Veletri Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika; Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC
Hodnota pH přípravku VELETRI je vyšší než pH ostatních přípravků s obsahem epoprostenolu.

V porovnání s jinými naředěnými roztoky epoprostenolu, které jsou pufrovány glycinem, přípravek
Veletri obsahuje l-arginin, který má nižší pufrovací kapacitu. To vede k širšímu rozmezí hodnot pH
naředěného roztoku. Hodnota pH se ředěním snižuje z 12,0 při koncentraci 90 000 ng/ml a 11,7 při
koncentraci 45 000 ng/ml na 11,0 při koncentraci 3 000 ng/ml.

Studie popsané níže pod nadpisem „Farmakodynamické vlastnosti” se vztahují ke studiím
provedeným s roztokem epoprostenolu pufrovaným glycinem s pH mezi 10,3 a 10,8 (Flolan).

Mechanismus účinku
Epoprostenolum natricum je sodná sůl epoprostenolu, přirozeně se vyskytující prostaglandin
produkovaný intimou, vnitřní vrstvou cévní stěny. Epoprostenol je vysoce účinný inhibitor agregace
krevních destiček a zároveň patří k silně účinným vazodilatanciím.

Většina účinků epoprostenolu se projevuje cestou stimulace adenylátcyklázy, což vede ke zvýšení
nitrobuněčné hladiny cyklického adenozin-3’5’-monofosfátu (cAMP). Byla popsána postupná
stimulace adenylátcyklázy v krevních destičkách u lidí s následnou aktivací fosfodiesterázy. Zvýšená
hladina cAMP reguluje koncentraci intracelulárního vápníku tím, že zvyšuje jeho přestup z buňky do
extracelulárního prostoru.
V důsledku toho dojde k inhibici agregace krevních destiček snížením koncentrace cytoplazmatického
kalcia. Na koncentraci cytoplazmatického kalcia závisejí změny tvaru destiček, jejich shlukování a
uvolňování.

Farmakodynamické účinky
Infuze s dávkou 4 ng/kg/min po dobu 30 minut nemá žádný významný vliv na srdeční frekvenci nebo
hodnoty krevního tlaku, i když při této hladině může dojít ke zrudnutí obličeje.

Plicní arteriální hypertenze
Nitrožilní infuze epoprostenolu trvající až 15 minut vyvolají zvýšení hodnot srdečního indexu (cardiac
index - CI), tepového objemu (stroke volume - SV), pokles plicní cévní rezistence (pulmonary
vascular resistance - PVR), celkové plicní rezistence (total pulmonary resistance - TPR) a středního
systémového arteriálního tlaku (systemic arterial pressure – SAPm), a to v závislosti na dávce. Vliv
epoprostenolu na střední tlak v plicnici (pulmonary artery pressure - PAPm) byl u pacientů s PAH
proměnný a nevýznamný.

Hemodialýza
Vliv epoprostenolu na agregaci krevních destiček závisí na dávce (při nitrožilní aplikaci v rozmezí až 16 ng/kg/min). Při dávkách 4 ng/kg/min a více dochází k významné inhibici agregace destiček
indukované adenozindifosfátem.

Vliv na krevní destičky vymizí v průběhu 2 hodin po ukončení infuze a hemodynamické změny
vyvolané epoprostenolem se vrátí na výchozí stav během 10 minut od ukončení šedesátiminutové
infuze s dávkou v rozmezí 1 až 16 ng/kg/min.

Vyšší dávky epoprostenolu (20 ng/kg/min) rozptýlí cirkulující agregáty destiček a až dvojnásobně
prodlouží dobu kožní krvácivosti.

Epoprostenol zesiluje antikoagulační aktivitu heparinu asi o 50 %, pravděpodobně snížením
uvolňování faktoru neutralizujícího heparin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Plicní arteriální hypertenze

Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s idiopatickou nebo dědičnou PAH
bylo hodnoceno ve 2 prospektivních, otevřených, randomizovaných studiích v trvání 8 a 12 týdnů (n =
25 a n = 81), porovnávající kombinaci epoprostenolu a konvenční terapie proti konvenční terapii
samotné. Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů a zahrnovala některá nebo všechna z
následujících léčiv: antikoagulancia u všech pacientů, perorální vazodilatancia, diuretika a digoxin u
poloviny až dvou třetin pacientů; a doplňkové podávání kyslíku přibližně u poloviny pacientů. S
výjimkou dvou pacientů s NYHA (New York Heart Association) funkční klasifikací třídy II, byli
všichni pacienti klasifikováni jako třída III nebo IV. Vzhledem k tomu, že výsledky obou studií byly
podobné, jsou popsány souhrnné výsledky. Kombinované výchozí průměrné hodnoty testu 6minutové
chůze (6-minute walking test, 6MWT) byly ve skupině se samotnou konvenční terapií 266 metrů a ve
skupině s epoprostenolem 301 metrů.

Zlepšení proti výchozím hodnotám srdečního indexu (0,33 proti -0,12 l/min/m2), tepového objemu
(6,01 proti -1,32 ml/stah), arteriální saturace kyslíkem (1,62 proti -0,85 %), středního plicního
arteriálního tlaku (-5,39 proti 1,45 mmHg), středního tlaku v pravé síni (right atrial presure, RAPm) (-
2,26 proti 0,59 mmHg), celkové plicní rezistence (-4,52 proti 1,41 Wood U), plicní cévní rezistence (-
3,60 proti 1,27 Wood U) a systémové cévní rezistence (-4,31 proti 0,18 Wood U) byly statisticky
rozdílné u pacientů, kterým byl dlouhodobě podáván epoprostenol a u těch, kterým podáván nebyl.
Střední systémový arteriální tlak se u obou skupin významně nelišil (-4,33 proti -3,05 mmHg). Tato
hemodynamická zlepšení se jevila jako přetrvávající, když byl epoprostenol podáván po dobu nejméně
36 měsíců v otevřené, nerandomizované studii.

Statisticky významné zlepšení bylo pozorováno u zátěžové kapacity (p = 0,001), měřené pomocí
6MWT u pacientů, kterým byla podávána kontinuální intravenózní infuze epoprostenolu plus
konvenční terapie (n = 52) po dobu 8 nebo 12 týdnů v porovnání s pacienty, kterým byla podávána
samotná konvenční terapie (n = 54) (kombinované výsledky po 8 a 12 týdnech - změny proti
výchozímu stavu – medián 49 proti -4 metrů; průměr 55 proti -4 metrů). Zlepšení bylo patrné již první
týden léčby. Po ukončení léčby došlo, ve 12týdenní studii, ke zlepšení přežití u pacientů s funkční
třídou NYHA III a IV. Osm ze 40 (20 %) pacientů, kterým byla podávána samotná konvenční terapie,
zemřelo, zatímco žádný pacient z 41, kterým byl podáván epoprostenol, nezemřel (p = 0,003).

Dlouhodobé podávání kontinuální infuze epoprostenolu pacientům s PAH/SSD bylo hodnoceno
v prospektivní, otevřené randomizované studii trvající 12 týdnů, porovnávající kombinaci
epoprostenolu a konvenční terapie (n = 56) proti konvenční terapii samotné (n = 55). S výjimkou pacientů s NYHA funkční klasifikací třídy II, byli všichni pacienti klasifikováni jako třída III nebo IV.
Konvenční terapie se lišila u jednotlivých pacientů a zahrnovala některá nebo všechna z následujících
léčiv: antikoagulancia u všech pacientů, doplňkové podávání kyslíku a diuretika u dvou třetin
pacientů, perorální vazodilatancia u 40 % pacientů a digoxin u třetiny pacientů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti bylo zlepšení 6MWT. Medián výchozích hodnot byl u samotné konvenční
terapie 240 metrů a u epoprostenolu plus konvenční terapie 270 metrů. Statisticky významné zvýšení
CI a statisticky významné snížení PAPm, RAPm, PVR a SAPm po 12 týdnech léčby bylo pozorováno
u pacientů, kterým byl dlouhodobě podáván epoprostenol proti těm, kterým podáván nebyl.

Po 12 týdnech byl pozorován statistický rozdíl (p < 0,001) ve změně proti výchozím hodnotám 6MWT
u skupiny, které byl podáván epoprostenol a konvenční terapie, v porovnání se skupinou, které byla
podávána samotná konvenční terapie (medián: 63,5 proti –36,0 metrů; průměr: 42,9 proti -40, metrů).

Zlepšení bylo u některých pacientů patrné na konci prvního týdne léčby. Zvýšení zátěžové kapacity
bylo provázeno statisticky významným zlepšením u dyspnoe, měřeno pomocí Borg Dyspnoea Index.
Ve 12 týdnu se zlepšila funkční klasifikace NYHA u 21 pacientů z 51 (41 %) léčených
epoprostenolem naproti tomu ve skupině léčené samotnou konvenční terapií nedošlo ke zlepšení u
žádného ze 48 pacientů. V obou skupinách však u vyššího počtu pacientů (28/51 [55 %] ve skupině s
epoprostenolem a 35/48 [73 %] ve skupině se samotnou konvenční terapií) nedošlo k žádné změně ve
funkční třídě a u 2/51 (4 %) pacientů ze skupiny s epoprostenolem a u 13/48 (27 %) pacientů ze
skupiny se samotnou konvenční terapií došlo ke zhoršení.
Po 12 týdnech nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v přežití u pacientů s PAH/SSD léčených
epoprostenolem oproti pacientům léčeným samotnou konvenční terapií. Na konci léčby zemřeli 4 z (7 %) pacientů, kterým byl podáván epoprostenol a 5 z 55 (9 %) pacientů, kterým byla podávána
samotná konvenční terapie.

Hemodialýza

V šesti studiích kontrolovaných heparinem a v pěti akutních studiích bylo hodnoceno použití
epoprostenolu všeobecně v rámci hemodialýzy za použití různých technik. Primární měření účinnosti
zahrnovalo clearance močovinového dusíku v krvi (BUN) a kreatininu v rámci dialýzy, odstranění
tekutin (ultrafiltrace) v rámci dialýzy a srážlivost v mimotělním okruhu.

Významná srážlivost (nutnost trvalého přerušení dialýzy nebo nutnost výměny dialyzačního přístroje)
se vyskytla přibližně u 9 % (N = 56) všech dialýz s podáním epoprostenolu a u < 1 % (N = 1) všech
dialýz s podáním heparinu v hlavních kontrolovaných studiích a akutních studiích. Většina dialýz
s podáním epoprostenolu (67 %), u kterých byla nutná výměna dialyzačního přístroje, byla následně
dokončena bez výskytu srážlivosti. Nicméně 9 z 27 dialýz s podáním epoprostenolu však nebylo
úspěšně dokončeno ani po opakovaném úsilí.

Nehledě na technické potíže, které se vyskytovaly zřídka u obou typů léčby, nedošlo k závažnému
dialýzu omezujícímu srážení u 93 % všech dialýz s podáním epoprostenolu a u 99 % všech dialýz s
podáním heparinu.

Méně významná srážení (dostatečná k tomu, aby byla zapotřebí intervence, ale nevyžadující trvalé
přerušení dialýzy nebo výměnu dialyzačního přístroje) byla hlášena častěji u dialýzy s podáním
epoprostenolu než u dialýzy s podáním heparinu. Méně významná srážení se nevyskytla u žádné
dialýzy s podáním heparinu a vyskytla se u 5 % (N = 32) dialýz s podáním epoprostenolu.
Viditelná srážení (bez nutnosti intervence) byla hlášena u dalších 31 % dialýz s podáním
epoprostenolu a u 5 % dialýz s podáním heparinu.

Aby bylo možné stanovit, zda je u pacientů podstupujících hemodialýzu zvýšení rizika krvácení méně
časté, pokud je jim podáván epoprostenol, než pokud je jim podáván heparin, byly provedeny významné prospektivní kontrolované studie. Každému pacientovi byla náhodně přiřazena sekvence
dialýz s podáním epoprostenolu nebo s podáním heparinu. Poté absolvoval až 6 dialýz v jedné studii a
až 3 dialýzy ve druhé studii.

Riziko krvácení bylo definováno jako:
• Velmi vysoké riziko – aktivní krvácení v době zahájení dialýzy

• Vysoké riziko – aktivní krvácení během 3 dnů před dialýzou, které ustalo v pre-dialyzační fázi;
nebo rána po chirurgickém zákroku nebo úrazu během 3 dnů před dialýzou

Ve významných kontrolovaných studiích podstoupilo dvanáct pacientů s velmi vysokým rizikem
krvácení 35 dialýz s podáním epoprostenolu a 11 pacientů podstoupilo 28 dialýz s podáním heparinu.
V akutních studiích podstoupilo šestnáct pacientů 24 dialýz s podáním epoprostenolu.

Ve významných kontrolovaných studiích, kde byly ve všech dialýzách kombinovány oba typy léčby
(podávání heparinu nebo epoprostenolu), se u více pacientů, kterým byl podán heparin, vyskytlo
krvácení během dne před dialýzou (n = 13/17 proti 8/23), dne dialýzy (n = 25/28 proti 16/35) a během
dne po dialýze (n = 16/24 proti 5/24) v porovnání s pacienty, kterým byl podán epoprostenol ve
stejných časových intervalech.

U pacientů s přetrvávajícím krvácením byly vyhodnoceny změny v závažnosti krvácení. Závažnost
krvácení se snížila častěji u pacientů, kterým byl podán epoprostenol během dne před dialýzou a v den
dialýzy (před dialýzou: n = 4/8; v den dialýzy n = 6/16), než u pacientů, kterým byl podán heparin
(před dialýzou: n = 4/13; v den dialýzy: n = 4/25). Avšak následující dny po dialýze bylo pozorováno
opětovné zhoršení u epoprostenolu (n = 1/5) v porovnání s heparinem (n = 8/16). Závažnost krvácení
se zvýšila pouze v 1 den dialýzy u epoprostenolu (n = 1/16), zatímco u heparinu se závažnost krvácení
zvýšila v 5 dnech dialýzy (n = 5/25) a ve 2 dnech před dialýzou (n = 2/13).

Pacienti, u kterých nebylo jasně prokázáno krvácení těsně před první studijní dialýzou, ale u kterých
se krvácení vyskytlo během tří dnů před dialýzou, byli klasifikováni jako skupina s vysokým rizikem
krvácení. Ve významných kontrolovaných studiích podstoupilo devatenáct pacientů 51 dialýz s
podáním heparinu a 19 pacientů podstoupilo 44 dialýz s podáním epoprostenolu.

Po zkombinování všech dialýz se zdá, že u mírně vyššího počtu pacientů, kterým byl podán
epoprostenol, se vyskytovalo krvácení před dialýzou (n = 12/25 proti 8/32), při dialýze (n = proti 14/51) a po dialýze (n = 8/34 proti 5/44), v porovnání s pacienty, kterým byl podán heparin.