaních samců ani samic.

Valaciklovir není teratogenní u potkanů ani u králíků. Valaciklovir je téměř úplně metabolizován na
aciklovir. Podkožní aplikace acikloviru v mezinárodně uznávaných testech neměla teratogenní účinky u
potkanů ani u králíků. V doplňkových studiích u potkanů byly pozorovány fetální abnormality a projevy
maternální toxicity po podkožních dávkách, které vedly k plazmatickým hladinám 100 mikrogramů/ml
(> 10násobně vyšší než 2000 mg jednotlivá dávka valacikloviru u člověka s normálními renálními
funkcemi).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon
Povidon
Magnesium stearát

Potah tablety
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Polysorbát 80 (E433)
Hypromelóza (E464)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-PVdC/Al blistr v baleních po 10, 21, 24, 30, 42, 60, 90, 100, 112.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/170/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15. 12.