CARBOPLATIN KABI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Carboplatin Kabi 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 10 mg karboplatiny.

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje 50 mg karboplatiny.
Jedna 15ml injekční lahvička obsahuje 150 mg karboplatiny.
Jedna 45ml injekční lahvička obsahuje 450 mg karbolatiny.
Jedna 60ml injekční lahvička obsahuje 600 mg karboplatiny.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok bez viditelných částic.

pH 5,0-7,
Osmolalita: 200-300 mosmol/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karboplatina je indikována k léčbě:
1. pokročilého ovariálního karcinomu epiteliálního původu:
- buď jako léčba první volby
- nebo jako léčba druhé volby v případě, že jiné typy léčby selhaly
2. malobuněčný karcinom plic

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování a podání
Karboplatina je určena pouze pro intravenózní podání. Doporučené dávkování karboplatiny u dříve
neléčených dospělých pacientů s normální funkcí ledvin, tj. clearance kreatininu > 60 ml/min, je 400 mg/mv podobě krátké jednorázové intravenózní dávky podané infuzí trvající 15 až 60 minut.

Alternativně lze k určení dávky použít níže uvedenou Calvertovu rovnici:

Dávka (mg) = cílová hodnota AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Cílová hodnota AUC Plánovaná chemoterapie Předchozí léčba pacienta
5-7 mg/ml/min monoterapie karboplatinou dříve neléčený
4-6 mg/ml/min monoterapie karboplatinou dříve léčený
4-6 mg/ml/min léčba karboplatinou + cyklofosfamidem dříve neléčený

Poznámka: Jestliže je celková dávka karboplatiny vypočítaná pomocí Calvertovy rovnice, výsledek je
vyjádřen v mg, nikoli v mg/m2. Calvertova rovnice se nemá používat u pacientů, kteří podstoupili extenzivní
premedikaci**.

**Pacienti jsou považováni za silně předléčené, jestliže jim bylo podáno cokoli z následujícího:
- mitomycin C
- nitrosourea
- kombinovaná terapie doxorubicinem /cyklofosfamidem /cisplatinou,
- kombinovaná terapie 5 nebo více přípravky
- radioterapie ≥ 4500 rad zaměřená na oblast o ploše 20 x 20 cm nebo na více než jednu oblast.

Léčba karboplatinou má být přerušena v případě nereagujícího nádoru, progresivního onemocnění a/nebo
výskytu netolerovatelných nežádoucích účinků.

Léčba nemá být opakována dříve než za čtyři týdny po předchozím cyklu léčby karboplatinou a/nebo ne
dříve, než počet neutrofilů dosáhne nejméně 2000 buněk/mm3 a počet trombocytů nejméně 100 buněk/mm3.

Doporučuje se snížit počáteční dávkování o 20-25 % u pacientů, kteří vykazují rizikové faktory jako
například předcházející myelosupresivní léčbu a nízké hodnoty stavu tělesné výkonnosti (ECOG-Zubrod 2-nebo Karnofsky index menší než 80).

Pro následné úpravy dávkování se doporučuje, aby byla stanovena nejnižší hodnota hematologických
hodnot, a to vyšetřením krevního obrazu jednou týdně během prvních cyklů léčby karboplatinou.

Jehly a intravenózní soupravy obsahující hliníkové části, které mohou přijít do kontaktu s karboplatinovou
injekcí, nemají být používány k přípravě ani podávání přípravku. Hliník reaguje s karboplatinovou injekcí
tak, že způsobuje tvorbu sraženiny a/nebo ztrátu účinnosti.

Bezpečnostní opatření vůči nebezpečným látkám musí být dodržena při přípravě a podání přípravku.
Příprava musí být provedena osobou vyškolenou v bezpečnosti užívání, která bude mít ochranné rukavice,
masku na obličej a ochranný oděv.

Porucha funkce ledvin
Pacienti s hodnotami clearance kreatininu nižšími než 60 ml/min vykazují zvýšené riziko závažné
myelosuprese.
Četnost závažné leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie byla přibližně 25 % při dodržování
následujících dávkovacích doporučení:

Základní kreatininová clearance Počáteční dávka (den 1)
41-59 ml/min 250 mg/m2 intravenózně
16-40 ml/min 200 mg/m2 intravenózně

Vzhledem k nedostatečným údajům o použití karboplatiny u pacientů skreatininovou clearance 15 ml/min
nebo nižší nelze těmto pacientům léčbu doporučit.

Všechna výše uvedená dávkovací doporučení se vztahují k počátečnímu cyklu léčby. Následné dávkování
musí být upraveno podle pacientovy tolerance a podle přijatelné míry myelosuprese.

Kombinovaná terapie
Optimální použití karboplatiny v kombinaci s jinými myeolosupresivními přípravky vyžaduje úpravu
dávkování podle režimu a časového rozvrhu léčby.

Starší pacienti
U pacientů starších 65 let je nutné upravit dávkování karboplatiny s ohledem na zdravotní stav pacienta a na
stav renálních funkcí v průběhu prvního cyklu léčby a v průběhu následujících cyklů léčby.

Pediatrická populace

Nejsou dostupné dostatečné informace pro doporučení dávkování u pediatrické populace.

Způsob podání

Přípravek Carboplatin Kabi Vám bude podán pouze formou intravenózní infuze.

Léčivý přípravek musí být před infuzí naředěn. Instrukce pro naředění léčivého přípravku před jeho podáním
viz bod 6.6.

Při přípravě a podání tohoto léčivého přípravku musí být dodržena bezpečnostní opatření pro zacházení
s nebezpečnými látkami. Příprava léčivého přípravku musí být provedena osobami vyškolenými
o bezpečném zacházení s těmito látkami a musí používat ochranné rukavice, masku na obličej a ochranný
oděv.

4.3 Kontraindikace

Karboplatina je kontraindikována u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo jiné sloučeniny obsahující platinu
- se závažnou myelosupresí
- s krvácivými nádory
- s již existující těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), vyjma případů, když
lékař předpokládá, že možný přínos léčby převáží nad rizikem
- současně užívajících vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění

Karboplatinu lze podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s antineoplastickou
léčbou.
Krevní obraz a stejně tak i testy na renální a jaterní funkce se musí pravidelně sledovat a podávání přípravku
se musí ukončit, jestliže se objeví abnormální deprese kostní dřeně nebo abnormální renální nebo jaterní
funkce.

Diagnostické a léčebné nástroje a zařízení musí být okamžitě k dispozici k zajištění léčby a možných
komplikaci.

Hematologická toxicita

U pacientů léčených karboplatinou byly hlášeny případy hemolytické anemie s přítomností sérových
protilátek indukovaných lékem. Tyto případy mohou být fatální.

Za normálních okolností nemají být cykly léčby infuzně podávané karboplatiny opakovány častěji než
jednou měsíčně. Výskyt leukopenie, neutropenie a trombocytopenie závisí na použité dávce přípravku a
dávka je rovněž jimi limitována. Při léčbě karboplatinou musí být pravidelně prováděny rozbory periferní
krve a v případě, že dojde k toxicitě, je nutné je provádět až do doby, kdy dojde k požadovanému zlepšení.
Nadir se dostaví přibližně 21. den u pacientů užívajících karboplatinu v monoterapii, nebo 15. den u pacientů
užívajících karboplatinu v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami.

Obecně se jednotlivé střídavé cykly léčby karboplatinou nesmí opakovat do doby, dokud se počty leukocytů,
neutrofilů a trombocytů nevrátí k normálním hodnotám. Léčba karboplatinou se smí opakovat nejdříve za týdny po předchozím cyklu léčby karboplatinou a/nebo až tehdy, je-li počet neutrofilů alespoň buněk/mm3 a počet trombocytů je alespoň 100 000 buněk/mm
Často dochází ke vzniku anémie, která je kumulativní a velmi vzácně vyžaduje transfuzi.


Hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek. Podávání karboplatiny má být
přerušeno při prvních známkách výskytu mikroangiopatické hemolytické anémie, jako je prudký pokles
hemoglobinu souběžně s trombocytopenií, elevace sérového bilirubinu, sérového kreatininu, močovinového
dusíku v krvi nebo LDH. Renální selhání nemusí být po ukončení léčby reverzibilní a může být vyžadována
dialýza.

Závažnost myelosuprese je zvýšena u již dříve léčených pacientů (obzvláště cisplatinou) a /nebo
s poškozením funkce ledvin. Počáteční dávkování karboplatiny u této skupiny pacientů musí být přiměřeně
sníženo (viz bod 4.2) a nežádoucí účinky musí být mezi jednotlivými cykly léčby pečlivě sledovány
pravidelným stanovením krevního obrazu. Kombinovaná léčba karboplatinou s jinými myelosupresivními
typy léčby musí být velmi pečlivě naplánována s ohledem na dávkování a načasování, za účelem
minimalizování aditivních nežádoucích účinků.

U pacientů se závažnou myelosupresí může být vyžadována podpůrná léčba podáváním transfuzí.

Několik let po léčbě karboplatinou a jinou protinádorovou terapií byly hlášeny případy akutní
promyelocytární leukemie a myelodysplastického syndromu (MDS) / akutní myeloidní leukemie (AML).

Myelosupresivní účinky mohou být aditivní k účinkům souběžné chemoterapie. Pacientům s těžkou a
perzistentní myelosupresí hrozí vysoké riziko infekčních komplikací včetně těch fatálních (viz bod 4.8).
Dojde-li k výskytu některé z těchto příhod, je nutné dávkování karboplatiny přerušit a zvážit úpravu dávky
nebo přerušení léčby.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin

Při léčbě karboplatinou může dojít k poškození renálních a jaterních funkcí.
Velmi vysoké dávky karboplatiny (≥ 5 krát vyšší než doporučená dávka při monoterapii) vedly k závažným
abnormalitám funkce ledvin a/nebo jater. Není jasné, zda může vhodný hydratační program překonat účinky
karboplatiny na funkci ledvin. V případě výskytu středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin a jater musí
být dávka karboplatiny snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.8).

U pacientů s poruchou funkce ledvin je účinek karboplatiny na hematopoetický systém výraznější a déle
trvající než u pacientů s normální funkcí ledvin. U této rizikové skupiny je nutné dbát zvláštní opatrnosti při
léčbě karboplatinou (viz bod 4.2). Ačkoli neexistuje žádný klinický důkaz o kumulativní nefrotoxicitě,
nedoporučuje se kombinovat karboplatinu s aminoglykosidy nebo jinými nefrotoxickými látkami (viz bod
4.5).

Poruchy renálních funkcí jsou častější u pacientů, u kterých již dříve došlo k nefrotoxicitě v důsledku terapie
cisplatinou.

Venookluzivní jaterní onemocnění

Byly hlášeny případy venookluzivního jaterního onemocnění (syndrom obstrukce jaterních sinusů), z nichž
některé byly fatální. Pacienti mají být sledováni s ohledem na známky a příznaky abnormálních funkcí jater
nebo portální hypertenze, které zjevně nejsou výsledkem jaterních metastáz.

Alergické reakce

Alergické reakce, které se stejně jako u jiných léčivých přípravků obsahujících platinu mohou objevit
nejčastěji v průběhu podávání infuze, vyžadují přerušení perfuze a vhodnou symptomatickou léčbu. Byly
hlášeny alergické reakce na karboplatinu, např. erytematózní vyrážka, horečka bez zjevné příčiny nebo
svědění. Vzácněji došlo k anafylaxi, angioedému a anafylaktoidním reakcím včetně bronchospasmu,
kopřivky a otoku obličeje. Zkřížené reakce, v některých případech fatální, byly hlášeny u všech sloučenin
obsahujících platinu (viz body 4.3 a 4.8).


Pacienti musejí být pečlivě sledováni pro možnost výskytu alergických reakcí a léčeni vhodnou podpůrnou
léčbou, včetně antihistaminik, adrenalinu a/nebo glukokortikoidy.

Je pravděpodobné, že výskyt a závažnost toxicity bude větší u pacientů, kteří byli před léčbou extenzivně
léčeni, jsou oslabení a jsou věkově starší. Před započetím léčby karboplatinou, v jejím průběhu a po
ukončení léčby karboplatinou je nutné vyhodnocení renálních parametrů pacienta.

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, které progredovaly do Kounisova syndromu (akutní alergický
koronární arteriospazmus, který může vést k infarktu myokardu, viz bod 4.8).

Neurotoxicita

Ačkoli je periferní neurotoxicita obecně častá a mírná a je omezená na parestézie a na snížení hlubokých
šlachových reflexů, její frekvence je snížená u pacientů starších 65 let a/nebo u pacientů dříve léčených
cisplatinou. Je nutné provádět pravidelná neurologická vyšetření.

U pacientů s renální insuficiencí bylo referováno o poruchách vidění, včetně ztráty zraku po podání injekcí
karboplatiny ve vyšších dávkách, než které jsou doporučené. Zrak se celkově vrátil nebo se signifikantně
zlepšil během několika týdnů, kdy vyšší dávky přestaly být podávány.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
U pacientů, kterým byla podána karboplatina v rámci kombinované chemoterapie, byly hlášeny případy
zadního reverzibilního leukoencefalopatického syndromu (RPLS). RPLS je vzácný, po přerušení léčby
reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologický stav, který může zahrnovat epileptické záchvaty, hypertenzi,
bolest hlavy, zmatenost, slepotu a další zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS se
potvrzuje zobrazovacím vyšetřením mozku, ideálně pomocí MRI (magnetické rezonance).

Ototoxicita

V průběhu léčby karboplatinou byly hlášeny poruchy sluchu.

Ototoxicita u dětí

Ototoxicita může být výraznější u dětí. U pediatrických pacientů byly hlášeny případy ztráty sluchu
s opožděným nástupem. Doporučuje se následné dlouhodobé sledování této skupiny pacientů
audiometrickým vyšetřením.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS, tumour lysis syndrome)

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu (TLS) u pacientů po
použití karboplatiny samostatně nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutickými přípravky. Pacienti s
vysokým rizikem TLS, například pacienti s vysokou mírou proliferace, vysokým nádorovým zatížením a
vysokou citlivostí na cytotoxické látky, mají být pečlivě sledováni a je třeba přijmout vhodná opatření.

Použití v geriatrii

Ve studiích kombinované léčby karboplatinou a cyklofosfamidem se u starších pacientů léčených
karboplatinou vyskytla závažná trombocytopenie mnohem častěji než u mladších pacientů.
Vzhledem k tomu, že je funkce ledvin u starších pacientů často snížená, musí být při stanovení dávkování
vzata v úvahu renální funkce pacienta (viz bod 4.2).

Vakcinace

Podávání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům s oslabeným imunitním systémem z důvodu
podávání protinádorových látek včetně karboplatiny může vést ke vzniku závažných až fatálních infekcí.
Pacientům, kterým je podávána karboplatina, se nesmí podávat živé vakcíny. Usmrcené nebo inaktivované
vakcíny mohou být podány, avšak odpověď na tyto vakcíny může být snížená.


Jiné

Karcinogenní potenciál karboplatiny nebyl studován, ale přípravky s podobným mechanismem působení a
podobnou mutagenitou byly zaznamenány jako karcinogenní (viz bod 5.3).
Bezpečnost a účinnost podané karboplatiny u dětí nejsou prokázány.
Karboplatina může způsobit nevolnost a zvracení. Premedikace antiemetiky byla označena jako užitečná při
snižování výskytu a intenzity těchto účinků.

V průběhu přípravy a podávání karboplatiny se nesmí používat nástroje/zařízení obsahující hliník (viz bod
6.2). Hliník reaguje s roztokem karboplatiny za vzniku precipitátu a/nebo způsobuje oslabení účinku
karboplatiny.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci karboplatiny s jinými myelosupresivními sloučeninami nebo s radioterapií může být
myelosupresivní účinek karboplatiny a/nebo těchto jiných přípravků výraznější.
U pacientů, kteří podstupují současnou léčbu jinými nefrotoxickými přípravky, se pravděpodobně vyskytne
závažnější a déle trvající myelotoxicita způsobená sníženou renální clearancí karboplatiny.

Současné používání je kontraindikováno
- Vakcína proti žluté zimnici: riziko smrtelného systémového vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Není doporučeno souběžné užívání
- Živých oslabených vakcín (kromě vakcíny proti žluté zimnici): riziko systémového onemocnění, které
může být fatální. Toto riziko je zvýšené u osob, s již oslabenou funkcí imunitního systému z důvodu
jejich onemocnění.
Použijte inaktivovanou vakcínu, pokud existuje (poliomyelitida).
- Při současném podání karboplatiny s fenytoinem nebo fosfenytoinem vzniká riziko zhoršení křečí, které
jsou výsledkem snížené digestivní absorpce, což je způsobeno cytotoxickým přípravkem, nebo vzniká
riziko zvýšené toxicity nebo ztráty účinnosti cytostatik v důsledku zvýšeného jaterního metabolizmu, což
je způsobené fenytoinem.

Je třeba zvážit souběžné užívání
- Chelatačních činidel - snižujících účinek karboplatiny
- Cyklosporinů (a také takrolimů a sirolimů): Nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace
- Aminoglykosidů: Současné užívání karboplatiny s amunoglykosidovými antibiotiky musí být vzato
v úvahu z důvodu kumulativní nefrotoxicity a ototoxicity obzvláště u pacientů se závažnou poruchou
funkce ledvin.
- Kličková („loop“) diuretika: Současné užívání karboplatiny s kličkovými diuretiky musí být vzato
v úvahu z důvodu kumulativní nefrotoxicity a ototoxicity.
- Z důvodu zvýšeného rizika trombózy u pacientů s nádorovým onemocněním bývá často indikována
antikoagulační léčba. Z důvodu velké individuální variability mezi pacienty, co se týče schopnosti
koagulace v průběhu onemocnění a interakce mezi orálními antikoagulancii a protirakovinnými
chemoterapeutiky, je v případě potřeby léčit pacienta antagonisty vitaminu K (VKA), nezbytné zvýšit
frekvenci kontrol INR. Při současném podávání karboplatiny s warfarinem je doporučena opatrnost a
velmi časté kontroly INR, jelikož byly hlášeny případy zvýšené hladiny INR.

Karboplatina může interagovat s hliníkem za tvorby černé sraženiny.
Karboplatina nesmí být připravována ani podávána pomocí jehel, injekčních stříkaček, katetrů nebo setů pro
i.v. podání obsahujících hliník, u kterého hrozí, že přijde do kontaktu s karboplatinou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Karboplatina, pokud je podána těhotným ženám, může způsobit fatální poškození. Ukázalo se, že
karboplatina podávaná potkanům v průběhu organogeneze působila embryotoxicky a teratogenně. Kontrolní
studie u těhotných žen nebyly provedeny.

Používá-li se tento léčivý přípravek v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby tímto
léčivým přípravkem, je nutné ji informovat o možném riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být
poučeny, aby nedošlo k otěhotnění.

Kojení
Není známo, zda karboplatina přechází do mateřského mléka.
Pokud je nezbytné podstoupit léčbu během laktace, musí být kojení přerušeno.

Fertilita
Gonádová suprese způsobující amenorrheu nebo azospermii může vzniknout u pacientů, kteří podstupují
protinádorovou léčbu. Zdá se, že tyto účinky souvisejí s dávkou a délkou terapie a mohou být nevratné.
Předběžný odhad stupně poškození funkce varlat a vaječníků je komplikován z toho důvodu, že jsou běžně
používány kombinace několika různých protinádorových látek, což ztěžuje zhodnocení účinku jednotlivé
látky.

Mužům v pohlavně zralém věku, kteří jsou léčeni karboplatinou, je doporučováno, aby v průběhu léčby a
v době až 6 měsíců po ukončení léčby nezplodili potomka a aby se informovali u lékaře na možnost
konzervace spermatu před zahájením léčby karboplatinou, protože existuje možné riziko trvalé neplodnosti
způsobené léčbou karboplatinou.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby zabránily otěhotnění. Karboplatina se nesmí používat u
těhotných žen a u žen ve fertilním věku, které mohou otěhotnět, jestliže potenciální přínos léčby pro matku
nepřevažuje možná rizika pro plod. Jestliže je lék používán v průběhu těhotenství, nebo jestliže pacientka
během léčby tímto lékem otěhotní, musí být pacientka obeznámena o možném riziku pro plod.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.
Nicméně karboplatina může vyvolávat nauzeu, zvracení, poruchy zraku a ototoxicitu; z toho důvodu musejí
být pacienti varováni před těmito možnými účinky karboplatiny na schopnost řídit motorová vozidla a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnosti výskytu hlášených nežádoucích účinků jsou založeny na kumulativních údajích získaných z
databáze čítající 1893 pacientů užívajících karboplatinu v monoterapii a na postmarketingových údajích.

Seznam je seřazen podle tříd orgánových systémů, klasifikace MedDRA a četností výskytu s využitím
následujících kategorií četností:

Velmi časté (≥ 1/10).
Časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Méně časté (≥ 1/1000 až ≤ 1/100).
Vzácné (≥ 1/10000 až ≤ 1/1000).
Velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Časté infekce*
Není známo pneumonie

Novotvary benigní, maligní a blíže
neurčené (zahrnující cysty a
polypy)

Méně časté léčba související se sekundárními malignitami
Poruchy krve a lymfatického
systému
Velmi časté trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, anémie
Časté krvácení*
Vzácné febrilní neutropie
Není známo hemolyticko-uremický syndrom, selhání kostní dřeně
Poruchy imunitního systému

Časté hypersensitivita, anafylaktoidní reakce
Vzácné anafylaxe, anafylaktický šok, angioedém
Poruchy metabolizmu a výživy Velmi časté hyperurikemie
Vzácné hyponatremie, anorexie
Není známo dehydratace, syndrom nádorového rozpadu
Poruchy nervového systému Časté periferní neuropatie, parestezie, snížení hlubokých
šlachových reflexů, senzitivní poškození,
dysgeuzie
Velmi vzácné cévní mozková příhoda*
Není známo zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
Poruchy oka Časté poruchy zraku, ve vzácných případech ztráta zraku
Vzácné optická neuritida
Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté subklinický pokles sluchu, skládající se z
vysokofrekvenční (4000 - 8000 Hz) ztráty sluchu
Časté tinnitus, ototoxicita
Srdeční poruchy Časté kardiovaskulární poruchy*
Velmi vzácné srdeční selhání*
Není známo Kounisův syndrom
Cévní poruchy Velmi vzácné embolie*, hypertenze, hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté respirační poruchy, intersticiální plicní onemocnění,
bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy Velmi časté zvracení, nauzea, bolest břicha
Časté průjem, zácpa, poškození sliznice
Není známo stomatitida, pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest Vzácné těžká dysfunkce jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté alopecie, poruchy kůže, kopřivka, erytematózní vyrážka,
pruritus
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté muskuloskeletární porucha
Poruchy ledvin a močových cest Časté urogenitální poruchy
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté astenie
Časté flu-like syndrom
Méně časté horečka a zimnice bez známek infekce, nekróza v místě
podání, reakce v místě podání, extravazace v místě
podání, erytém v místě podání, malátnost

Vyšetření Velmi časté snížená renální clearance kreatininu, zvýšená hladina
močoviny v krvi, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v
krvi, zvýšená aspartátaminotransferáza, abnormální
výsledky jaterních funkčních testů, snížené množství
sodných iontů v krvi, snížené množství draselných iontů v
krvi, snížené množství vápenatých iontů v krvi, snížené
množství hořečnatých iontů v krvi
Časté zvýšené množství bilirubinu v krvi, zvýšené množství
kreatininu v krvi, zvýšené množství kyseliny močové v
krvi
* Fatální u < 1 %, fatální kardiovaskulární příhody u < 1 % zahrnující srdečního selhání, embolie, a
kombinované cévní mozkové příhody

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Sekundární maligní nádory (včetně promyelocytární leukémie, která se objevuje 6 let po podávání
karboplatiny v monoterapii a následném ozáření) byly hlášeny po podávání karboplatiny v monoterapii nebo
v kombinované terapii (příčinná souvislost dosud nebyla doložena).

Hematologie

Myelosuprese představuje toxicitu omezující dávku karboplatiny. U pacientů s normálními základními
hodnotami nastala trombocytopenie s počtem krevních destiček pod 50000/mm3 u 25 % pacientů,
neutropenie s počtem granulocytů pod 1000/mm3 u 18 % pacientů a leukopenie s počtem bílých krvinek
(WBC, white blood cells) pod 2000/mm3 u 14 % pacientů. Nadir se obvykle objeví 21. den.

Myelosupresi může zhoršit léčba kombinující karboplatinu s jinými myelosupresivními sloučeninami nebo
s jinými typy léčby.

Myelotoxicita může být závažnější u již dříve léčených pacientů, obzvláště u pacientů v minulosti léčených
cisplatinou a u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů ve špatném zdravotním stavu se rovněž
vyskytla zvýšená leukopenie a trombocytopenie. Tyto nežádoucí účinky, které byly reverzibilní, vedly ke
vzniku infekcí u 4 % pacientů a k hemoragickým komplikacím u 5 % pacientů léčených karboplatinou. Tyto
komplikace vedly k úmrtí u méně než 1 % pacientů.

U 15 % pacientů s normálními základními hodnotami hemoglobinu byla pozorována anémie s hodnotami
hemoglobinu nižšími než 8 g/dl. Výskyt anémie je zvýšen při vyšší expozici karboplatině.

Poruchy imunitního systému

Alergické reakce

Reakce anafylaktického typu, které jsou někdy fatální, se mohou nejčastěji vyskytnout několik minut po
podání přípravku: orofaciální edém, dyspnoe, tachykardie, nízký krevní tlak, kopřivka, anafylaktický šok,
bronchospasmus (viz bod 4.4).

Tyto reakce jsou podobné reakcím pozorovaným po podání jiných platinu obsahujících přípravků a měly by
vymizet po vhodné terapii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Elektrolyty

Pokles sérového sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku se vyskytl u 29 %, 20 %, 22 % a 29 % pacientů, resp.
Zejména byly hlášeny případy časné hyponatrémie. Ztráty elektrolytů jsou minimální a většinou nejsou
doprovázeny klinickými příznaky.

Neurologické příznaky

Periferní neuropatie (převážně parestézie a snížené hluboké šlachové reflexy) se vyskytla u 4 % pacientů,
kterým byla podána karboplatina. Zvýšené riziko hrozí pacientům starším 65 let a pacientům již dříve
léčeným cisplatinou a rovněž také pacientům, kteří jsou dlouhodobě léčeni karboplatinou.

U 1 % pacientů se vyskytly klinicky významné senzorické poruchy (tj. poruchy zraku a změny chuti).

Celková četnost výskytu neurologických nežádoucích účinků se zdá být zvýšená u pacientů léčených
karboplatinou v rámci kombinované léčby. To může také souviset s delší kumulativní dobou expozice.

Poruchy ucha a labyrintu

Ototoxicita: Poruchy sluchu na vysokých frekvencích (4000-8000 Hz) byly zjištěny v rámci mnoha
audiometrických vyšetření s četností výskytu 15 %.
Vzácně byly hlášeny případy hypoakuzie.

U pacientů s poškozeným sluchovým orgánem v důsledku předchozí léčby cisplatinou dochází někdy
k dalšímu zhoršení sluchové funkce v průběhu léčby karboplatinou.

Gastrointestinální poruchy

Ke zvracení dochází u 60 % pacientů, přičemž u jedné třetiny z nich je zvracení závažné. K nauzee dochází u
dalších 15 % pacientů. Zdá se, že již dříve léčení pacienti (obzvláště pacienti již dříve léčení cisplatinou) jsou
více náchylní ke zvracení. Nauzea a zvracení se obecně dostavují opožděně do 6 až 12 hodin po podání
karboplatiny.

Tyto nežádoucí účinky obvykle odezní během 24 hodin po léčbě a obvykle je lze léčit antiemetickými
přípravky, jejichž podáváním je také možné jejich výskytu předejít. Ke zvracení dochází častěji, jestliže je
karboplatina podána v kombinaci s jinými emetogenními látkami.
V rámci jiných gastrointestinálních nežádoucích účinků byla u 8 % pacientů hlášena bolest a u 6 % pacientů
průjem a zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest

U pacientů s normálními základními hodnotami byly pozorovány změny jaterní funkce, které zahrnovaly
zvýšené hladiny celkového bilirubinu o 5 %, AST (SGOT) o 15 % a alkalické fosfatázy o 24 %. Tyto změny
byly obecně mírné a reverzibilní u přibližně jedné poloviny pacientů. U omezeného počtu pacientů, kterým
byla podávána karboplatina ve velmi vysokých dávkách, a u kterých byla provedena autologní transplantace
kostní dřeně, byly hodnoty jaterních funkčních testů závažně zvýšené.

Vzácné: Po podání vysokých dávek karboplatiny byla hlášena akutní fulminantní nekróza jater.

Poruchy ledvin a močových cest

Při podání obvyklých dávek byly abnormální renální funkce pozorovány méně často, navzdory tomu, že byla
karboplatina podána bez objemové hydratace pacienta a /nebo bez nucené diurézy. Ke zvýšení hladin
sérového kreatininu došlo u 6 % pacientů, ke zvýšení hladin močovinového dusíku v krvi u 14 % pacientů a
ke zvýšení hladin kyseliny močové u 5 % pacientů. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a reverzibilní
u přibližně jedné poloviny pacientů. Ukázalo se, že u pacientů léčených karboplatinou je kreatininová
clearance nejcitlivějším ukazatelem renální funkce. U dvaceti sedmi procent (27 %) pacientů se základními
hodnotami 60 ml/min nebo vyššími, došlo v průběhu léčby karboplatinou ke snížení kreatininové clearance.
Výskyt a závažnost nefrotoxicity se může zvýšit u pacientů, kteří měli funkci ledvin porušenou před léčbou
karboplatinou. Není jasné, zda může vhodný hydratační program překonat tento účinek, ale v případě středně
těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 59 ml/min) nebo v případě těžké poruchy funkce
ledvin (clearance kreatininu 21 až 40 ml/min) je nutné snížení dávky nebo přerušení léčby. Karboplatina je
kontraindikována u pacientů s clearance kreatininu na nebo pod 20 ml/min.


Další nežádoucí účinky

Byly hlášeny sekundární akutní malignity po cytostatických kombinovaných terapiích, které obsahují
karboplatinu.

Byl hlášen občasný výskyt alopecie, horečky, zimnice, mukozitidy, astenie, malátnosti a rovněž dysgeuzie.

Byly hlášeny ojedinělé případy hemolyticko-uremického syndromu.

Byly hlášeny ojedinělé případy kardiovaskulárních příhod (srdeční nedostatečnost, embolie) a
cerebrovaskulárních příhod.

Byly hlášeny případy hypertenze.

Lokální reakce

Byly hlášeny reakce v místě vpichu (pálení, bolest, zrudnutí, otok, kopřivka, nekróza ve spojitosti
s extravazací).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování

Během studií fáze I byla karboplatina podávána intravenózně v dávkách až do 1600 mg/m2 na jeden léčebný
cyklus. Při tomto dávkování byly pozorovány život ohrožující hematologické nežádoucí účinky s
granulocytopenií, trombocytopenií a anémií. Nejnižší hodnoty (nadiry) počtu granulocytů, trombocytů a
hladiny hemoglobinu byly pozorovány mezi dny 9-25 (medián: dny 12-17). Počet granulocytů dosáhl hodnot
≥ 500/μl po 8-14 dnech (medián: 11), a počet trombocytů dosáhl hodnot ≥ 25000/μl po 3-8 dnech (medián:
7).
Vyskytly se také následující nehematologické nežádoucí účinky: Poruchy renální funkce s 50 % poklesem
rychlosti glomerulární filtrace, neuropatie, ototoxicita, ztráta zraku, hyperbilirubinémie, mukozitida, průjem,
nauzea a zvracení s bolestí hlavy, erytém a závažná infekce. Poruchy sluchu byly ve většině případů
přechodné a reverzibilní.

Léčba předávkování

Není známo žádné antidotum proti předávkování karboplatinou. Očekávané komplikace při předávkování
budou pravděpodobně spojeny s myelosupresí, jakož i s poškozením funkce jater, ledvin a sluchu. Účinnými
opatřeními pro zvládnutí hematologických nežádoucích účinků mohou být transplantace kostní dřeně a
transfuze (trombocytů, krve). Použití vyšších, než doporučených dávek karboplatiny injekcí bylo spojeno se
ztrátou zraku (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, platinová cytostatika.
ATC kód: L01XA02.

Karboplatina je antineoplastikum. Její aktivita byla prokázána proti několika buněčným liniím myších a
lidských buněk.
Karboplatina vykazuje srovnatelnou aktivitu s cisplatinou vůči velké řadě nádorů bez ohledu na místo
implantace.

Mechanismus účinku

Techniky alkalické eluce a studie vazby molekul na DNA prokázaly kvalitativně podobný způsob působení
karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina stejně jako cisplatina indukuje změny v konformaci dvoušroubovice
DNA, což je v souladu s „efektem zkracování DNA“ ("DNA shortening effect").

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti: Bezpečnost a účinnost karboplatiny u dětí nebyla stanovena (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Opakované podávání během čtyř po sobě následujících dnů nevedlo ke kumulaci platiny v plazmě.

Biotransformace

Po podání karboplatiny jsou hodnoty terminálních poločasů eliminace volné ultrafiltrabilní platiny a
karboplatiny u lidí přibližně 6 hodin, resp. 1,5 hodiny. Během počáteční fáze je většina volné ultrafiltrabilní
platiny přítomná ve formě karboplatiny. Terminální poločas celkové plazmatické platiny je 24 hodin.
Přibližně 87 % plazmatické platiny se naváže na proteiny během 24 hodin po podání.

Eliminace

Karboplatina je primárně vylučována močí, přibližně 70 % podané platiny se během 24 hodin vyloučí močí.
Většina léčivé látky je vyloučena během prvních 6 hodin.
Celková tělesná a renální clearance volné ultrafiltrabilní platiny korelují s rychlostí glomerulární filtrace,
nikoli však s tubulární sekrecí.

Bylo hlášeno, že clearance karboplatiny se u pediatrických pacientů liší 3-násobně až 4-čtyřnásobně (viz
body 4.2 a 4.4). Údaje z literatury naznačují, že u dospělých pacientů může renální funkce přispívat
k různorodé clearanci karboplatiny.

Linearita/nelinearita

Pro podávání karboplatiny u lidí existuje lineární vztah mezi dávkou a plazmatickými koncentracemi celkové
a volné ultrafiltrabilní platiny.
Při clearance kreatinu ≥ 60 ml/min vykazuje plocha pod křivkou (AUC) plazmatické koncentrace versus
koncentrace v čase u celkové platiny také lineární vztah.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Karboplatina byla prokázána jako embryotoxická a teratogenní u potkanů. Karboplatina je mutagenní in vivo
a in vitro, a přestože nebyl kancerogenní potenciál karboplatiny studován, sloučeniny, které mají podobné
mechanismy působení a podobnou mutagenicitu, byly hlášeny jako kancerogenní.
Studie toxicity prokázaly, že extravazální podání karboplatiny způsobuje nekrózu tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených v bodě
6.6.
Karboplatina může interagovat s hliníkem za tvorby černého precipitátu.
Karboplatina nesmí být připravována ani podávána pomocí jehel, injekčních stříkaček, katetrů nebo setů pro
intravenózní podání obsahujících hliník, u kterého hrozí, že přijde do kontaktu s karboplatinou. Sraženina
může způsobit snížení antienoplastické aktivity.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením

roky

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po naředění roztokem 5% glukózy po dobu 96 hodin při 2 °C
až 8 °C a 20 °C až 25 °C.
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po naředění roztokem 0,9% chloridu sodného po dobu hodin při 2 °C až 8 °C a po dobu 8 hodin při 20 °C až 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky
uchovávání po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být
delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce,
aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po naředění: Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml/15 ml/45 ml/60 ml koncentrátu pro infuzní roztok v bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách Ph.
Eur. typu I s pryžovou zátkou potaženou Flurotecem a se zeleným/modrým/červeným a žlutým aluminiovým
flip-off uzávěrem pro každou velikost balení. Každá injekční lahvička může být zatavená v plastové fólii a
může/nemusí být zabalená v plastovém obalu.

Velikost balení:
injekční lahvička 5 ml/50 mg nebo 15 ml/150 mg nebo 45 ml/450 mg nebo 60 ml/600 mg.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním


Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Instrukce pro naředění přípravku
Přípravek musí být před zahájením infuze naředěn injekčním roztokem 5% glukózy nebo injekčním
roztokem 0,9% chloridu sodného, aby se dosáhlo koncentrace až 0,5 mg/ml (500 μg/ml).

Před podáním musí být roztok vizuálně zkontrolován, zda v něm nejsou přítomny částice nebo zda nezměnil
barvu. Roztok může být použit pouze v případě, že je čirý a prostý částic.

Návod pro bezpečné zacházení s cytostatiky
1. Karboplatina smí být připravena k podání pouze odborníky, kteří byli proškoleni o bezpečném zacházení
s cytostatiky.
2. Přípravu je nutno provést v prostoru k tomu určeném.
3. Nutností je použití odpovídajících ochranných rukavic, masky na obličej a ochranného oděvu.
4. Je nutné učinit taková bezpečnostní opatření, aby se zabránilo náhodnému kontaktu přípravku s očima. V
případě zasažení očí propláchněte oči vodou a/nebo fyziologickým roztokem.
5. Cytostatika nesmí být připravována těhotnými ženami.
6. Při likvidaci předmětů (injekční stříkačky, jehly atd.) použitých k rekonstituci cytostatik je nutno dbát
přísné opatrnosti a učinit odpovídající bezpečnostní opatření. Použitý přebytečný materiál a odpad lze
zlikvidovat umístěním do dvojitě uzavřených polyethylenových pytlů a spálením při teplotě 1000 °C.
7. Povrch pracovní plochy musí být pokryt jednorázovým, savým papírem s plastovou podložkou.
8. Použijte Luer-Lock nástavce na všech injekčních stříkačkách a setech. Je doporučeno použití jehel o
velkém průměru, aby se minimalizoval tlak a možná tvorba aerosolu. Tvorbu aerosolu lze také snížit
použitím odvzdušňovacích jehel.

Kontaminace
V případě kontaktu karboplatiny s pokožkou nebo očima, omyjte postiženou oblast velkým množstvím vody
nebo fyziologického roztoku. Jemný krém může být použit k léčbě přechodného pálení pokožky. Pokud jsou
postiženy oči, požádejte lékaře o radu.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/296/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 29.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 12.