Vesicare Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva k terapii zvýšené frekvence močení a inkontinence,
ATC kód: G04BD08.

Mechanismus účinku
Solifenacin je kompetitivní antagonista specifických cholinergních receptorů.
Močový měchýř má parasympatickou cholinergní inervaci. Acetylcholin způsobuje kontrakci
hladkého svalstva detruzoru prostřednictvím muskarinových receptorů, z nichž rozhodující roli hraje
subtyp M3. Farmakologické studie in vitro i in vivo ukazují, že solifenacin je kompetitivní inhibitor
subtypu M3 muskarinových receptorů. Dále se prokázalo, že solifenacin je specifickým antagonistou
muskarinových receptorů vykazujícím žádnou nebo jen nízkou afinitu k různým dalším testovaným
receptorům a iontovým kanálům.

Farmakodynamické účinky

Dospělí pacienti:
Vesicare byl hodnocen v dávkách 5 mg a 10 mg v několika dvojitě zaslepených randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích na mužích i ženách s hyperaktivitou močového měchýře.
Jak je uvedeno v přiložené tabulce, v porovnání s placebem měly dávky 5 mg a 10 mg za následek
statisticky významné zlepšení primárních i sekundárních cílů. Nástup účinku byl pozorován do 1 týdne
po zahájení léčby a stabilizoval se v průběhu 12 týdnů. Dlouhodobá otevřená klinická studie dokázala,
že účinnost přetrvává po dobu alespoň 12 měsíců. Po 12 týdnech se přibližně 50 % pacientů, kteří
trpěli inkontinencí, zcela zbavilo příhod inkontinence a u 35 % pacientů frekvence močení klesla pod
mikcí za den. Léčba příznaků hyperaktivity močového měchýře se pozitivně odrazila v řadě
hodnocených kritérií kvality života, jako je celkové vnímání zdravotního stavu, vnímání inkontinence,
pracovní, fyzická a sociální omezení, emoce, intenzita příznaků, měřítka intenzity, kvalita spánku a
zachování životní energie.

Výsledky (souhrnná data) ze 4 kontrolovaných studií fáze 3 s léčbou v délce 12 týdnů

Placebo Vesicare 5 mg Vesicare 10 mg Tolterodin 2 mg
1x denně 1x denně 2x denně
Frekvence močení za 24 hod
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
11,9 12,1 11,9 12, Průměrné snížení ve srovnání
s výchozí hodnotou
1,4 2,3 2,7 1, % změny od výchozí hodnoty (12%) (19%) (23%) (16%)
n 1138 552 1158 p - hodnota* <0,001 <0,001 0,Počet příhod urgencí za 24 hod
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
6,3 5,9 6,2 5, Průměrné snížení ve srovnání
s výchozí hodnotou
2,0 2,9 3,4 2, % změny od výchozí hodnoty (32%) (49%) (55%) (39%)
n 1124 548 1151 p - hodnota* <0,001 <0,001 0,Počet příhod inkontinence za 24 hod
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
2,9 2,6 2,9 2, Průměrné snížení ve srovnání
s výchozí hodnotou
1,1 1,5 1,8 1, % změny od výchozí hodnoty (38%) (58%) (62%) (48%)
n 781 314 778 p - hodnota* <0,001 <0,001 0,Počet příhod nykturie za 24 hod
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
1,8 2,0 1,8 1, Průměrné snížení ve srovnání
s výchozí hodnotou
0,4 0,6 0,6 0, % změny od výchozí hodnoty (22%) (30%) (33%) (26%)
n 1005 494 1035 p - hodnota* 0,025 <0,001 0,Objem moči na 1 močení
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
166 ml 146 ml 163 ml 147 ml
Průměrné zvýšení ve srovnání
s výchozí hodnotou
ml 32 ml 43 ml 24 ml
% změny od výchozí hodnoty (5%) (21%) (26%) (16%)
n 1135 552 1156 p - hodnota* <0,001 <0,001 <0,Spotřeba vložek za 24 hod
Průměrná výchozí hodnota
(baseline)
3,0 2,8 2,7 2, Průměrné snížení ve srovnání
s výchozí hodnotou
0,8 1,3 1,3 1, % změny od výchozí hodnoty (27%) (46%) (48%) (37%)
n 238 236 242 p - hodnota* <0,001 <0,001 0,Poznámka: Ve 4 pivotních studiích byla použita dávka Vesicare 10 mg a placebo. Ve 2 ze 4 studií
byla použita i dávka Vesicare 5 mg a 1 studie zahrnovala i tolterodin v dávce 2 mg 2x denně.
Ne všechny parametry a léčebné skupiny byly posuzovány v každé jednotlivé studii. Z tohoto důvodu
se uvedená čísla pacientů liší podle sledovaného parametru a léčebné skupiny.
*p - hodnota se týká srovnání s placebem.

Pediatrická populace

Hyperaktivní močový měchýř

Děti a dospívající (ve věku 5 let a starší):
Léčba perorální suspenzí Vesicare byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Ve 12týdenní dvojitě
zaslepené, randomizované, placebem kontrolované klinické studii (905-CL-076) provedené se pediatrickými pacienty s OAB (73 dětí ve věku 5 až 11 let a 22 dospívajících ve věku 12 až 17 let bylo
léčeno solifenacinem). Následovala 40týdenní dlouhodobá otevřená studie (905-CL-077) se pediatrickými pacienty (119 dětí a 29 dospívajících bylo léčeno solifenacinem). V obou studiích byla
dávka u většiny pacientů na základě jejich hmotnosti dotitrována k ekvivalentu 10 mg u dospělých.
Ve studii 905-CL-076, neprokázala perorální suspenze Vesicare statisticky signifikantní zlepšení
primárního cíle průměrného vymočeného objemu během jednoho močení v porovnání s placebem v
celkové populaci.
U dětí (ve věku od 5 do 11 let) byl pozorován statisticky signifikantní rozdíl pro tento primární cíl.
Statisticky signifikantní zlepšení nebylo pozorováno pro sekundární cíl frekvenci močení, počet příhod
inkontinence za den a počet suchých dnů za týden. Pro žádnou testovanou dávku nebyly hlášeny žádné
neočekávané nebo dříve neuvedené nežádoucí účinky.
V otevřené prodloužené studii nebyly hlášeny žádné neočekávané nebo dříve neuvedené nežádoucí
účinky. Bezpečnostní profil solifenacinu u pediatrických pacientů při dlouhodobém působení byl
srovnatelný s pozorovaným profilem u dospělých pacientů.

Neurogenní hyperaktivita detruzoru

Děti a dospívající (ve věku 6 měsíců až méně než 18 let):

Perorální suspenze Vesicare byla hodnocena ve dvou 52týdenních otevřených, od výchozího stavu
kontrolovaných, sekvenční titrací dávkovaných klinických studiích pro léčbu neurogenní hyperaktivity
detruzoru (NDO) u pediatrických pacientů od věku 6 měsíců a méně než 18 let (studie 905-CL-074 a
905-CL-047).

Ve studii 905-CL-074 byly léčeny perorální suspenzí Vesicare celkem 4 subjekty od věku 6 měsíců a
méně než 2 roky a 19 subjektů ve věku 2 roky a méně než 5 let, zatímco ve studii 905-CL-047 bylo
léčeno perorální suspenzí Vesicare celkem 76 subjektů ve věku 5 let až méně než 18 let.

V obou studiích byla primárním cílem změna maximální cystometrické kapacity (MCC) oproti
výchozímu stavu po 24týdenní léčbě perorální suspenzí Vesicare. U dětí léčených perorální suspenzí
Vesicare došlo po 24týdenní léčbě k statisticky významnému zvýšení MCC v porovnání s výchozím
stavem. Rozsah pozorovaných změn v primárních i sekundárních cílech u dětí (5 let až méně než let) a u dospívajících (12 let až méně než 18 let) byl srovnatelný.

Výsledky pro primární cíl v klinické studii perorální suspenze Vesicare u pediatrických pacientů s
NDO jsou uvedeny v tabulce níže. Léčebný účinek přetrvával přes 52 týdnů.

Změny od výchozího stavu po 24 týdnech s perorální suspenzí Vesicare

Parametr Věk od 6 měsíců až
méně než 5 let
Průměr (SD, n)
Věk od 5 let až
méně než 18 let
Průměr (SD, n)
Primární cíl
Maximální Cystometrická Kapacita (ml)
Výchozí hodnota
Týden Změna od výchozí hodnoty

92,3 (38,2, 21)
129,4, (40,2, 21)
37,0 (35,9, 21)
P ≤ 0,95% CI: 20,7; 53,223,7 (132,9, 55)
279,1 (126,8,49)
57,2 (107,7, 49)
P ≤ 0,95% CI: 26,3; 88,
Sekundární urodynamická měření také demonstrují zlepšení od výchozího stavu po stav ve 24. týdnu u
obou věkových skupin. U subjektů ve věku 6 měsíců a méně než 5 let poddajnost močového měchýře
vzrostla (průměrná změna: 5,1 ml/cmH2O; SD: 6,82; 95% CI: 2,0; 8,2), počet hyperaktivních
kontrakcí > 15 cmH2O klesl (průměrná změna: -7,0; SD: 8,6; 95% CI: -11,0; -3,1) a kapacita
močového měchýře do první kontrakce detruzoru > 15 cmH2O, vyjádřeno v % očekávané kapacity
močového měchýře, byla zlepšena (medián výchozího stavu: 38,00%; medián ve 24. týdnu 99,89%).
U subjektů ve věku od 5 let až méně než 18 let, poddajnost močového měchýře vzrostla (průměrná
změna: 9,1 ml/cmH2O; SD: 28,6; 95% CI: 1,0; 17,2), počet hyperaktivních kontrakcí > 15 cmH2O
klesl (průměrná změna: -2,3; SD: 5,1; 95% CI: -3,7; -0,8) a kapacita močového měchýře do první
kontrakce detruzoru > 15 cm H2O, vyjádřeno v % očekávané kapacity močového měchýře, byla
zlepšena (medián výchozího stavu: 28,25 %; medián ve 24. týdnu 58,28%).

Další měření zaznamenaná v denících demonstrují zlepšení od výchozího stavu po stav ve 24. týdnu u
obou věkových skupin. U subjektů ve věku 6 měsíců až méně než 5 let bylo průměrné maximum
katetrizovaného objemu moči za den zvýšeno (průměrná změna: 40,3 ml; SD: 50,0; 95% CI: 16,2;
64,4), a průměrný počet period mezi čistými přerušovanými katetrizacemi a inkontinenčními
epizodami během 24 hodin poklesl (průměrná změna: -1,31; SD: 1,35; 95% CI: -1,99; -0,64). U
subjektů ve věku 5 až méně než 18 let bylo průměrné maximum katetrizovaného objemu moči za den
zvýšeno (průměrná hodnota: 67,45 ml; SD: 88,07; 95% CI: 42,68; 92,22) a průměrný počet
inkontinenčních epizod během 24 hodin poklesl (průměrná hodnota: -1,60; SD: 2,04; 95% CI: -2,18; -
1,03).
Léčba perorální suspenzí Vesicare u dětí a dospívajících byla dobře tolerována ve všech dávkovacích
úrovních. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika v porovnání s doposud známým
bezpečnostním profilem solifenacinu u dospělých.
Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií kromě jednoroční léčby NDO u dětí a
dospívajících.

V současnosti není dostatečná klinická zkušenost u pediatrických pacientů s NDO mladších než roky. Klinické studie nebyly prováděny u pediatrických pacientů s NDO mladších než 6 měsíců.