Valaciclovir mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Valaciklovir je prodrug acikloviru. Biologická dostupnost acikloviru z valacikloviru je přibližně 3,3 až
5,5násobně vyšší, než jaká byla dříve pozorována u perorálního acikloviru. Po perorálním podání se
valaciklovir dobře vstřebává a rychle a téměř úplně se přeměňuje na aciklovir a valin. Tato konverze je
pravděpodobně zprostředkována enzymem izolovaným z lidských jater a označovaným jako
valaciklovirhydroláza. Biologická dostupnost acikloviru z 1000 mg valacikloviru je 54 % a není
snižována jídlem. Farmakokinetika valacikloviru není přímo úměrná dávce. Rychlost a rozsah absorpce
klesá se zvyšující se dávkou, což vede k nižnímu než proporcionálnímu zvýšení Cmax v celém
terapeutickém rozmezí dávek a snížení biologické dostupnosti při dávkách nad 500 mg.
Farmakokinetické (PK) parametry acikloviru stanovené po jednorázovém podání dávek 250 až 2000 mg
valacikloviru zdravým subjektům s normální renální funkcí jsou znázorněny níže.

PK parametr acikloviru 250 mg
(N = 15)
500 mg
(N = 15)
1000 mg
(N = 15)
2000 mg
(N = 8)
Cmax mikrogramy/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 ± 1,92 8,30 ± 1,Tmax hodiny (h) 0,75 (0,75-1,5) 1,0 (0,75-2,5) 2,0 (0,75–3,0) 2,0 (1,5–3,0)
AUC mikrogramy.h/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 ± 4,51 29,5 ± 6,Cmax = vrcholová (maximální) plazmatická koncentrace; Tmax = průměrný čas dosažení maximální
sérové koncentrace; AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace. Hodnoty Cmax a AUC
ukazují průměrnou ± standardní odchylku. Hodnota Tmax ukazuje medián a rozsah.

Maximální plazmatické koncentrace nezměněného valacikloviru dosahují pouhých 4 % maximálních
hladin acikloviru. Lze je zjistit v průměru 30 až 100 minut po podání dávky a 3 hodiny po podání dávky
již nejsou měřitelné. Farmakokinetické vlastnosti valacikloviru a acikloviru po jednorázovém podání i
po opakovaných dávkách jsou podobné. Herpes zoster, herpex simplex a infekce virem HIV významně
nemění farmakokinetiku valacikloviru ani acikloviru po perorálním podání valacikloviru ve srovnání se
zdravými dospělými. U příjemců transplantátů užívajících valaciklovir v dávce 2000 mg 4x denně jsou
maximální koncentrace acikloviru podobné nebo vyšší než u zdravých dobrovolníků užívajících stejnou
dávku. Odhadované denní AUC jsou značně větší.

Distribuce

Vazba valacikloviru na plazmatické proteiny je velmi nízká (15 %). Průnik do CSF, který je stanovený
poměrem CSF/plazmatické AUC, je nezávislý na renálních funkcích a je přibližně 25 % u acikloviru a
metabolitu 8-OH-ACV a přibližně 2,5 % u metabolitu CMMG.

Biotransformace

Po perorálním podávání je valaciklovir konvertován na aciklovir a L-valin prostřednictvím metabolismu
prvního průchodu střevem a/nebo játry. Aciklovir je v malém rozsahu konvertován na další metabolity
9-(karboxymethoxy)methylguanin (CMMG) pomocí alkoholdehydrogenázy a aldehyddehydrogenázy a
na 8-hydroxyaciklovir (8-OH-ACV) pomocí aldehydoxidázy. Přibližně 88 % celkové kombinované
plazmatické expozice je připisováno acikloviru, 11 % CMMG a 1 % 8-OH-ACV. Ani valaciklovir ani

aciklovir nejsou metabolizovány cytochromem P450.

Eliminace

Valaciklovir je vylučován močí, převážně ve formě acikloviru (více než 80 % z podané dávky) a jeho
metabolitu CMMG (přibližně 14 % dávky). Metabolit 8-OH-ACV je v moči detekován pouze v malém
množství (méně než 2 % dávky). Méně než 1 % podané dávky valacikloviru je vyloučeno močí v
nezměněné formě. U pacientů s normálními renálními funkcemi je plazmatický eliminační poločas
acikloviru po jednotlivé i opakované dávce valacikloviru přibližně 3 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha renálních funkcí
Eliminace acikloviru koreluje s renálními funkcemi a expozice acikloviru bude vzrůstat při zhoršování
poruchy renálních funkcí. U pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (end-stage renal disease)
je průměrný eliminační poločas acikloviru po podání valacikloviru přibližně 14 hodin, v porovnání s
přibližně 3 hodinami u pacientů s normálními renálními funkcemi (viz bod 4.2).

Expozice acikloviru a jeho metabolitům CMMG a 8-OH-ACV v plasmě a cerebrospinálním moku (CSF)
byla hodnocena v rovnovážném stavu po podání opakované dávky valacikloviru u 6 pacientů s
normálními renálními funkcemi (průměrná clearance kreatininu 111 ml/min, rozmezí 91-144 ml/min),
kteří dostávali 2000 mg každých 6 hodin a u 3 pacientů se závažnou poruchou renálních funkcí
(průměrná CLcr 26 ml/min, rozmezí 17-31 ml/min), kteří dostávali 1500 mg každých 12 hodin. V plasmě
stejně jako v CSF byla koncentrace acikloviru, CMMG a 8-OH-ACV průměrně 2, 4 resp. 5-6násobně
vyšší u závažné poruchy renálních funkcí v porovnání s normálními renálními funkcemi.

Porucha jaterních funkcí
Farmakokinetické údaje naznačují, že při poruše jaterních funkcí klesá rychlost přeměny valacikloviru
na aciklovir, ale neklesá její rozsah. Poločas acikloviru není ovlivněn.

Těhotné ženy
Studie farmakokinetiky valacikloviru a acikloviru v průběhu pozdního těhotenství naznačují, že
těhotenství neovlivňuje farmakokinetiku valacikloviru.

Přestup do mateřského mléka
Po perorálním podání valacikloviru v dávce 500 mg se maximální koncentrace acikloviru (Cmax) v
mateřském mléce pohybuje v rozmezí od 0,5 do 2,3násobku odpovídajících sérových koncentrací v séru
matky. Medián koncentrace acikloviru v mateřském mléce byl 2,24 mikrogramů/ml (9,95 mikromolů/l).
Pokud by byl matce podáván valaciklovir v dávce 500 mg 2x denně, byl by kojenec vystaven denní
perorální dávce odpovídající přibližně 0,61 mg/kg/den acikloviru. Eliminační poločas acikloviru z
mateřského mléka byl podobný jako ze séra. Nezměněný valaciklovir nebyl detekován v séru matky,
mateřském mléce ani v moči kojence.