CARBOPLATIN ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carboplatin Accord 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje carboplatinum 10 mg.

Jedna 5ml lahvička obsahuje carboplatinum 50 mg.
Jedna 15ml lahvička obsahuje carboplatinum 150 mg.
Jedna 45ml lahvička obsahuje carboplatinum 450 mg.
Jedna 60ml lahvička obsahuje carboplatinum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok bez částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Carboplatin Accord je indikován k léčbě:

1. pokročilého karcinomu vaječníku epitelového původu v:
(a) první linii léčby,
(b) sekundární linii léčby po selhání jiných terapií.
2. malobuněčného karcinomu plic.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování:

Doporučená dávka karboplatiny u dříve neléčených dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, tzn.
clearance kreatininu > 60 ml/min, je 400 mg/m2 podávaných ve formě krátkodobé intravenózní infuze
po dobu 15 až 60 minut. Alternativně je možné použít pro určení dávky níže uvedený výpočet podle
Calverta:

Dávka (mg) = cílová hodnota AUC (mg/ml x min) x [hodnota GFR ml/min + 25]

Dávka (mg) = cílová hodnota AUC (mg/ml x min) x [hodnota GFR ml/min + 25]
Cílová hodnota AUC Plánovaná chemoterapie Stav léčby pacienta

Stránka 2 z
5-7mg/ml .min pouze karboplatina dříve neléčený
4-6 mg/ml .min pouze karboplatina již léčený
4-6mg/ml .min karboplatina plus cyklofosfamid dříve neléčený

Poznámka: Při použití Calvertova vzorce se celková dávka přípravku Carboplatin Accord vypočítává
v mg, ne v mg/m2.

Léčba se nesmí opakovat před uplynutím čtyř týdnů po předchozí terapii přípravkem Carboplatin
Accord a/nebo dokud nebude počet neutrofilů minimálně 2 000 buněk/mm2 a počet trombocytů
minimálně 100 000 buněk/mm2.

Počáteční dávkování má být sníženo o 20-25 % u pacientů, kteří vykazují rizikové faktory jako
například předcházející myelosupresivní léčbu a/nebo nízké hodnoty stavu tělesné výkonnosti (ECOG-
Zubrod 2-4 nebo Karnofsky index menší než 80).

Pro následné úpravy dávkování a dávkovacího schématu karboplatiny se doporučuje, aby byla
stanovena nejnižší hodnota hematologických hodnot, a to vyšetřením krevního obrazu jednou týdně
během prvních cyklů léčby.

Jehly a intravenózní soupravy obsahující hliníkové části, které mohou přijít do kontaktu s
karboplatinovou injekcí, nesmí být používány k přípravě ani podávání přípravku. Hliník reaguje s
karboplatinovou injekcí tak, že způsobuje tvorbu sraženiny a/nebo ztrátu účinnosti.

Bezpečnostní opatření pro nebezpečné látky musí být dodrženy při přípravě a podání přípravku.
Příprava musí být provedena osobou vyškolenou v bezpečném používání, která bude mít ochranné
rukavice, masku na obličej a ochranné oblečení.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin má být dávkování karboplatiny sníženo (viz Calvertův vzorec) a
mají být sledovány nejnižší hodnoty hematologických parametrů a funkce ledvin.

Pacienti s hodnotami clearance kreatininu méně než 60 ml/min jsou vystaveni většímu nebezpečí
vzniku závažné myelosuprese. Četnost závažné leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie byla
udržována přibližně na 25 % při použití následujících doporučených dávek:

Základní clearance kreatininu Počáteční dávka (den 1)
41-59 ml/min 250 mg/m2 intravenózně
16-40 ml/min 200 mg/m2 intravenózně

Vzhledem k nedostatečným údajům o použití karboplatiny u pacientů s clearance kreatinu 15 ml/min
nebo méně nelze těmto pacientům léčbu doporučit.

Všechna výše uvedená dávkovací doporučení se vztahují k počátečnímu cyklu léčby. Následné
dávkování musí být upraveno podle pacientovy tolerance a podle přijatelné míry myelosuprese.

Kombinovaná terapie:
Pro optimální používání karboplatiny v kombinaci s jinými myelosupresivními látkami je třeba upravit
dávkování podle režimu a zamýšleného časového plánu.

Starší populace:
U pacientů nad 65 let je nutná úprava dávky karboplatiny podle celkového zdravotního stavu v průběhu
prvního a následujících léčebných cyklů.

Pediatrická populace:

Nejsou dostupné dostatečné informace pro doporučení dávkování u pediatrické populace.
Stránka 3 z

Způsob podání

Carboplatin Accord se podává pouze intravenózní cestou. Pokyny k ředění léčivého přípravku před
podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Karboplatina je kontraindikována u:
- hypersenzitivity na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- pacientů s těžkou myelosupresí,
- pacientů s již existující těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 30 ml za minutu),
vyjma případů, kdy podle posouzení lékaře a pacienta možný přínos léčby převažuje nad riziky,
- pacientů s krvácejícími nádory,
- souběžného použití s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5),
- pacientů s anamnézou těžké alergické reakce na jiné sloučeniny obsahující platinu.

Úprava dávkování může umožnit použití v případě lehké poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Karboplatinu lze podávat pouze pod dozorem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s použitím
chemoterapeutik. Je třeba mít k dispozici diagnostické a léčebné vybavení potřebné k vedení léčby a
zvládání možných komplikací.

Je třeba pečlivě sledovat periferní krevní obraz a testy renálních a jaterních funkcí. Krevní obraz je třeba
provést před zahájením léčby karboplatinou a dále v týdenních intervalech. V případě, že je zjištěn
abnormální útlum kostní dřeně nebo abnormální renální nebo jaterní funkce, léčbu je třeba přerušit.

Za normálních okolností se neopakuje podání karboplatiny častěji než každé 4 týdny, aby bylo zajištěno,
že proběhl pokles krevního obrazu na minimum a došlo k jeho úpravě na uspokojivou hladinu.

Výskyt, závažnost a délka toxicity bude pravděpodobněji vyšší u pacientů, kterým byla již podávána
extenzivní předchozí léčba jejich onemocnění tímto přípravkem nebo cisplatinou, kteří mají špatný stav
tělesné výkonnosti a jsou vyššího věku. Před léčbou karboplatinou, v jejím průběhu a po ní je třeba
hodnotit parametry renálních funkcí.

Hematologická toxicita
Leukopenie, neutropenie a trombocytopenie jsou závislé na dávce a dávku omezují. Během léčby
karboplatinou je třeba monitorovat periferní krevní obraz. Je tak zajištěno monitorování toxicity a lze
určit nejnižší hodnoty hematologických parametrů i jejich úpravu. Monitorování také umožňuje
následné úpravy dávkování. Medián pro den, kdy je dosaženo nejnižších hodnot hematologických
parametrů, je den 21 u pacientů, kterým je podávána pouze karboplatina a den 15 u pacientů, kterým je
karboplatina podávána v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Obecně platí, že není možné jednotlivé
intermitentní léčebné cykly karboplatinou opakovat do doby, než dojde k normalizaci počtu leukocytů,
neutrofilů a trombocytů. Jestliže hladiny neutrofilů klesnou pod 2 000 buněk/mm3 nebo je počet
trombocytů nižší než 100 000 buněk/mm3, je třeba zvážit odložení terapie karboplatinou do doby, než
dojde k prokazatelné obnově funkce kostní dřeně. Tato obnova obvykle trvá 5 až 6 týdnů. Další léčba
může vyžadovat transfuze a snížení dávek.

Pacienti se závažnou a perzistentní myelosupresí mají vyšší riziko infekčních komplikací, včetně
fatálních následků (viz bod 4.8). Pokud se vyskytne jakákoli z těchto příhod, má být podávání
karboplatiny přerušeno a mají být zváženy úpravy dávky nebo přerušení léčby.

Stránka 4 z
Myelosuprese způsobená karboplatinou úzce souvisí s renální clearance přípravku. U pacientů
s abnormální funkcí ledvin nebo pacientů, kteří souběžně podstupují terapii nefrotoxickými přípravky,
může proto myelosuprese, obzvláště trombocytopenie, být závažnější a delší. Úvodní dávky
karboplatiny u těchto skupin pacientů je třeba příslušným způsobem snížit (viz bod 4.2) a účinnost
pečlivě sledovat prostřednictvím častých kontrol krevního obrazu mezi léčebnými cykly.

Myelosupresivní účinky mohou být aditivní k účinkům souběžné chemoterapie. V případě
kombinované terapie s jinými myelosupresivními léky může být nutné upravit dávkování/načasování
dávkovacích schémat, aby byly minimalizovány aditivní účinky.

Anemie je častá a kumulativní, avšak vzácně vyžaduje transfuzi.

U pacientů léčených karboplatinou byly hlášeny případy hemolytické anemie s přítomností sérových
protilátek indukovaných lékem. Tyto případy mohou být fatální.

Několik let po léčbě karboplatinou a jinou protinádorovou terapií byly hlášeny případy akutní
promyelocytární leukemie a myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukemie
(AML).

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek. Léčbu karboplatinou je
třeba ukončit při prvních známkách prokazujících mikroangiopatickou hemolytickou anemii, jako je
rychle klesající hladina hemoglobinu při současné trombocytopenii, nárůst hladin sérového bilirubinu,
sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi či LDH. Selhání ledvin nemusí být při ukončení léčby
reverzibilní a může být nezbytná dialýza.

Alergické reakce
Stejně jako u ostatních přípravků na bázi platiny se mohou, nejčastěji v průběhu podávání, objevit
alergické reakce a může být nutné ukončit infuzi. V takových případech je nutné pacienty pečlivě
sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu (včetně antihistaminik, epinefrinu a/nebo
glukokortikoidů). Zkřížené reakce, někdy fatální, byly hlášeny u všech sloučenin platiny (viz body 4.a 4.8).

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které progredovaly do Kounisova syndromu (akutní alergický
koronární arteriospasmus, který může vést k infarktu myokardu, viz bod 4.8).

Renální toxicita
Incidence a závažnost nefrotoxicity se může zvýšit u pacientů, kteří mají před zahájením léčby
karboplatinou poruchu funkce ledvin. Není jasné, zda by vhodný hydratační program mohl překonat
takový účinek, ale snížení dávky nebo přerušení léčby je zapotřebí v případě závažné změny v testu
funkce ledvin. Porucha funkce ledvin je pravděpodobnější u pacientů, u kterých se v minulosti objevila
nefrotoxicita v důsledku léčby cisplatinou.

Venookluzivní jaterní onemocnění
Byly hlášeny případy venookluzivního jaterního onemocnění (syndrom obstrukce jaterních sinusů), z
nichž některé byly fatální. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky abnormálních
funkcí jater nebo portální hypertenze, které zjevně nejsou výsledkem jaterních metastáz.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS, tumour lysis syndrome)
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (TLS) u pacientů po
použití karboplatiny samostatně nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutickými přípravky. Pacienti s
vysokým rizikem TLS, například pacienti s vysokou mírou proliferace, vysokým nádorovým zatížením
a vysokou citlivostí na cytotoxické látky, mají být pečlivě sledováni a je třeba přijmout vhodná opatření.


Stránka 5 z
Neurologická toxicita
Ačkoli je periferní neurologická toxicita obecně častá a mírná, omezená na parestezii a snížení
šlachových reflexů, její frekvence je zvýšena u pacientů od 65 let věku a/nebo u pacientů v minulosti
léčených cisplatinou. Je třeba v pravidelných intervalech provádět monitoraci a neurologická vyšetření.

Po použití karboplatiny v dávkách vyšších než doporučených pacientům s poruchou funkce ledvin byly
hlášeny poruchy zraku, včetně ztráty zraku. Zdá se, že zrak se upravuje úplně nebo do značné míry do
několika týdnů od ukončení podávání těchto vysokých dávek.

Syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS, reversible posterior leukoencephalopathy
syndrome)
U pacientů, kterým byla podávána karboplatina v kombinované chemoterapii, byly hlášeny případy
syndromu zadní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). RPLS je vzácný, po ukončení léčby
reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologický stav, který může zahrnovat epileptické záchvaty,
hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, slepotu a jiné poruchy zraku a neurologické poruchy (viz bod 4.8).
Diagnóza RPLS je potvrzena zobrazením mozku, nejlépe pomocí MRI (zobrazení magnetickou
rezonancí).

Použití u starších pacientů
Ve studiích kombinované terapie s karboplatinou a cyklofosfamidem byla u starších pacientů léčených
karboplatinou vyšší pravděpodobnost rozvoje těžké trombocytopenie než u mladších pacientů.
Vzhledem k tomu, že jsou renální funkce u starších pacientů často sníženy, je třeba stav renálních funkcí
brát v úvahu při stanovování dávkování.

Jiné
Během léčby karboplatinou byly hlášeny poruchy sluchu. Ototoxicita může být výraznější u dětí a
pravděpodobnější je výskyt u pacientů v minulosti léčených cisplatinou. U pediatrických pacientů byly
hlášeny případy ztráty sluchu se zpožděným nástupem. U této skupiny pacientů je doporučeno
dlouhodobé audiometrické sledování.

Podání živých nebo živých oslabených vakcín pacientům, kteří jsou imunokompromitovaní
chemoterapeutickými látkami včetně karboplatiny, může vést k těžkým nebo fatálním infekcím. U
pacientů, kterým je podávána karboplatina, je třeba se vyhnout vakcinaci živou vakcínou. Usmrcené či
inaktivované vakcíny mohou být podány, avšak odpověď na takové vakcíny může být snížena.

Během přípravy a podávání karboplatiny se nesmí používat nástroje obsahující hliník (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Karboplatina může reagovat s hliníkem za tvorby černého precipitátu. K přípravě nebo podávání
karboplatiny se nesmí používat jehly, stříkačky, katetry nebo sety k i.v. podání s hliníkovými částmi,
které mohou přijít do kontaktu s karboplatinou.

Vzhledem ke zvýšenému trombotickému riziku u nádorových onemocnění je časté použití
antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita srážlivosti krve v průběhu onemocnění a
možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou léčbou může vyžadovat častější
monitorování INR u pacientů léčených perorálními antikoagulancii.

Souběžné použití je kontraindikováno

Vakcína proti žluté zimnici: riziko generalizovaného selhání organizmu (viz bod 4.3).

Souběžné použití není doporučeno

Stránka 6 z
- Živé oslabené vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až fatálního
onemocnění. Toto riziko je vyšší u pacientů, kteří již jsou imunokompromitovaní základním
onemocněním. Pokud existují, používejte inaktivované vakcíny (poliomyelitida).
- Fenytoin, fosfenytoin: riziko exacerbace konvulzí (jako výsledek sníženého vstřebávání
fenytoinu v trávicím traktu způsobeného cytotoxickým přípravkem), riziko zvýšené toxicity
nebo ztráta účinnosti cytotoxického přípravku (z důvodu zvýšeného jaterního metabolismu
způsobeného fenytoinem).

Souběžné použití je třeba zvážit
- Cyklosporin (a extrapolací takrolimus a sirolimus): Nadměrná imunosuprese s rizikem
lymfoproliferace.
- Souběžná léčba nefrotoxickými nebo ototoxickými přípravky, jako jsou aminoglykosidy,
vankomycin, kapreomycin a diuretika, může zvláště u pacientů se selháním ledvin vést
ke zvýšení nebo zhoršení toxicity způsobenými změnami v renální clearance vyvolanými
karboplatinou.
- Kličková diuretika: K souběžnému použití karboplatiny s kličkovými diuretiky je vzhledem ke
kumulativní nefrotoxicitě a ototoxicitě třeba přistupovat s opatrností.

V případě kombinované terapie s jinými myelosupresivními látkami může být nutné upravit dávky nebo
změnit rozvrh dávek, aby byly minimalizovány aditivní myelosupresivní účinky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Při podání těhotné ženě může karboplatina způsobit poškození plodu. Bylo prokázáno, že u potkanů,
kterým byl léčivý přípravek podáván během organogeneze, je karboplatina embryotoxická a
teratogenní. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie u těhotných žen.

Dosud nebylo prokázáno bezpečné použití karboplatiny v těhotenství. Muže i ženy používající
karboplatinu je třeba informovat o potenciálním riziku nežádoucích účinků na reprodukci (viz bod 5.3).
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby zabránily otěhotnění používáním účinné antikoncepce, a
je třeba jim podat úplné informace o potenciálním ohrožení plodu v případě, že otěhotní během léčby
karboplatinou. Karboplatina se nesmí používat u těhotných žen ani žen ve fertilním věku, které mohou
otěhotnět, pokud přínosy pro matku nepřevyšují možná rizika pro plod.

Kojení

Není známo, zda se karboplatina vylučuje do lidského mateřského mléka.
Kojení musí být během léčby karboplatinou ukončeno, aby se předešlo možnému poškození kojence.

Fertilita

U pacientů užívajících cytostatickou terapii se může objevit gonadální suprese vedoucí k amenorei a
azoospermii. Tyto účinky pravděpodobně závisí na dávce a délce trvání léčby a mohou být vratné.
Predikce stupně poruchy funkce varlat či vaječníků je komplikována častým použitím kombinací
několika cytostatik, takže je těžké zhodnotit účinky jednotlivých látek.

Mužům v pohlavně zralém věku léčeným karboplatinou se doporučuje nepočít potomka během léčby a
až 6 měsíců po jejím skončení. Vzhledem k možné ireverzibilní neplodnosti v důsledku léčby
karboplatinou je třeba, aby se pacienti (muži) informovali ohledně konzervace spermatu dříve, než je
léčba zahájena.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stránka 7 z
Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Karboplatina však může
způsobovat nauzeu, zvracení, poruchy zraku a ototoxictu. Pacienty je proto třeba upozornit na možný
vliv těchto nežádoucích účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence hlášených nežádoucích účinků vychází z kumulativních údajů získaných z databáze
čítající 1893 pacientů, kterým byla podávána karboplatina injekčně v monoterapii a ze zkušeností
získaných po uvedení přípravku na trh.

Seznam je sestaven dle tříd orgánových systémů, preferovaného termínu MedDRA a četnosti
výskytu za použití následujících kategorií četnosti:
Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až ≤1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až ≤1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů Frekvence Termín MedDRA
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Není známo S léčbou spojená sekundární
malignita
Infekce a infestace Časté Infekce*
Není známo Pneumonie
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Trombocytopenie,
neutropenie, leukopenie,
anemie
Časté Hemoragie*
Není známo Selhání kostní dřeně,
hemolyticko-uremický
syndrom, hemolytická
anemie
Vzácné Febrilní neutropenie
Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita,
anafylaktoidní reakce
Poruchy metabolismu a výživy Není známo Dehydratace, anorexie,
syndrom nádorového
rozpadu, hyponatremie
Poruchy nervového systému Časté Periferní neuropatie,
parestezie, snížení
šlachových reflexů,
senzitivní poškození,
dysgeuzie
Není známo Cerebrovaskulární příhoda*,
Syndrom zadní reverzibilní
leukoencefalopatie (RPLS),
encefalopatie
Poruchy oka Časté Poruchy zraku (včetně
vzácných případů ztráty
zraku)
Poruchy ucha a labyrintu Časté Ototoxicita
Srdeční poruchy Časté Kardiovaskulární porucha*
Není známo Selhání srdce*, Kounisův
syndrom
Stránka 8 z
Cévní poruchy Není známo Embolie*, hypertenze,
hypotenze, venookluzivní
onemocnění**
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Respirační porucha,
intersticiální onemocnění
plic, bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Zvracení, nauzea, bolest
břicha
Časté Průjem, konstipace,
poškození sliznice
Není známo Stomatitida, pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Alopecie, porucha kůže
Není známo Urtikarie, vyrážka, erytém,
pruritus
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Porucha svalové a kosterní
soustavy
Poruchy ledvin a močových cest Časté Urogenitální porucha
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Astenie
Není známo Nekróza v místě vpichu
injekce, reakce v místě
vpichu injekce, extravazace
v místě vpichu injekce,
erytém v místě vpichu
injekce, malátnost
Vyšetření

Velmi časté Snížení renální clearance
kreatininu, zvýšení hladiny
močoviny v krvi, zvýšení
hladiny alkalické fosfatázy
v krvi, zvýšení hladiny
aspartátaminotransferázy,
abnormální výsledky testů
jaterních funkcí, snížení
hladiny sodíku v krvi,
snížení hladiny draslíku v
krvi, snížení hladiny
vápníku v krvi, snížení
hladiny hořčíku v krvi
Časté Zvýšení hladiny bilirubinu
v krvi, zvýšení hladiny
kreatininu v krvi, zvýšení
hladiny kyseliny močové v
krvi
* Fatální u < 1 %, fatální kardiovaskulární příhody u < 1 % zahrnovaly kombinaci selhání srdce,
embolie a cévní mozkové příhody
** Včetně fatálních případů

Poruchy krve a lymfatického systému
Myelosuprese je dávku limitující toxicita injekčně podávané karboplatiny. U pacientů s normálními
výchozími hodnotami se trombocytopenie s počtem trombocytů nižším než 50 000/mm3 objevuje u
25 % pacientů, neutropenie s počtem granulocytů nižším než 1 000/mm3 u 18 % pacientů a leukopenie
s počtem bílých krvinek nižším než 2 000/mm3 u 14 % pacientů. Nejnižší hodnota se obvykle objevuje
ve 21. dni. Myelosuprese se může zhoršit při kombinované léčbě injekčně podané karboplatiny s jinými
myelosupresivními sloučeninami nebo formami léčby.

Stránka 9 z
Myeotoxicita je závažnější u dříve léčených pacientů, zvláště u pacientů dříve léčených cisplatinou a u
pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů ve špatném stavu tělesné výkonnosti se rovněž objevuje
zvýšená leukopenie a trombocytopenie. Tyto účinky, přestože jsou obvykle reverzibilní, vedly
k infekcím a hemoragickým komplikacím u 4 %, respektive 5 % pacientů, kterým byla podána injekce
karboplatiny. Tyto komplikace vedly k úmrtí u méně než 1 % pacientů.

U 15 % pacientů s normálními výchozími hladinami byla zjištěna anemie s hodnotami hemoglobinu
nižšími než 8 g/dl. Incidence anemie narůstá s narůstající expozicí injekcím karboplatiny.

Myelosuprese může být závažnější a rozsáhlejší u pacientů s poruchou funkce ledvin, rozsáhlou
předchozí léčbou, špatným stavem tělesné výkonnosti a věkem nad 65 let.
Při maximálních tolerovaných dávkách karboplatiny podávané v monoterapii se u asi třetiny pacientů
vyskytuje trombocytopenie s nejnižším počtem trombocytů méně než 50 x 109/l. Nejnižší počet se
obvykle vyskytuje ve dnech 14 až 21, s obnovením do 35 dnů od zahájení léčby.
Leukopenie se vyskytla také u přibližně 20 % pacientů, ale její obnova ode dne nejnižší hodnoty (den
14-28) může být pomalejší a obvykle se vyskytuje během 42 dnů od zahájení léčby. U přibližně jedné
pětiny pacientů dochází k neutropenii s počtem granulocytů pod 1 x 109/l. Hodnoty hemoglobinu pod
9,5 mg/100 ml byly pozorovány u 48 % pacientů s normálními výchozími hodnotami.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Byly hlášeny sekundární akutní malignity po cytostatické kombinované terapii obsahující karboplatinu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: plicní fibróza, která se manifestovala tísní na hrudi a dušností. Je potřeba vzít plicní
fibrózu v úvahu v situaci, kdy je vyloučen stav plicní hypersenzitivity (viz Celkové poruchy níže).

Gastrointestinální poruchy
Zvracení se objevuje u 65 % pacientů, přičemž u jedné třetiny je těžké. Nauzea se objevuje u dalších
15 %. Dříve léčení pacienti (zvláště pacienti dříve léčení cisplatinou) mají pravděpodobně větší sklon
ke zvracení. Nauzea a zvracení se obvykle objevují se zpožděním 6 až 12 hodin po podání karboplatiny,
dají se snadno zvládat antiemetiky, které také pomáhají s prevencí a mizí do 24 hodin. Zvracení je
pravděpodobnější v případech, kdy je injekce karboplatiny podána v kombinaci s jinými emetogenními
sloučeninami.

Dalšími gastrointestinálními potížemi byly bolest u 8 % pacientů, průjem a konstipace u 6 % pacientů.
Byly hlášeny také křeče.

Poruchy nervového systému
Periferní neuropatie (především parestezie a snížené šlachové reflexy) se objevily u 4 % pacientů,
kterým byla podána injekce karboplatiny. Pacienti od 65 let věku a pacienti dříve léčení cisplatinou a
pacienti na dlouhodobé léčbě injekcemi karboplatiny mají pravděpodobně vyšší riziko.

Klinicky významné senzorické poruchy (např. poruchy zraku a změny chutí) se objevily u 1 %
pacientů.

Celková frekvence neurologických nežádoucích účinků je pravděpodobně vyšší u pacientů, kterým je
podávána injekce karboplatiny v kombinaci. To může být také spojeno s delší kumulativní expozicí.
Parestezie přítomná před léčbou, zvláště pokud je způsobená cisplatinou, během léčby karboplatinou
může přetrvávat nebo se může zhoršit (viz bod 4.4).

Poruchy oka
Poruchy zraku, včetně ztráty zraku, jsou obvykle spojeny s vysokodávkovou terapií u pacientů
s poruchou funkce ledvin.

Poruchy ucha a labyrintu
Stránka 10 z
Velmi časté: u 15 % pacientů se objevilo subklinické snížení sluchové ostrosti ve vysokofrekvenčních
pásmech (4 000 – 8 000 Hz), které bylo zjištěno audiogramem. Byly hlášeny velmi vzácné případy
hypoakuzie.

Časté: často byl hlášen také tinnitus. Ztráta sluchu jako výsledek terapie cisplatinou může způsobit
trvalé nebo zhoršující se příznaky. Stejně jako u jiných ototoxických látek se u pediatrických
pacientů, kterým byla podána karboplatina ve vyšších než doporučených dávkách, objevila klinicky
významná ztráta sluchu.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla pozorována změna jaterních funkcí u pacientů s normálními výchozími hodnotami, včetně
zvýšení hladiny celkového bilirubinu u 5 %, SGOT u 15 % a alkalické fosfatázy u 24 % pacientů.
Tyto změny byly obvykle mírné a vratné u přibližně poloviny pacientů.

U omezené skupiny pacientů, kterým byly podávány velmi vysoké dávky karboplatiny ve formě
injekcí, a u kterých byla provedena autologní transplantace kostní dřeně, se objevilo závažné zvýšení
výsledků jaterních testů.

Po podání vysokých dávek karboplatiny se objevily případy akutní fulminantní nekrózy jaterních
buněk.

Poruchy ledvin a močových cest
Je-li podávána v obvyklých dávkách, je rozvoj abnormálních renálních funkcí méně častý, i když jsou
injekce karboplatiny podávány bez hydratace velkými objemy tekutin a/nebo forsírované diurézy.
Zvýšení hladiny sérového kreatininu se objevuje u 6 % pacientů, zvýšení hladiny dusíku močoviny
v krvi u 14 % a kyseliny močové u 5 % pacientů. Tyto změny jsou obvykle mírné a vratné u přibližně
poloviny pacientů. Bylo prokázáno, že clearance kreatininu je nejcitlivější ukazatel renálních funkcí u
pacientů, kterým je podávána injekčně karboplatina. Dvacet sedm procent (27 %) pacientů s výchozí
hodnotou 60 ml/min nebo vyšší má během léčby injekčně podávanou karboplatinou sníženou clearance
kreatininu. Porucha funkce ledvin je pravděpodobnější u pacientů, u kterých se v minulosti objevila
nefrotoxicita v důsledku léčby cisplatinou.
Velmi časté: renální toxicita obvykle není u pacientů léčených karboplatinou omezena na dávku, ani
nevyžaduje preventivní opatření, jako je hydratace velkými objemy tekutin nebo forsírovaná diuréza.
Časté: porucha funkce ledvin, jak je definováno snížením clearance kreatininu pod 60 ml/min.

Poruchy imunitního systému
V řádu minut po podání injekce přípravku se mohou objevit reakce anafylaktického typu, někdy
fatální: otok obličeje, dušnost, tachykardie, nízký krevní tlak, urtikarie, anafylaktický šok,
bronchospasmus.
Byla rovněž hlášena febrilie bez zjevné příčiny.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byla pozorována erytematózní vyrážka, febrilie a pruritus. Jednalo se o reakce podobné reakcím
pozorovaným po léčbě cisplatinou, avšak u několika případů nebyla přítomna zkřížená reakce.

Vyšetření
Snížení sérového natria, kalia, kalcia a magnezia se objevuje u 29 %, 20 %, 22 %, respektive 29 %
pacientů. Zvláště byly hlášeny případy časné hyponatremie. Ztráty elektrolytů jsou nízké a obvykle
proběhnou bez jakýchkoli klinických příznaků.

Srdeční poruchy
Byly hlášeny ojedinělé případy kardiovaskulárních příhod (srdeční nedostatečnost, embolie) a ojedinělé
případy cerebrovaskulárních příhod.

Stránka 11 z
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Byly hlášeny reakce v místě podání injekce (pálení, bolest, zčervenání, otok, urtikarie, nekróza
v důsledku extravazace).
Výjimečně se objevila febrilie, zimnice a mukozitida.

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: hladina alkalické fosfatázy se zvyšuje častěji než SGOT, SGPT nebo celkového bilirubinu.
Většina těchto odchylek spontánně ustupuje v průběhu léčby.
Vzácné: po podání vyšších dávek karboplatiny než je doporučeno byla hlášena vážná dysfunkce jater
(včetně akutní nekrózy jater).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Během klinických studií nedošlo k žádnému předávkování.

Příznaky
Příznaky mohou zahrnovat myelosupresi, poruchu funkce ledvin a jater a sluchových funkcí. Údaje o
dávkách až do 1 600 mg/m2 naznačují, že se pacienti cítí extrémně špatně s průjmem a rozvojem
alopecie. Použití vyšších než doporučených dávek karboplatiny bylo spojeno se ztrátou zraku (viz bod
4.4).

Léčba
Není známo žádné antidotum při předávkování karboplatinou. Pacienti však mohou potřebovat
podpůrnou léčbu související s myelosupresí, poruchou funkce ledvin a jater a poruchou sluchu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, platinová cytostatika, ATC kód: L01XA
Karboplatina, podobně jako cisplatina, zasahuje do buněk, které jsou vystaveny působení léčivého
přípravku a vytváří převážně meziřetězcové a vnitrořetězcové můstky na DNA. Reaktivita DNA
koreluje s cytotoxicitou.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podání karboplatiny u člověka existuje přímá souvislost mezi dávkou a plazmatickou koncentrací
celkové a volné ultrafiltrabilní platiny. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus časová
křivka pro celkovou platinu také ukazuje lineární vztah s dávkou při clearance kreatininu ≥ 60 ml/min.

Opakované dávkování během čtyř po sobě následujících dní nevyvolalo nahromadění platiny v plazmě.

Vstřebávání
Stránka 12 z
Po podání jednohodinové transfuze (20-520 mg/m2) dochází k bifázickému poklesu hladiny celkové
platiny a volné (ultrafiltrovatelné) platiny v plazmě klesající podle kinetiky prvního řádu. U volné
platiny je poločas počáteční fáze (t alfa) přibližně 90 minut a poločas pozdější fáze (t beta) přibližně
šest hodin. Během prvních čtyř hodin po podání je všechna volná platina ve formě karboplatiny.

Distribuce
Během 24 hodin po podání je navázáno na proteiny 85-89 % karboplatiny, ale během prvních čtyř hodin
je navázáno pouze až 29 % dávky. Pacienti se špatnou funkcí ledvin mohou vyžadovat úpravu dávek v
důsledku pozměněné farmakokinetiky karboplatiny.

Eliminace
Karboplatina se primárně vylučuje glomerulární filtrací do moči, kam přejde během 24 hodin asi 65 %
podané dávky. Většina látky se vyloučí během prvních 6 hodin. Přibližně 32 % podané dávky
karboplatiny se vyloučí v nezměněné podobě.

U pediatrických pacientů se clearance karboplatiny 3-4násobně liší. Stejně jako u dospělých pacientů
údaje v literatuře naznačují, že renální funkce mohou přispívat ke kolísání clearance karboplatiny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U potkanů působila karboplatina embryotoxicky a teratogenně. Je mutagenní in vivo i in vitro a, i když
nebyl kancerogenní potenciál karboplatiny studován, sloučeniny s podobnými mechanismy a
mutagenitou byly hlášeny jako kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Karboplatina může reagovat s hliníkem a vytvořit černou sraženinu. Jehly, stříkačky, katétry nebo sety
pro intravenozní aplikaci obsahující hliníkové části, které mohou přijít do kontaktu s karboplatinou,
nesmí být pro přípravu a aplikaci používány. Sraženina může způsobit snížení účinnosti cytostatika (viz
bod 4.5).

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené:
roky.

Po naředění:
Použití: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při
pokojové teplotě a na 30 hodin při teplotě 2-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 oC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Stránka 13 z
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před chladem a mrazem.
Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Carboplatin Accord se dodává v 5ml/15ml/50ml/100ml injekční lahvičce z jantarově hnědého skla třídy
I, která obsahuje 5 ml/15 ml/45 ml/60 ml roztoku koncentrátu. Injekční lahvičky jsou uzavřeny šedou
chlorbutylovou pryžovou zátkou/šedou silikonovanou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím
uzávěrem.

injekční lahvička v krabičce.

5ml lahvička obsahující 50 mg karboplatiny, 10 mg/ml.
15ml lahvička obsahující 150 mg karboplatiny, 10 mg/ml.
50ml lahvička obsahující 450 mg karboplatiny, 10 mg/ml.
100ml lahvička obsahující 600 mg karboplatiny, 10 mg/ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Určeno k jednorázovému podání.

Kontaminace
V případě kontaktu karboplatiny s kůží či očima omyjte postiženou oblast velkým množstvím vody
nebo fyziologickým roztokem. Lze použít jemný krém k ošetření přechodného podráždění kůže.
V případě zasažení očí vyhledejte lékařskou pomoc.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Ředění
Přípravek je nutno před intravenózním podáním naředit 5% roztokem glukózy nebo 0,9% roztokem
chloridu sodného tak, aby se dosáhlo koncentrace 0,5 mg/ml.

Pokyny pro bezpečné zacházení s cytostatiky:
1. Karboplatinu musí k aplikaci připravit pouze profesionál, který byl proškolen o bezpečném
zacházení s chemoterapeurickými látkami.
2. Přípravu nutno provést v prostoru k tomu určeném.
3. Nutno použít odpovídající ochranné rukavice.
4. Nutno učinit taková bezpečnostní opatření, aby se zabránilo náhodnému kontaktu léku s očima.
V případě zasažení propláchněte oči vodou nebo solným roztokem.
5. Cytotoxika nesmí připravovat těhotné ženy.
6. Při likvidaci předmětů (stříkačky, jehly atd.) použitých k rekonstituci cytotoxických přípravků je
nutno dbát odpovídající opatrnosti a učinit odpovídající bezpečnostní opatření. Přebytečný materiál
a odpad lze zlikvidovat umístěním do dvojitě uzavřených polyethylenových pytlů a spálením při
000 °C. Tekutý odpad lze spláchnout velkým množstvím vody.
7. Povrch pracovní plochy musí být pokryt savým papírem z rubu potaženým plastem.
8. Na všech stříkačkách a sadách použijte Luer-Lock nástavce. Doporučuje se použít jehly s velkým
průměrem, aby se minimalizoval tlak a možnost tvorby aerosolu. Tvorbu aerosolu lze snížit také
použitím odvětrávací jehly.

Stránka 14 z

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/292/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9.6.