DYSPORT - souhrn údajů a příbalový leták

Strana 1 (celkem 32)
sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU:

DYSPORT 500 Speywood jednotek prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 500 Speywood jednotek botulotoxinu typu A

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA:

Prášek pro injekční roztok.

Popis přípravku: bílý sterilní prášek ve formě pelety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dysport 500 Speywood jednotek je indikován:
− k symptomatické léčbě při fokální spasticitě postihující horní končetinu u dospělých,
− k symptomatické léčbě při fokální spasticitě postihující kotník u dospělých pacientů po
cévní mozkové příhodě nebo po traumatickém postižení mozku,
− k léčbě dynamické deformity nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity
u ambulantních pacientů s dětskou mozkovou obrnou (DMO) od 2 let věku, pouze ve
specializovaných centrech s vyškoleným personálem,
− k symptomatické léčbě při fokální spasticitě horních končetin u pediatrických pacientů
s dětskou mozkovou obrnou od 2 let věku,
− k léčbě močové inkontinence u dospělých s neurogenní hyperaktivitou detruzoru v důsledku
poranění míchy (traumatické nebo netraumatické) nebo roztroušené sklerózy, kteří
pravidelně provádějí čistou intermitentní katetrizaci,
− k léčbě spastické torticollis dospělých,
− k léčbě blefarospasmu dospělých,
− k léčbě hemifaciálního spasmu dospělých,
− k léčbě těžké primární axilární hyperhidrózy rezistentní na konzervativní léčbu,
− k přechodnému zlepšení vzhledu středně hlubokých až hlubokých
• glabelárních vrásek (svislé linie mezi obočím) viditelných při zamračení a/nebo
• laterálních periorbitálních vrásek (vějířovité vrásky, tzv. crow’s feet) viditelných při
maximálním úsměvu
u dospělých mladších 65 let, jestliže závažnost těchto linií má důležitý psychologický dopad
na pacienta.

Poznámka:

Strana 2 (celkem 32)
Před zahájením léčby přípravkem Dysport má být pacient informován o tom, že existují i další
možnosti léčby (léčebné, chirurgické) a že ne všichni pacienti odpovídají na léčbu přípravkem
Dysport. U některých pacientů může také dojít pouze k částečné úlevě od symptomů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Jednotky přípravku Dysport jsou specifické pro přípravek a nejsou zaměnitelné s jiným
přípravkem obsahujícím botulinový toxin typu A.

Dysport má být podáván pouze náležitě vyškoleným lékařem.

Instrukce k rekonstituci jsou specifické pro injekční lahvičku o velikosti 500 Speywood jednotek.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Rekonstitucí vznikne čirý, bezbarvý roztok bez pevných částic.
Následující objemy poskytují koncentrace specifické pro použití pro jednotlivé indikace s výjimkou
indikace inkontinence moči způsobené neurogenní hyperaktivitou detruzoru, pro kterou jsou
specifické pokyny (viz níže).

Výsledná dávka
Speywood
jednotek na ml
Množství rozpouštědla *
pro injekční lahvičku
o velikosti Speywood jednotek
500 SJ 1 ml
200 SJ
100 SJ
2,5 ml
ml

*Injekční roztok 0,9% chloridu sodného bez konzervačních látek

Střední část zátky má být očištěna alkoholem bezprostředně před probodnutím septa. Používá se
sterilní jehla 23 nebo 25 gauge nebo sterilní jehla o velikosti 29 – 30 gauge pro indikace
glabelárních vrásek a laterálních periorbitálních vrásek.

K léčbě spasticity u pediatrických pacientů s DMO, kdy se přípravek dávkuje podle tělesné
hmotnosti, může být nutné další zředění k dosažení konečného objemu pro podání.


Pokyny k ředění pro podání při inkontinenci moči způsobené neurogenní hyperaktivitou
detruzoru:
Celkovým výsledkem po přípravě má být požadovaných 15 ml rekonstituovaného přípravku
Dysport pro injekci rovnoměrně rozdělených mezi dvě 10ml injekční stříkačky, přičemž každá
stříkačka má obsahovat 7,5 ml rekonstituovaného přípravku Dysport ve stejné koncentraci.
Po rekonstituci v injekční stříkačce má být léčivý přípravek použit okamžitě.

• Pro dávku 600 U: Rekonstituujte dvě injekční lahvičky přípravku Dysport 500 SU, každou
s 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce bez konzervačních látek. Do první 10ml
stříkačky natáhněte 1,5 ml z první injekční lahvičky a do druhé 10ml stříkačky natáhněte 1,5 ml
z druhé injekční lahvičky. Dokončete rekonstituci přidáním 6,0 ml 0,9% roztoku chloridu
sodného pro injekce bez konzervačních látek do každé stříkačky a jemně promíchejte.
Výsledkem budou dvě 10ml stříkačky, každá obsahující 7,5 ml, poskytující celkem 600 SU
rekonstituovaného přípravku Dysport.
• Pro dávku 800 U: Rekonstituujte tři injekční lahvičky přípravku Dysport 500 SU, každou
s 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce bez konzervačních látek. Do první 10ml
stříkačky natáhněte 2 ml z první injekční lahvičky a do druhé 10ml stříkačky natáhněte 2 ml

Strana 3 (celkem 32)
z druhé injekční lahvičky. Dokončete rekonstituci přidáním 5,5 ml 0,9% roztoku chloridu
sodného pro injekce bez konzervačních látek do každé stříkačky a jemně promíchejte.
Výsledkem budou dvě 10ml stříkačky, každá obsahující 7,5 ml, poskytující celkem 800 SU
rekonstituovaného přípravku Dysport.
Pokyny pro ředění při použití kombinace injekčních lahviček Dysport 500 SU a Dysport
300 SU (platí pouze pro dávku 800 U)
• Pro dávku 800 U: Rekonstituujte injekční lahvičku přípravku Dysport 500 SU s 2,5 ml 0,9%
roztoku chloridu sodného pro injekce bez konzervačních látek a injekční lahvičku přípravku
Dysport 300 SU s 1,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce bez konzervačních látek.
Do první 10ml stříkačky natáhněte 2 ml z injekční lahvičky přípravku Dysport 500 SU. Do
druhé 10ml stříkačky natáhněte zbývajícího 0,5 ml z injekční lahvičky přípravku Dysport
500 SU a všech 1,5 ml z injekční lahvičky přípravku Dysport 300 SU. Dokončete rekonstituci
přidáním 5,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce bez konzervačních látek do každé
stříkačky a jemně promíchejte.
Výsledkem budou dvě 10ml stříkačky, každá obsahující 7,5 ml, poskytující celkem 800 SU
rekonstituovaného přípravku Dysport.

Symptomatická léčba fokální spasticity u dospělých

Horní končetina
Dávkování:

Dávkování během prvního a následných sezení by mělo být přizpůsobeno jednotlivci v závislosti na
velikosti, počtu a umístění potřebných svalů, závažnosti spasticity, přítomnosti lokální svalové
slabosti, reakci pacienta na předchozí léčbu a/nebo předchozím výskytu nežádoucích účinků daných
přípravkem Dysport. Celková dávka podaná při jednom terapeutickém sezení je 500 Speywood
jednotek, 1000 Speywood jednotek a 1500 Speywood jednotek a má být rozdělena mezi vybrané
svaly tak, jak je uvedeno v tabulce níže. Dávky vyšší než 1000 Speywood jednotek až do
1500 Speywood jednotek se smí podávat pouze, pokud se injekce podává i do svalů ramene.

Obecně by neměl být podán víc než 1 ml do jakéhokoliv jednoho místa podání.
Maximální celková podaná dávka nesmí přesáhnout 1500 U, a to ani v případě, že je léčivý
přípravek současně aplikován i do jiných svalů, než jsou svaly horní končetiny. Dávky přípravku
Dysport větší než 1500 U nebyly při léčbě spasticity horní končetiny u dospělých studovány.

Injikované svaly Doporučená dávka přípravku Dysport
(ve Speywood jednotkách)
Flexor carpi radialis (FCR)
Flexor carpi ulnaris (FCU)
100-200 U
100-200 U
Flexor digitorum profundus (FDP)
Flexor digitorum superficialis (FDS)
Flexor Pollicis Longus
Adductor Pollicis
100-200 U
100-200 U
100-200 U
25-50 U
Brachialis
Brachioradialis
Biceps Brachii (BB)
Pronator Teres
200-400 U
100-200 U
200-400 U
100-200 U
Triceps Brachii (dlouhá hlava)
Pectoralis Major
Subscapularis
Latissimus Dorsi
150-300 U
150-300 U
150-300 U
150-300 U


Strana 4 (celkem 32)
Třebaže skutečné místo injekce může být určeno palpací, doporučuje se využití navigačních technik
jako je např. elektromyografie, elektrická stimulace nebo ultrazvuk.
Opakovaná léčba přípravkem Dysport by měla být podána, jestliže se účinek předchozí injekce
zmenšil, ale ne dříve než 12 týdnů od předchozí injekce. Většina pacientů v klinických studiích byla
opětovně léčena v intervalu 12-16 týdnů; nicméně někteří pacienti měli delší trvání odpovědi, až týdnů. Stupeň a typ svalové spasticity v době opakování injekce může vyžadovat úpravu dávky
přípravku Dysport a změnu svalů, které mají být injikovány. Klinické zlepšení lze očekávat jeden
týden po podání přípravku Dysport.

Údaje o pacientech, kterým byl přípravek aplikován do horní končetiny ve více než 3 cyklech
v dávkách vyšších než 1000 U, jsou omezené.

Dolní končetina

Dávkování

Při jednom terapeutickém sezení je možné intramuskulárně podat dávku až 1500 Speywood
jednotek. Přesné dávkování během prvního a následných sezení má být přizpůsobeno jednotlivci
v závislosti na velikosti a počtu zahrnutých svalů, závažnosti spasticity, je také nutno vzít v úvahu
přítomnost lokální svalové slabosti a reakci pacienta na předchozí léčbu. Nicméně celková dávka
nesmí překročit 1500 Speywood jednotek. Obecně se do jednoho místa aplikace nesmí podat více
než 1 ml.

Sval Doporučená dávka přípravku
Dysport
(ve Speywood jednotkách)
Počet injekčních
míst na sval
Distální
Soleus 300 – 550 U 2 - Gastrocnemius
Mediální hlava 100 – 450 U 1 - Laterální hlava 100 – 450 U 1 - Tibialis posterior 100 – 250 U 1 - Flexor digitorum longus 50 – 200 U 1 - Flexor digitorum brevis 50 – 200 U 1 - Flexor hallucis longus 50 – 200 U 1 - Flexor hallucis brevis 50 – 100 U 1 -
Stupeň a vzor svalové spasticity v době opakování injekce mohou vyžadovat změny dávky
přípravku Dysport a svalů, které mají být injikovány.

Třebaže skutečné místo injekce může být určeno palpací, doporučuje se pro upřesnění míst injekce
využít navigačních technik, jako je např. elektromyografie, elektrická stimulace nebo ultrazvuk.

Opakovaná léčba přípravkem Dysport má být podána každých 12-16 týdnů, případně podle potřeby
později, na základě návratu klinických symptomů, ale ne dříve než 12 týdnů od předchozí injekce.

Horní a dolní končetiny

Pokud se během stejného léčebného sezení vyžaduje léčba horní i dolní končetiny, dávka přípravku
Dysport, která má být aplikována do každé končetiny, má být přizpůsobena individuálním
potřebám, aniž by byla překročena celková dávka 1500 Speywood jednotek.

Starší pacienti (≤65 let): Dle klinické zkušenosti nebyly identifikovány rozdíly v odpovědi na léčbu
mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně platí, že starší pacienti by měli být sledováni, aby se

Strana 5 (celkem 32)
vyhodnotila jejich tolerance vůči přípravku Dysport s ohledem na vyšší četnost doprovodných
onemocnění a jiných lékových terapií.

Způsob podání

Při léčbě fokální spasticity postihující horní a dolní končetinu u dospělých se Dysport ředí 0,9%
roztokem chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok přípravku Dysport obsahující buď
100 jednotek v 1 ml, 200 jednotek v 1 ml nebo 500 jednotek v 1 ml. Dysport se v této indikaci
podává intramuskulárně do svalů uvedených výše.

Fokální spasticita u dětí od 2 let věku

Dynamická deformita nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u dětí s DMO
Dávkování:

Dávkování během prvního a následných sezení má být přizpůsobeno jednotlivci v závislosti na
velikosti, počtu a umístění svalů zahrnutých do léčby, závažnosti spasticity, přítomnosti lokální
svalové slabosti, reakci pacienta na předchozí léčbu a/nebo předchozího výskytu nežádoucích
účinků souvisejících s botulotoxiny.

Maximální celková dávka přípravku Dysport podaná při jednom terapeutickém sezení nesmí
překročit 15 U/kg při jednostranné injekci do dolní končetiny nebo 30 U/kg při oboustranné injekci.
Navíc celková dávka přípravku Dysport podaná při jednom sezení nesmí překročit 1000 U nebo
30 U/kg, podle toho, co je nižší. Celková podaná dávka se má rozdělit mezi postižené spastické
svaly dolní končetiny/dolních končetin. Pokud je to možné, dávka má být rozdělena na více než injekční místo v každém jednotlivém svalu. V kterémkoli místě injekce nemá být podáno více než
0,5 ml přípravku Dysport. Viz níže uvedená tabulka doporučeného dávkování.

Sval Rozmezí doporučené dávky pro jeden sval na jednu nohu (U/kg tělesné hmotnosti) Počet injekčních míst v jednom svalu
Distální
Gastrocnemius 5 až 15 U/kg Až do Soleus 4 až 6 U/kg Až do Tibialis posterior 3 až 5 U/kg Až do Celková dávka Až do 15 U/kg/nohu

I když skutečné umístění injekce může být určeno pohmatem, doporučuje se k zaměření místa
injekce použít techniky k zavedení injekce, např. elektromyografie, elektrické stimulace nebo
ultrazvuku.

Opakovaná léčba přípravkem Dysport by měla být podána v případě, že se snížil účinek předchozí
injekce, ale ne dříve než 12 týdnů po předchozí injekci. Většina pacientů v klinických studiích
dostávala opakovanou léčbu mezi 16.-22. týdnem; nicméně někteří pacienti mají delší trvání
odpovědi, tj. 28 týdnů. Stupeň a vzorec svalové spasticity v okamžiku opakovaného podání injekce
mohou vyžadovat změny dávky přípravku Dysport a svalů určených k injekci.

Klinické zlepšení lze očekávat během dvou týdnů po injekci.

Fokální spasticita horních končetin u dětí s DMO

Dávkování


Strana 6 (celkem 32)
Dávkování během prvního a následných sezení má být přizpůsobeno jednotlivci v závislosti na
velikosti, počtu a umístění svalů zahrnutých do léčby, závažnosti spasticity, přítomnosti lokální
svalové slabosti, reakci pacienta na předchozí léčbu a/nebo předchozího výskytu nežádoucích
účinků souvisejících s botulotoxiny.

Maximální celková dávka přípravku Dysport podaná při jednom terapeutickém sezení při
jednostranné injekci nesmí překročit 16 U/kg nebo 640 U, podle toho, co je nižší. Při oboustranném
podání celková dávka přípravku Dysport podaná při jednom sezení nesmí překročit 21 U/kg nebo
840 U, podle toho, co je nižší.
Celková podaná dávka se má rozdělit mezi postižené spastické svaly horní končetiny/horních
končetin. V kterémkoli místě injekce nemá být podáno více než 0,5 ml přípravku Dysport. Viz níže
uvedená tabulka doporučeného dávkování.

Sval Rozmezí doporučené dávky pro
jeden sval na jednu horní
končetinu (U/kg tělesné
hmotnosti)
Počet injekčních
míst v jednom
svalu
Brachialis 3 až 6 U/kg Až do Brachioradialis 1,5 až 3 U/kg Biceps brachii 3 až 6 U/kg Až do Pronator teres 1 až 2 U/kg Pronator quadratus 0,5 až 1 U/kg Flexor carpi radialis 2 až 4 U/kg Až do Flexor carpi ulnaris 1,5 až 3 U/kg Flexor digitorum profundus 1 až 2 U/kg Flexor digitorum superficialis 1,5 až 3 U/kg Až do Flexor pollicis brevis/
opponens pollicis
0,5 až 1 U/kg Adductor pollicis 0,5 až 1 U/kg Celková dávka Až do 16 U/kg pro jednu horní končetinu (a nepřekročující
21 U/kg pokud je injekce podána do obou horních končetin)

I když skutečné umístění injekce může být určeno pohmatem, doporučuje se k zaměření místa
injekce použít techniky k zavedení injekce, např. elektromyografie, elektrické stimulace nebo
ultrazvuku.

Opakovaná léčba přípravkem Dysport má být podána v případě, že se snížil účinek předchozí
injekce, ale ne dříve než 16 týdnů po předchozí injekci. Většina pacientů v klinických studiích
dostávala opakovanou léčbu mezi 16.-28. týdnem; nicméně někteří pacienti měli delší trvání
odpovědi, tj. 34 týdnů nebo více. Stupeň a vzorec svalové spasticity v okamžiku opakovaného
podání injekce mohou vyžadovat změny dávky přípravku Dysport a svalů určených k injekci.

Dynamická deformita nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u dětí s DMO a fokální
spasticita horních končetin u dětí s DMO

Dávkování:

Při léčbě kombinované spasticity horní a dolní končetiny u dětí od 2 let věku se řiďte pokyny pro
dávkování pro jednotlivé indikace, tzn. léčbu dynamické deformity nohy ve smyslu pes equinus na
podkladě spasticity u dětí s DMO a fokální spasticity horních končetin u dětí s DMO. Dávka

Strana 7 (celkem 32)
přípravku Dysport podaná při jednom terapeutickém sezení při kombinované léčbě nesmí překročit
30 U/kg nebo 1000 U, podle toho, co je nižší.
Opakovaná léčba horní a dolní končetiny se má zvážit v případě, že se snížil účinek předchozí
injekce, ale ne dříve než v rozmezí 12 - 16 týdnů po předchozím terapeutickém sezení. Optimální
doba pro opakovanou léčbu má být vybrána na základě individuálního pokroku a odpovědi na
léčbu.

Způsob podání
Při léčbě léčbu dynamické deformity nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity nebo
fokální spasticity horních končetin u dětí s DMO nebo kombinace obojího se přípravek Dysport Speywood jednotek ředí 1,0 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok
přípravku Dysport obsahující 500 jednotek v 1 ml. Dysport se v této indikaci podává
intramuskulárně, jak je popsáno výše.


Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Dávkování:

Doporučená dávka je 600 U. V případě nedostatečné odpovědi nebo u pacientů se závažným
projevem onemocnění (např. podle závažnosti známek a symptomů a/nebo urodynamických
parametrů) lze použít dávku 800 U.
Dysport má být podáván pacientům, kteří pravidelně provádějí čistou intermitentní katetrizaci.
Celková podaná dávka má být rozdělena do 30 intradetruzorových injekcí rovnoměrně
rozmístěných po celém detruzoru, přičemž je třeba se vyhnout trigonu. Dysport se aplikuje pomocí
flexibilního nebo rigidního cystoskopu a do každého místa má být podáno 0,5 ml do hloubky
přibližně 2 mm. Při závěrečné injekci se má podat přibližně 0,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného
pro injekce, aby bylo zajištěno podání celé dávky.


Profylaktické podání antibiotik má být zahájeno v souladu s místními směrnicemi a protokoly nebo
tak, jak bylo podáváno v klinických studiích (viz bod 5.1).

Léčivé přípravky s antikoagulačním účinkem mají být vysazeny nejméně 3 dny před podáním
přípravku Dysport a mohou být znovu nasazeny až den po podání přípravku Dysport. Pokud je to
z lékařského hlediska indikováno, mohou být nízkomolekulární hepariny podány 24 hodin před
podáním přípravku Dysport.
Kopule močového měchýře
Místa vpichu injekce Ústí levého močovodu
Trigonum
Spodina močového měchýře

Strana 8 (celkem 32)
Před injekcí je možné do močové trubice podat lokální anestezii nebo lubrikační gel pro usnadnění
pohodlného zavedení cystoskopu. V případě potřeby lze také použít intravezikální instilaci
zředěného anestetika (se sedací nebo bez sedace) nebo celkovou anestezii. Pokud se provádí
instilace lokálního anestetika, je nutné před pokračováním v postupu intradetruzorové injekce
vypustit roztok lokálního anestetika, poté měchýř napustit (vypláchnout) 0,9% roztokem chloridu
sodného pro injekce a znovu vypustit.
Před injekcí má být močový měchýř napuštěn dostatečným množstvím 0,9% roztoku chloridu
sodného pro injekce, aby bylo dosaženo adekvátní vizualizace pro injekce.
Po podání všech 30 intradetruzorových injekcí má být 0,9% roztok chloridu sodného pro injekce
použitý k vizualizaci stěny močového měchýře vypuštěn. Pacient má být sledován po dobu nejméně
30 minut po injekci.
Nástup účinku je obvykle pozorován během 2 týdnů léčby. Opakovaná léčba přípravkem Dysport
má být podána, když se účinek předchozí injekce sníží, ale ne dříve než 12 týdnů po předchozí
injekci. Medián doby do opakované léčby u pacientů léčených přípravkem Dysport v klinických
studiích (viz bod 5.1) byl mezi 39 až 47 týdny, ačkoli se může objevit delší trvání odpovědi, protože
více než 40 % pacientů nebylo opakovaně léčeno do 48 týdnů.

Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost přípravku Dysport pro léčbu močové inkontinence

způsobené neurogenní hyperaktivitou detruzoru u dětí do 18 let nebyla stanovena.

Způsob podání
Přípravek Dysport je podáván jako intradetruzorová injekce, jak je podrobně popsáno výše.

Při léčbě močové inkontinence způsobené neurogenní hyperaktivitou detruzoru se přípravek
Dysport rekonstituuje 0,9% roztokem chloridu sodného pro injekce, aby vzniklo 15 ml roztoku
obsahující buď 600 jednotek, nebo 800 jednotek. Pokyny k rekonstituci přípravku před podáním viz
bod 4.2 výše.

Spastická torticollis
Dávkování:

Dospělí a starší pacienti:

Dávky doporučené pro torticollis lze podat dospělým každého věku za předpokladu, že mají
normální hmotnost a žádné známky snížené krční svalové hmoty. Redukovaná dávka je vhodná
u pacientů s podváhou a u starších pacientů, kde může být snížená svalová hmota.


Iniciální doporučená dávka pro léčbu spastické torticollis je 500 U pro pacienta, podaná rozděleně
do 2 nebo 3 nejaktivnějších krčních svalů.

Při následujícím podání může být dávka přizpůsobena klinické odpovědi a pozorovaným
nežádoucím účinkům. Doporučuje se rozmezí dávky od 250 do 1000 U. Vyšší dávka už může být
spojena se zvýšením nežádoucích účinků, zvláště dysfagie. Maximální podaná dávka nesmí
přesáhnout 1000 U. Injekce by měly být opakovány přibližně každých 16 týdnů nebo tak, jak je
třeba k udržení odpovědi, ale ne častěji než každých 12 týdnů.

Při rotační torticollis se rozmístí 500 U podáním 350 U do musculus splenius capitis ipsilaterálně ve
směru rotace brady/hlavy a 150 U do musculus sternocleidomastoideus kontralaterálně k rotaci.

Při laterocollis se rozmístí 500 U podáním 350 U do ipsilaterálního musculus splenius capitis a
150 U do ipsilaterálního musculus sternocleidomastoideus. U případů spojených s elevací ramene
může vyžadovat léčbu také ipsilaterální musculus trapezoideus nebo musculus levator scapulae, a

Strana 9 (celkem 32)
to při viditelné hypertrofii svalu nebo podle elektromyografických nálezů (EMG). Pokud je třeba
dát injekci do 3 svalů, rozmístí se 500 U podáním 300 U do musculus splenius capitis, 100 U do
musculus sternocleidomastoideus a 100 U do třetího svalu.

Při retrocollis se rozmístí 500 U podáním 250 U do každého musculus splenius capitis. Oboustranná
injekce do musculus splenius může zvýšit riziko slabosti krčních svalů.

Všechny ostatní formy torticollis vysoce závisí na znalosti specialisty a na EMG, aby byly určeny a
léčeny nejaktivnější svaly. EMG by mělo být užíváno diagnosticky pro všechny komplexní formy
torticollis, pro přehodnocení po neúspěšné injekci u nekomplexních případů, a pro zavádění injekce
do hlubokých svalů nebo u pacientů s nadváhou se špatně palpovatelnými krčními svaly.

Ústup symptomů při torticollis lze očekávat během týdne po injekci. Injekce by měly být
opakovány zhruba každých 12 týdnů nebo podle potřeby k prevenci návratu příznaků.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Dysport v léčbě spastické torticollis u dětí nebyla prokázána.

Způsob podání

Při léčbě spastické torticollis se Dysport 500 Speywood jednotek ředí 1,0 ml 0,9% roztoku chloridu
sodného pro injekce, čímž vznikne roztok přípravku Dysport obsahující 500 jednotek v 1 ml.
Dysport se podává intramuskulárně do výše uvedených svalů.

Blefarospasmus a hemifaciální spasmus
Dávkování:

Dospělí a starší pacienti:

V klinických studiích zkoumajících dávku použitého přípravku Dysport pro léčbu benigního
esenciálního blefarospasmu byla dávka 40 U na jedno oko významně účinná. Dávka 80 U na jedno
oko měla za následek delší trvání účinku. Nicméně, výskyt místních nežádoucích účinků, specificky
ptózy, souvisel s výší dávky. V léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu by neměla maximální
dávka překročit celkovou dávku 120 jednotek na jedno oko.

Injekce 10 U (0,05ml) by měly být podány mediálně a 10 U (0,05 ml) laterálně do spojení mezi
preseptální a orbitální část horního (3 a 4) a dolního musculus orbicularis oculi (5 a 6) každého oka.
Aby se snížilo riziko ptózy, je třeba se vyvarovat injekce blízko musculus levator palpebrae
superioris.




Strana 10 (celkem 32)


Pro injekce do horního víčka by měla být jehla směrována vně z jeho středu, aby nebyl zasažen
musculus levator. Přiložený diagram by měl pomoci v umístění injekcí. Začátek ústupu symptomů
lze očekávat během 2 až 4 dnů s maximálním efektem během 2 týdnů.

Injekce by měly být opakovány zhruba každých 12 týdnů nebo podle potřeby k prevenci návratu
příznaků, ale nikoli častěji než každých 12 týdnů. Při následujícím podání, pokud je počáteční léčba
považovaná za nedostatečnou, může být zapotřebí zvýšit dávku na 60 jednotek: 10 U (0,05 ml)
mediálně a 20 U (0,1 ml) laterálně, na 80 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 20 U (0,1 ml)
laterálně, nebo až na 120 jednotek: 20 U (0,1 ml) mediálně a 40 U (0,2 ml) laterálně nad a pod
každé oko podle výše popsaného způsobu. Je možné injikovat rovněž místa v musculus frontalis
nad obočím (1 a 2), pokud zdejší spasmus interferuje s viděním.

V případě jednostranného blefarospasmu se injekce omezí na postižené oko.

Pacienti s hemifaciálním spasmem mají být léčeni jako při jednostranném blefarospasmu.

Doporučené dávky lze podat dospělým každého věku včetně starších pacientů.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Dysport v léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu u dětí
nebyla prokázána.

Způsob podání

Při léčbě blefarospasmu a hemifaciálního spasmu se ředí Dysport 500 Speywood jednotek 2,5 ml
0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok přípravku Dysport obsahující
200 jednotek v 1 ml. Přípravek Dysport se podává subkutánní injekcí mediálně a laterálně do
spojení mezi preseptální a orbitální částí horního i dolního musculus orbicularis oculi.

Axilární hyperhidróza
Dávkování:

Dospělí a starší pacienti:
Doporučená úvodní dávka je 100 U na axillu. Pokud nedosáhneme požadovaného efektu,
v následujících injekcích je možné podat až 200 U na axillu. Maximální podaná dávka nesmí
přesáhnout 200 U na axillu. Oblast injekcí má být určena předem pomocí jodového-škrobového
testu. Obě axilly se očistí a desinfikují. Poté se podají intradermální injekce do 10 míst, každá
s obsahem 10 U, celkem 100 U na axillu. Maximální účinek by měl být patrný ve druhém týdnu po

Strana 11 (celkem 32)
injekci. Ve většině případů zajistí doporučená dávka odpovídající potlačení sekrece potu přibližně
po dobu 48 týdnů. Čas další aplikace by měl být určen individuálně, když se sekrece potu pacienta
vrátí k původní sekreci, ale ne častěji než každých 12 týdnů. Jsou určité známky kumulativního
účinku opakovaných dávek, proto by čas každého podání u daného pacienta měl být vyhodnocen
individuálně.

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Dysport v léčbě axilární hyperhidrózy u dětí nebyla prokázána.

Způsob podání:

Při léčbě axilární hyperhidrózy se Dysport 500 Speywood jednotek ředí 2,5 ml 0,9% roztoku
chloridu sodného pro injekce, čímž vznikne roztok přípravku Dysport obsahující 200 jednotek
v 1 ml. Při léčbě axilární hyperhidrózy se přípravek Dysport podává intradermální injekcí do míst.

Středně hluboké až hluboké glabelární vrásky a/nebo laterální periorbitální vrásky

Dávkování:
Léčebný interval závisí na individuální odpovědi pacienta po vyhodnocení dosavadní léčby.
Interval léčby přípravkem Dysport nemá být častější než každé 3 měsíce.
Odličte a desinfikujte pokožku lokálním antiseptikem.
Intramuskulární injekce má být provedena pomocí sterilní jehly o velikosti 29-30 gauge.
Doporučená místa injekce pro glabelární vrásky a laterální periorbitální vrásky jsou popsána níže:


Glabelární vrásky
Doporučená dávka je 50 Speywood jednotek (0,25 ml) rozdělených do 5 injekčních míst,
10 Speywood jednotek (0,05 ml) se aplikuje intramuskulárně do každého z následujících 5 míst: injekce do každého m. corrugator a jedna injekce do m. procerus v blízkosti nasofrontálního úhlu,
jak je znázorněno na obrázku výše:


Strana 12 (celkem 32)


Anatomické orientační body lze snadněji identifikovat, jsou-li pozorovány a palpovány při
maximálním zamračení. Před podáním injekce umístěte palec nebo ukazovák pevně pod hranu
orbity, aby se zabránilo extravazaci pod hranu orbity.
Během injekce by měla jehla směřovat vzhůru a mediálně. Aby se snížilo riziko ptózy, vyhněte se
injekcím v blízkosti m. levator palpebrae superioris, zvláště u pacientů s větším m. depressor
supercilii. Injekce do m. corrugator musí být podány do centrální části tohoto svalu, nejméně 1 cm
nad hranu orbity.

Interval aplikace závisí na individuální odpovědi pacienta po posouzení lékařem. V klinických
studiích bylo prokázáno trvání optimálního účinku u glabelárních vrásek po dobu až 4 měsíců od
aplikace. U některých pacientů trval účinek léčby i 5 měsíců (viz bod 5.1).

Laterální periorbitální vrásky
Doporučená dávka na každou stranu je 30 Speywood jednotek (60 Speywood jednotek celkem na
obě strany, 0,30 ml rekonstituovaného roztoku) přípravku Dysport, tato dávka má být rozdělena do
injekčních míst; do každého místa injekce se má podat intramuskulárně 10 Speywood jednotek
(0,05 ml rekonstituovaného roztoku).
Injekce má být podána laterálně (v úhlu 20-30°) ke kůži a velmi superficiálně. Všechna místa
injekce mají být do vnější části musculus orbicularis oculi a dostatečně daleko od okraje orbity
(přibližně 1–2 cm), jak je naznačeno výše.
Anatomické orientační body lze snadněji identifikovat pohledem a pohmatem při maximálním
úsměvu. Je nutné věnovat pozornost tomu, aby se zabránilo injekci do musculus zygomaticus
major/minor, aby nedošlo k poklesu koutku a vzniku asymetrického úsměvu.

Pediatrická populace:

Použití přípravku Dysport za účelem přechodného zlepšení výskytu středně hlubokých až
hlubokých glabelárních vrásek nebo laterálních periorbitálních vrásek u pacientů mladších 18-ti let
se nedoporučuje.

Způsob podání:
Při léčbě středně hlubokých až hlubokých glabelárních vrásek nebo laterálních periorbitálních
vrásek se Dysport 500 Speywood jednotek ředí 2,5 ml 0,9% roztoku chloridu sodného pro injekce,
čímž vznikne roztok přípravku Dysport obsahující 200 jednotek v 1 ml.
Přípravek Dysport se podává intramuskulární injekcí, jak je detailně popsáno výše.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Infekce močových cest při léčbě inkontinence moči v důsledku neurogenní hyperaktivity detruzoru.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny nežádoucí účinky jako následek rozšíření účinku toxinu z místa podání do vzdálených
míst (viz bod 4.8). Pacienti léčení léčebnými dávkami mohou udávat nadměrnou svalovou slabost.
Riziko takových nežádoucích účinků může být potlačeno použitím nejnižší účinné dávky a
nepřekročením doporučené dávky.

Přípravek Dysport má být používán s opatrností a pod přísným dohledem u pacientů se
subklinickými nebo klinickými známkami patrné poruchy neuromuskulárního přenosu (např.
myasthenia gravis). Tito pacienti mohou mít na přípravky jako je Dysport zvýšenou citlivost, která
může vést k nadměrné slabosti svalů.

Strana 13 (celkem 32)

Doporučené dávkování a frekvence podání přípravku Dysport se nesmí překročit (viz bod 4.2).

Při léčbě dospělých pacientů, zejména starších osob, s fokální spasticitou postihující dolní
končetiny, u kterých může být zvýšené riziko pádu, je třeba postupovat opatrně.
V placebem kontrolovaných klinických studiích, kde byli pacienti léčeni pro spasticitu dolních
končetin, došlo k pádu u 9,4 % (Dysport 1000 Speywood jednotek), 6,3 % (Dysport Speywood jednotek) a 3,7 % (placebo) pacientů.

Přípravek Dysport má být podán s opatrností u pacientů s existujícími polykacími nebo dechovými
problémy, neboť tyto problémy se mohou zhoršit po rozšíření účinku toxinu do příslušných svalů.
Aspirace se vyskytla v ojedinělých případech a je rizikem u léčených pacientů s chronickým
respiračním onemocněním.

Velmi vzácné případy smrti, příležitostně v souvislosti s dysfagií, pneumopatií (včetně, ale nikoliv
výlučně s dušností, respiračním selháním a respirační zástavou) a/nebo u pacientů s významnou
asthenií byly hlášeny po léčbě botulotoxinem A nebo B.

Pacienti s poruchou mající za následek porušený nervosvalový přenos, s obtížemi polykacími a
respiračními jsou více v riziku, že se u nich tyto účinky objeví. U těchto pacientů musí být léčba
podána pod kontrolou specialisty a pouze jestliže prospěch z léčby převáží riziko.
Pacienti a jejich ošetřovatelé musí být upozorněni na nezbytnost okamžité lékařské péče v případě
problémů s polykáním, řečí nebo s respiračními poruchami.

Přípravek Dysport se nesmí používat k léčbě spasticity u pacientů, u kterých se vyvinula fixní
kontraktura.

Tvorba protilátek proti botulinovému toxinu byla zaznamenána u malého počtu pacientů léčených
přípravkem Dysport. Klinicky mohou být neutralizující protilátky zjištěny značným snížením
odpovědi na léčbu a/nebo potřebou trvalého užívání vyšších dávek.

Stejně jako u jakékoli intramuskulární injekce by měl být přípravek Dysport použit u pacientů
s prodlouženou krvácivostí, s infekcí nebo se zánětem v navrhovaném místě injekce pouze, když je
to zcela nezbytné.

Může se objevit autonomní dysreflexie spojená s postupem léčby neurogenní hyperaktivity
detruzoru. Může být vyžadována okamžitá lékařská pomoc.

Před aplikací přípravku Dysport za účelem korekce glabelárních vrásek je nezbytné prostudovat
pacientovu anatomii obličeje. Je třeba vzít v úvahu asymetrii obličeje, ptózu, nadměrnou
dermatochalasii, zjizvení a jakékoli změny anatomie v důsledku předchozích chirurgických
zákroků.

Při použití přípravku Dysport v oblasti okolo očí byly hlášeny případy suchých očí (viz bod 4.8). Je
důležité věnovat pozornost tomuto nežádoucímu účinku, protože suché oči mohou predisponovat
k poruchám rohovky. K prevenci poruch rohovky mohou být nutné ochranné kapky, mast, překrytí
oka náplastí nebo jiné prostředky k ochraně oka.

Při použití přípravku Dysport v případě, kdy cílový sval vykazuje nadměrnou atrofii, je třeba
postupovat opatrně. Po použití botulotoxinu byly hlášeny případy svalové atrofie (viz bod 4.8).

Přípravek Dysport se má použít pouze k léčbě jediného pacienta. Veškerý nepoužitý zbytek
přípravku by se měl zlikvidovat v souladu s bodem 6.6. Zvláštní opatrnosti je třeba při přípravě a

Strana 14 (celkem 32)
podání přípravku; při inaktivaci a likvidaci veškerého nepoužitého naředěného roztoku (viz bod
6.6).

Tento přípravek obsahuje malé množství albuminu. Riziko přenosu virové infekce po použití lidské
krve nebo přípravků z krve nemůže být vyloučeno s absolutní jistotou.

Pediatrická populace

Při léčbě spasticity u pediatrických pacientů s dětskou mozkovou obrnou má být přípravek Dysport
použit pouze u dětí starších než 2 roky. Postmarketingové zprávy o možném rozšíření účinku toxinu
z místa vpichu do vzdálených míst byly hlášeny velmi vzácně u pediatrických pacientů
s komorbiditami, převážně s mozkovou obrnou. Obecně byla v těchto případech podána vyšší dávka
než doporučená (viz bod 4.8).
Byla zaznamenána vzácná spontánní hlášení úmrtí, v některých případech spojená s aspirační
pneumonií, u dětí s těžkou mozkovou obrnou po léčbě botulotoxinem, včetně po off-label použití
(např. v oblasti krku). Mimořádnou opatrnost je třeba věnovat léčbě pediatrických pacientů
s významnou neurologickou dysfunkcí, dysfagií nebo s nedávnou anamnézou aspirační pneumonie
nebo plicním onemocněním. Pacientům ve špatném zdravotním stavu se má přípravek podat pouze
tehdy, pokud potenciální přínos pro individuálního pacienta převáží rizika.

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek botulotoxinu může být zvýšen léky, které přímo nebo nepřímo interferují s neuromuskulární
funkcí a takové léky by měly být používány s opatrností u pacientů léčených botulotoxinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Existují omezená data o použití komplexu klostridiový botulotoxin typ A-hemaglutinin u těhotných
žen. Studie u zvířat nesignalizují přímé ani nepřímé škodlivé účinky co se týče těhotenství,
embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo poporodního vývoje jiné než při vysokých dávkách
způsobujících toxicitu u matek (viz bod 5.3).

Dysport 500 Speywood jednotek by měl být podán během těhotenství pouze tehdy, pokud prospěch
léčby převáží nad jakýmkoli potenciálním rizikem pro plod. Z preventivních důvodů je vhodné
vyvarovat se užití přípravku Dysport 500 Speywood jednotek během 1. trimestru těhotenství. Při
podání těhotné ženě je třeba na možné riziko upozornit.

Není známo, zda je komplex klostridiový botulotoxin A-hemaglutinin vylučován do lidského
mateřského mléka. Exkrece komplexu klostridiového botulotoxinu A-hemaglutininu do mléka
nebyla studována ani u zvířat. Použití komplexu botulotoxin A-hemaglutinin během laktace se
nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Existuje potenciální riziko svalové slabosti nebo poruch zraku, které, pokud se vyskytnou, mohou
dočasně narušit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Strana 15 (celkem 32)
Velmi časté ( 1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100), vzácné (1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Obecně
U 25 % pacientů léčených přípravkem Dysport v programu klinických studií byl zaznamenán
některý z nežádoucích účinků.
Následující nežádoucí účinky se objevily u léčených pacientů napříč indikacemi včetně
blefarospasmu, hemifaciálního spasmu, torticollis, spasticity spojené s dětskou mozkovou obrnou
nebo cévní mozkovou příhodou, axilární hyperhidrózy a středně hlubokých až hlubokých
glabelárních vrásek a laterálních periorbitálních vrásek a močové inkontinence způsobené
neurogenní hyperaktivitou detruzoru.

Ojediněle byla hlášena hypersenzitivita.

Velmi vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky z rozšíření účinku toxinu z místa injekce do
vzdálených míst (nadměrná svalová slabost, dysfagie, aspirační pneumonie, jež může být fatální).

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Vzácné neuralgická amyotrofie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté svědění
Vzácné kožní vyrážka
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté astenie, únava, onemocnění podobné
chřipce, bolest/modřina v místě injekce

Navíc byly hlášeny následující nežádoucí účinky specifické pro individuální indikace:

Symptomatická léčba fokální spasticity u dospělých

Horní končetina

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u dospělých pacientů léčených přípravkem Dysport
z důvodu fokální spasticity postihující horní končetinu:

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté reakce v místě injekce (např. bolest,
erytém, otok), astenie, únava, onemocnění
podobné chřipce
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté svalová slabost, svalová a kosterní bolest,
bolest v končetinách
Poruchy nervového systému Není známo hypertonie
Gastrointestinální poruchy Méně časté dysfagie*
* Četnost dysfagie byla odvozena ze souhrnných údajů z otevřených studií. Dysfagie nebyla
pozorována v dvojitě zaslepené studii pro indikaci horní končetiny.

Dolní končetina

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u dospělých pacientů léčených přípravkem Dysport
z důvodu fokální spasticity postihující dolní končetinu:

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté astenie, únava, onemocnění podobné
chřipce, reakce v místě injekce (např.
bolest, modřina, vyrážka, svědění)

Strana 16 (celkem 32)
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté pád
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté svalová slabost, myalgie
Gastrointestinální poruchy Časté dysfagie

Při léčbě horních i dolních končetin současně přípravkem Dysport v celkové dávce do
1500 Speywood jednotek nebyly žádné další bezpečnostní nálezy kromě těch, které se očekávají při
léčbě samotných svalů horních končetin nebo dolních končetin.

Fokální spasticita u dětí s DMO od 2 let věku

Dynamická deformita nohy ve smyslu pes equinus u pediatrických pacientů s dětskou mozkovou
obrnou
Následující nežádoucí účinky, obvykle mírné nebo střední intenzity, byly pozorovány u pacientů
léčených přípravkem Dysport pro dětskou spasticitu nohou v důsledku dětské mozkové obrny.

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie, svalová slabost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté močová inkontinence
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté onemocnění podobné chřipce, reakce
v místě injekce (např. bolest, erytém,
modřina atd.), porucha chůze, únava
Méně časté astenie
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté pád

Horní končetiny u pediatrických pacientů s DMO

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté myalgie, svalová slabost
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté onemocnění podobné chřipce, únava,
reakce v místě injekce (např. ekzém,
modřina, bolest, otok, vyrážka)
Méně časté astenie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté vyrážka

Souběžná léčba dynamické deformity nohy a horních končetin u ambulantních pediatrických
pacientů s DMO

Nejsou k dispozici žádné údaje o placebem kontrolovaných klinických studiích, podle stávajících
údajů není počet vedlejších účinků souvisejících s léčbou vyšší u dávek až 30 U/kg nebo 1 000 U,
podle toho, co je nižší, ve srovnání se samostatnou léčbou svalů horní končetiny nebo dolní
končetiny.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek

Strana 17 (celkem 32)
Infekce a infestace Časté Infekce močových cesta,b
Časté bakteriuriea
Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy
Méně časté hypoestesie
Gastrointestinální poruchy Časté zácpa
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté svalová slabost
Poruchy ledvin a močových
cest
Časté hematuriea
Méně časté retence moči
Méně časté uretrální krvácení
Méně časté krvácení do močového měchýře
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Časté erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté pyrexie
Méně časté bolest močového měchýřea
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Méně časté autonomní dysreflexiea
a může souviset s procedurou
b V pivotních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích, byly během prvních 2 týdnů
po léčbě hlášeny infekce močových cest u 4,0 % pacientů léčených přípravkem Dysport a u 6,2 %
pacientů léčených placebem. Infekce močových cest mohou vést k pyelonefritidě.
c se může objevit, pokud pacienti mají neadekvátní katetrizační plán

Spastická torticollis

Následující nežádoucí účinky, obvykle mírné nebo střední intenzity, byly pozorovány u pacientů
léčených přípravkem Dysport pro spastickou torticollis:

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy, závrať, paréza obličeje
Poruchy oka Časté rozmazané vidění, snížená zraková
ostrost
Méně časté diplopie, ptóza
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté dysfonie, dušnost
Vzácné aspirace
Gastrointestinální poruchy Velmi časté dysfagie, sucho v ústech
Méně časté nauzea
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté svalová slabost
Časté bolest krku, muskuloskeletální bolest,
myalgie, bolest v končetinách,
muskuloskeletální ztuhlost
Méně časté svalová atrofie, porucha čelisti
Dysfagie se jevila závislá na dávce a objevila se nejčastěji po injekci do m. sternocleidomastoideus.
Měkká strava je třeba do odeznění příznaků.

Blefarospasmus a hemifaciální spasmus:
Následující nežádoucí účinky, obvykle mírné nebo střední intenzity, byly pozorovány u pacientů
léčených přípravkem Dysport pro blefarospasmus a hemifaciální spasmus:

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Časté paréza obličeje
Méně časté paréza n. facialis

Strana 18 (celkem 32)
Poruchy oka Velmi časté ptóza
Časté diplopie, syndrom suchého oka,
nadměrné slzení
Vzácné oftalmoplegie
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté edém očního víčka
Vzácné entropie

Nežádoucí účinky se mohou objevit v důsledku hluboké nebo chybně umístěné injekce přípravku
Dysport dočasně paralyzující jiné sousední svalové skupiny.

Axilární hyperhidróza
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Dysport pro
hyperhidrózu:

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Méně časté závrať, bolest hlavy, parestezie,
mimovolné záškuby očního víčka
Cévní poruchy Méně časté zrudnutí
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté dyspnoe
Méně časté epistaxe
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté kompenzační pocení
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Časté bolest ramene, bolest horní části paže a
krku, myalgie ramene a lýtka

Středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených přípravkem Dysport za účelem
přechodného zlepšení vzhledu středně hlubokých až hlubokých glabelárních vrásek.

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy oka Časté astenopie, ptóza očního víčka, edém
očního víčka, nadměrné slzení, suché oči,
svalové záškuby
Méně časté rozmazané vidění, diplopie, zhoršení
vidění
Vzácné poruchy oční hybnosti
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace*
Velmi časté reakce v místě injekce (včetně bolesti,
modřiny, svědění, parestezie, erytému,
vyrážky)
Poruchy imunitního systému Méně časté hypersenzitivita
Poruchy nervového systému Velmi časté bolest hlavy
Časté paréza obličeje
Méně časté závrať
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté kožní vyrážka, svědění
Vzácné kopřivka
*tyto reakce byly také často pozorovány ve skupině s placebem.

Středně hluboké až hluboké laterální periorbitální vrásky

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Časté bolest hlavy, přechodná paréza obličeje
(přechodná paréza obličejových svalů v
blízkosti míst injekce)

Strana 19 (celkem 32)
Poruchy oka Časté edém očního víčka, ptóza očního víčka
Méně časté suché oko
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté reakce v místě injekce (např. hematom,
svědění, edém)

Post-marketingová zkušenost

Profil nežádoucích účinků hlášených společnosti během post-marketingového užívání odráží
farmakologii přípravku a odpovídá nežádoucím účinkům během klinických studií.

Třída orgánových systémů Frekvence výskytu Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Není známo Hypersensitivita
Poruchy nervového systému Není známo Hypoestesie
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalová atrofie

Velmi vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky z rozšíření účinku toxinu z místa injekce do
vzdálených míst (nadměrná svalová slabost, dysfagie, aspirační pneumonie, jež může být fatální)
(viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státního ústavu pro kontrolu
léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, internetové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Excesivní dávky mohou způsobit vzdálenou a hlubokou neuromuskulární paralýzu. Předávkování
může vést ke zvýšenému riziku vstupu neurotoxinu do krevního oběhu a může způsobit komplikace
spojené s účinkem perorální otravy botulotoxinem (např. dysfagie a dysfonie). Pokud způsobí
excesívní dávky paralýzu respiračních svalů, může být zapotřebí respirační podpora. Doporučuje se
celková podpůrná péče.

V případě předávkování má být pacient sledován lékařem na jakékoli známky a/nebo příznaky
svalové slabosti nebo svalové paralýzy. V případě nutnosti je třeba zahájit symptomatickou léčbu.

Příznaky předávkování se nemusí objevit bezprostředně po injekci. V případě náhodné injekce nebo
orálního příjmu má být pacient sledován lékařem až po dobu několika týdnů na známky a/nebo
příznaky nadměrné svalové slabosti nebo svalové paralýzy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná periferně působící myorelaxancia
ATC kód M03AX
Clostridium botulinum typ A toxin - haemaglutinin komplex blokuje periferní cholinergní přenos na
neuromuskulárním spojení blokádou uvolňování acetylcholinu na presynaptické membráně. Toxin

Strana 20 (celkem 32)
účinkuje na nervovém zakončení, kde antagonizuje ty pochody, jež jsou spouštěny Ca2+ a vrcholí
uvolněním transmiteru. Nepůsobí na postganglionární cholinergní přenos nebo postganglionární
sympatický přenos.

Účinek toxinu zahrnuje iniciální krok navázání, čímž se toxin rychle a dychtivě připojí na
presynaptickou nervovou membránu. Druhotně nastává krok internalizace, v němž toxin prochází
presynaptickou membránu, aniž působí počátek paralýzy. Nakonec toxin inhibuje uvolnění
acetylcholinu přerušením Ca2+ zprostředkovaného mechanismu uvolnění acetylcholinu, čímž
zmenšuje potenciál plotének a působí paralýzu.

Obnova přenosu vzruchu se objevuje postupně, tak jak pučí nová nervová zakončení a tvoří se
kontakt s postsynaptickou motorickou ploténkou. Tento proces trvá u experimentálních zvířat 6-týdnů.

Po intradetruzorové injekci pro léčbu neurogenní hyperaktivity detruzoru toxin ovlivňuje eferentní
dráhy detruzorové aktivity prostřednictvím inhibice uvolňování acetylcholinu. Kromě toho může
toxin inhibovat aferentní neurotransmitery a senzorické dráhy.

Klinická data
Během klinického vývoje přípravku Dysport k léčbě středně hlubokých až hlubokých glabelárních
vrásek a laterálních periorbitálních vrásek bylo do různých klinických studií zahrnuto více než pacientů a přibližně 3800 pacientů bylo exponováno přípravku Dysport.

Středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
V klinických studiích bylo 2032 pacientů s indikací středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
léčeno doporučenou dávkou 50 Speywood jednotek. Z toho 305 pacientů bylo léčeno 50 Speywood
jednotkami v rámci dvou pivotních, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích fáze III,
1200 pacientů bylo léčeno 50 Speywood jednotkami v rámci dlouhodobé otevřené studie fáze III
s opakovanou dávkou. Zbývající pacienti byli léčeni v rámci podpůrných a dose-ranging studií.

Střední doba nástupu účinku byla 2 až 3 dny po aplikaci, maximální účinek byl pozorován 30. den
po aplikaci. V obou pivotních placebem kontrolovaných studiích fáze III přípravek Dysport výrazně
snížil závažnost glabelárních vrásek po dobu až 4 měsíců. V jedné z pivotních studií byl účinek
stále významný i po 5 měsících.

Hodnocení investigátorů 30 dní po aplikaci potvrdilo, že 90 % (273 z 305) pacientů reagovalo na
léčbu (vykázali žádné nebo mírné glabelární vrásky při maximálním zamračení) ve srovnání s 3 %
pacientů (4 ze 153) léčených placebem. Pět měsíců po aplikaci 17 % (32 ze 190) pacientů léčených
přípravkem Dysport stále odpovídalo na léčbu ve srovnání s 1 % (1 z 92) pacientů léčených
v příslušné studii placebem. Vlastní hodnocení pacientem, které bylo provedeno 30 dní po aplikaci
při maximálním zamračení, ukázalo odpověď u 82 % (251 z 305) pacientů léčených přípravkem
Dysport a u 6 % (9 ze 153) pacientů léčených placebem. Dle hodnocení zkoušejících byl podíl
pacientů s dvoustupňovým zlepšením při maximálním zamračení 77 % (79 ze 103) v jedné
z pivotních studií fáze III, kde bylo toto posuzováno.

Podskupina 177 pacientů měla před zahájením léčby středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
viditelné v klidu. Hodnocení této podskupiny investigátory 30 dní po léčbě ukázalo, že 71 % (ze 177) pacientů ze skupiny léčené přípravkem Dysport odpovídalo na léčbu ve srovnání s 10 % (z 87) pacientů léčených placebem.

Dlouhodobá otevřená studie s opakovanou aplikací dávky ukázala, že střední doba nástupu účinku dny je zachována i při opakovaném podání dávky. Podíl odpovědi při maximálním zamračení
určený investigátorem v den 30 se zachoval během opakovaných cyklů (dosahoval 80 % až 91 %

Strana 21 (celkem 32)
během 5 cyklů). Odpověď v klidu během cyklů s opakovanou dávkou byla konzistentní ve srovnání
se studiemi s jednou dávkou, dle investigátorů reagovalo na léčbu 30 dní po aplikaci 56 – 74 %
pacientů.

Žádný z klinických cílů nezahrnoval objektivní hodnocení psychologického dopadu.

Laterální periorbitální vrásky
V klinických dvojitě zaslepených studiích bylo 308 pacientů se středně hlubokými nebo hlubokými
laterálními periorbitálními vráskami viditelnými při maximálním úsměvu léčeno doporučenou
dávkou 30 Speywood jednotek na každou stranu. Z toho 252 bylo léčeno v dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III, a 56 pacientů bylo léčeno v dvojitě zaslepené studii fáze II
zkoumající dávku.

Ve studii fáze III injekce přípravku Dysport ve 4., 8. a 12. týdnu významně snížily závažnost
laterálních periorbitálních vrásek v porovnání s placebem (p≤0,001) (hodnoceno investigátory při
maximálním úsměvu). Při hodnocení spokojenosti se vzhledem laterálních periorbitálních vrásek
subjektem 4., 8., 12. a 16. týdnu byl statisticky významný rozdíl mezi přípravkem Dysport a
placebem (p≤0,001) ve prospěch přípravku Dysport.

Primární cílový parametr byl ve 4. týdnu po injekci: zhodnocení investigátorem ukázalo, že 47,2 %
(119/252) pacientů odpovídalo na léčbu (žádné nebo mírné laterální periorbitální vrásky viditelné
při maximálním úsměvu), v porovnání s pacienty léčenými placebem, kde odpovídalo na léčbu
7,2 % (6/83).

V analýze po skončení studie ve stejném čase, 4 týdny po injekci, 75 % (189/252) pacientů
léčených přípravkem Dysport zaznamenalo při maximálním úsměvu zlepšení nejméně o 1 stupeň,
v porovnání s pouhými 19 % (16/83) pacientů léčených placebem.

Celkem 315 subjektů bylo zařazeno do otevřené extenze studie fáze III, ve které mohly být léčeny
současně laterální periorbitální vrásky i glabelární linie.
Pacienti léčení přípravkem Dysport v dvojitě zaslepené a v otevřené studii fáze III dostali medián dávek k léčbě laterálních periorbitálních vrásek. Střední interval mezi injekcemi v případě
laterálních periorbitálních vrásek byl převážně stanoven designem protokolu a pohyboval se
v rozmezí 85 - 108 dní. Výsledky ukázaly, že účinek přetrvával při opakované léčbě po dobu
jednoho roku.

Úroveň spokojenosti pacientů v týdnech 4, 16 a 52 ukazuje, že po první léčbě přípravkem Dysport
bylo 165/252 subjektů (65,5 %) velmi spokojeno nebo spokojeno se vzhledem svých laterálních
periorbitálních vrásek.

V týdnu 16, 4 týdny po druhé léčbě přípravkem Dysport u pacientů randomizovaných k této léčbě
nebo po první léčbě u pacientů randomizovaných k léčbě placebem byl podíl subjektů velmi
spokojených a spokojených 233/262 (89,0 %). V 52. týdnu, kdy subjekty absolvovaly až 5 cyklů
léčby přípravkem Dysport, z nichž poslední byl ve 48. týdnu, byl podíl subjektů velmi spokojených
a spokojených 255/288 (84,7 %).

Žádný pacient nevykazoval pozitivní testy na toxin-neutralizující protilátky po opakované léčbě
přípravkem Dysport v průběhu jednoho roku.

Symptomatická léčba fokální spasticity u dospělých

Horní končetina


Strana 22 (celkem 32)
Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity horní končetiny byla
vyhodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii,
která zahrnovala 238 pacientů (159 léčeno přípravkem Dysport, 79 na placebu) se spasticitou horní
končetiny, kteří byli nejméně 6 měsíců po cévní mozkové příhodě nebo po post-traumatickém
postižení mozku.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna svalového tonu v týdnu 4 ve srovnání se
stavem před léčbou u primárně plánované skupiny svalů (PTMG), zahrnující zevní flexory prstů (m.
flexor digitorum profundus a m. flexor digitorum superficialis), nebo flexory zápěstí (m. flexor carpi
radialis a m. carpi ulnaris), nebo flexory lokte (m. brachialis a případně ještě m. brachioradialis),
měřeno modifikovanou Ashworthovou škálou (MAS). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti
bylo vyhodnocení odpovědi na léčbu v týdnu 4 ve srovnání s placebem na základě Physician’s
Global Assessment (PGA). Hlavní výsledky dosažené v týdnu 4 a 12 jsou uvedeny níže:

Týden 4 Týden Placebo
(n=79)
Dysport
(jednotek)
(n=80)
Dysport
(jednotek)
(n=79)
Placebo
(n=79)
Dysport
(jednotek)
(n=80)
Dysport
(jednotek)
(n=79)
Průměrná změna od výchozí
hodnoty svalového tonu v
PTMG na MAS získaná
metodou nejmenších čtverců
-0,3 -1,2** -1,4** -0,1 n=75 -0,7** n=76 -0,8** n=Průměrná změna PGA
odpovědi na léčbu získaná
metodou nejmenších čtverců
0,7 1,4* 1,8** 0,4 n=75 0,5 n=76 1,0* n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu ve flexorech zápěstí na
MAS získaná metodou
nejmenších čtverců
-0,n=-1,4**
n=-1,6**
n=-0,n=-0,7*
n=-0,9*
n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu v zevních flexorech
prstů na MAS získaná
metodou nejmenších čtverců
-0,n=-0,9*
n=-1,2**
n=-0,n=-0,4*
n=-0,6*
n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu ve flexorech lokte na
MAS získaná metodou
nejmenších čtverců
-0,n=-1,0*
n=-1,2**
n=-0,n=-0,7*
n=-0,8*
n=Průměrná změna základních
hodnot svalového tonu
v extensorech ramene na
MAS (1)
-0,n=-0,n=-0,n=0,n=-0,n=0,n=*p<0,05; ** p<0,0001;
(1) Nebyly provedeny žádné statistické testy z důvodu nízkého počtu léčených pacientů.

Za účelem zhodnocení účinku léčby na funkční postižení sloužil Disability Assessment Scale
(DAS). Výsledky DAS respondérů pro hlavní cíl léčby (ITT populace) jsou uvedeny níže:

Léčená skupina Týden 4 Týden
Strana 23 (celkem 32)
% Respondéři % Respondéři
Dysport 500U 50,n=p = 0,41,n=p = 0,Dysport 1000U 62,n=p = 0,55,n=p = 0,Placebo 39,n=32,n=*Oblasti zahrnuty v DAS jsou hygiena, pozice
končetiny, oblékání a bolest.

Jak 500 Speywood jednotek tak 1000 jednotek mělo za následek signifikantní zlepšení v úhlu
spasticity a stupni spasticity, jak bylo hodnoceno dle Tardieu Scale v týdnu 4 u všech svalových
skupin (prst, zápěstí a ohýbače lokte) při srovnání s placebem. Snížení stupně spasticity při dávce
1000 Speywood jednotek bylo signifikantní také v týdnu 12 u všech svalových skupin při srovnání
s placebem.

Dysport 1000 Speywood jednotek statisticky zlepšil v týdnu 4 aktivní rozsah pohybu (AROM)
klinicky významným rozdílem v lokti (+18,3 stupně), zápěstí (+35,2 stupně) a prstových svalech
(+11,8 stupně), zatímco u skupiny s placebem nedošlo k žádnému zlepšení. Dysport 500 Speywood
jednotek prokázal podobný přínos na AROM pouze u svalů na prstech.

Zlepšení ve snadném použití dlahy danou osobou bylo statisticky signifikantně větší u skupin
léčených přípravky Dysport 1000 Speywood jednotek a 500 Speywood jednotek než u skupin
s placebem v týdnu 4 a 12.

V následné otevřené prodloužené studii byla opakovaná léčba podávána na základě klinické potřeby
po minimálně 12 týdnech. Dávky vyšší než 1000 U a až do 1500 U byly povoleny pouze v případě,
že se injekce podávala i do svalů ramene. Pacienti se souběžnou spasticitou dolní končetiny mohli
k dávce 1000 Speywood jednotek do horní končetiny dostat navíc injekci přípravku Dysport
v dávce 500 Speywood jednotek do postižené dolní končetiny s maximální celkovou dávkou
1500 Speywood jednotek. Po opakovaném podání se účinnost přípravku Dysport při injekčním
podání do svalů horní končetiny udržuje po dobu až 1 roku při hodnocení pomocí MAS (jak
dokládá podíl respondérů v rozmezí od 75 % do 80 % v otevřené studii ve srovnání s 75 % ve studii
kontrolované placebem) a PGA. Účinnost přípravku Dysport na pasivní funkce (dle Disability
Assessment Scale), spasticitu (dle Tardieu Scale), AROM a snadné použití dlahy byla také
zachována nebo zlepšena.

Dolní končetina

Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity dolní končetiny byla
vyhodnocena v pivotní randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii, která zahrnovala 385 pacientů po cévní mozkové příhodě a traumatickém postižení mozku
(255 léčeno přípravkem Dysport a 130 na placebu) se spasticitou dolní končetiny. Primárním
cílovým parametrem bylo skóre modifikované Ashworthovy škály (MAS), hodnocené v kotníku.

Celkový objem 7,5 ml obsahující dávku přípravku Dysport 1000 Speywood jednotek (n=127),
1500 Speywood jednotek (n=128) nebo placebo (n=128) byl rozdělen mezi m. gastrocnemius a m.
soleus a nejméně jeden další sval dolní končetiny podle klinických projevů.

Při hodnocení MAS u kotníku při extenzi kolene (zahrnujícím všechny plantární flexory) bylo
pozorováno statisticky významné zlepšení u dávky 1500 Speywood jednotek. Při hodnocení MAS

Strana 24 (celkem 32)
u kotníku při flexi kolene (zahrnujícím všechny plantární flexory kromě m. gastrocnemius) bylo
pozorováno statisticky významné zlepšení u dávek 1000 Speywood jednotek i 1500 Speywood
jednotek.

Bylo také pozorováno zlepšení spasticity plantárních flexorů kotníku při vyhodnocení podle
Tardieu škály. Došlo ke statisticky významnému zlepšení stupně spasticity v obou skupinách
léčených přípravkem Dysport, s dávkou 1000 Speywood jednotek i 1500 Speywood jednotek.
Léčba přípravkem Dysport byla spojena také se statisticky významným klinickým zlepšením u obou
dávek na základě Physician’s Global Assessment (PGA).

Po dokončení této studie vstoupilo 345 pacientů do otevřené extenze studie, ve které bylo podle
klinické potřeby rozhodnuto o opakované léčbě přípravkem Dysport 1000 Speywood jednotek nebo
1500 Speywood jednotek. Pacienti se souběžnou spasticitou horní končetiny mohli k dávce
1000 Speywood jednotek do dolní končetiny dostat navíc injekci přípravku Dysport v dávce
500 Speywood jednotek do postižené horní končetiny s maximální celkovou dávkou
1500 Speywood jednotek. Zlepšení parametrů účinnosti (MAS, PGA a TS) pozorované po týdnech dvojitě zaslepené léčby přípravkem DYSPORT v dolní končetině pokračovalo i po
opakované léčbě. Zlepšení rychlosti chůze nebylo pozorováno po léčbě v dvojitě zaslepené studii,
ale bylo pozorováno po opakované léčbě.

Dynamická deformita nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u pediatrických
pacientů s dětskou mozkovou obrnou od 2 let věku
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie (Study Y-55-52120-141) byla
provedena u dětí s dynamickou deformitou nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity
u dětí s dětskou mozkovou obrnou. Celkem 235 pacientů dosud neléčených i dříve léčených
botulotoxinem se stupněm 2 nebo vyšším modifikované Ashworthovy škály (MAS), bylo zařazeno
k léčbě přípravkem Dysport 10 jednotek/kg/nohu, 15 jednotek/kg nohu nebo placebem. 41 %
pacientů bylo léčeno bilaterálně s celkovou dávkou přípravku Dysport 20 jednotek/kg nebo
30 jednotek/kg. Primární proměnnou účinnosti byla průměrná změna od výchozí hodnoty MAS
plantárních flexorů kotníku ve 4. týdnu. Sekundární proměnnou účinnosti byla průměrná změna na
základě Physicians Global Assessment (PGA) a průměrná změna skóre podle škály dosažení cíle
(Goal Attainment Scale, GAS) ve 4. týdnu. Pacienti byli sledováni po dobu alespoň 12 týdnů po
léčbě a až maximálně 28 týdnů. Po dokončení této studie bylo pacientům nabídnuto, aby vstoupili
do jejího otevřeného prodloužení (Study Y-55-52120-147).

Změna výchozí hodnoty MAS ve 4. týdnu a ve 12. týdnu, PGA a GAS ve 4. týdnu a ve 12.
týdnu (populace s léčebným záměrem, ITT Population)

Parametr Placebo
(n=77)
DYSPORT
10 U/kg/nohu
(n=79)
15 U/kg/nohu
(n=79)
Průměrná změna od výchozí hodnoty
MAS plantárních flexorů kotníku získaná
metodou nejmenších čtverců

4. týden -0,5 -0,9 ** -1,0 ***
12. týden -0,5 -0,8 * -1,0 ***
Průměrná změna PGA odpovědi na léčbu
[b] získaná metodou nejmenších čtverců
4. týden 0,7 1,5 *** 1,5 ***
12. týden 0,4 0,8 * 1,0 **
Průměrná změna skóre GAS [a] získaná
metodou nejmenších čtverců
4. týden 46,2 51,5 *** 50,9 **
12. týden 45,9 52,5 *** 50,5 *
* p≤ 0,05; **p≤ 0,003; *** p≤ 0,0006 v porovnání s placebem
[a] GAS škála hodnotí pokroky směrem k dosažení cílů, které byly vybrány ze seznamu 12 kategorií

Strana 25 (celkem 32)
při vstupu do studie. 5 nejčastěji zvolených cílů tvořilo zlepšení způsobu chůze (70,2 %), zlepšení
rovnováhy (32,3 %), snížení frekvence pádů (31,1 %), snížení frekvence klopýtnutí (19,6 %) a
zlepšení výdrže (17,0 %)

Bylo pozorováno zlepšení spasticity plantárních flexorů kotníku při vyhodnocení podle Tardieu
škály. V porovnání s placebem došlo ke statisticky významnému zlepšení stupně spasticity (Y)
v obou skupinách léčených přípravkem Dysport, s dávkou 10 U/kg/nohu i 15 U/kg/nohu, ve 4. a 12.
týdnu a změna úhlu zarážky (Xv3) byla významná ve skupině léčené přípravkem Dysport s dávkou
10 U/kg/nohu ve 12. týdnu a při dávce 15 U/kg/nohu ve 4. a 12. týdnu.

U obou skupin léčených přípravkem Dysport s dávkou 10 U/kg/nohu i 15 U/kg/nohu, bylo
prokázáno významné zlepšení celkového skóre observační škály chůze (Observational Gait Scale,
OGS) od výchozí hodnoty ve 4 týdnu v porovnání s placebem a statisticky významně vyšší podíl
pacientů odpovídal na léčbu v parametru počátečního kontaktu nohy s podložkou při chůzi (initial
foot contact) v rámci OGS ve 4. a 12. týdnu.

Rodiče vyplnili modul Paediatric Quality of Life Inventory specifický pro DMO. Ve skupinách
léčených přípravkem Dysport s dávkou 10 U/kg/nohu and 15 U/kg/nohu došlo ve 12. týdnu ke
statisticky významnému zlepšení výchozí hodnoty únavy v porovnání s placebem. V ostatních
dílčích hodnoceních nebyla pozorována žádná další statisticky významná zlepšení.

Po dokončení studie 216 pacientů vstoupilo do otevřeného prodloužení studie (Y-55-52120-147), ve
kterém mohli dostávat opakovanou léčbu podle klinické potřeby. Injekce mohly být aplikovány do
distálních (gastrocnemius, soleus a tibialis posterior) i proximálních (svaly zadní strany stehna a
adduktory kyčle) svalů, včetně možnosti víceúrovňové injekce. Účinek byl pozorován v průběhu
opakovaných sezení po dobu až 1 roku a byl hodnocen podle MAS, PGA a GAS.

Fokální spasticita horních končetin u pediatrických pacientů s DMO od 2 let věku

Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity dolní končetiny u dětí byly
hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii, ve které byly
dávky 8 U/kg a 16 U/kg použité u vybrané studované horní končetiny porovnávány s nízkou
dávkou 2 U/kg podávanou u kontrolní skupiny. Ve studii bylo randomizováno celkem 212 pacientů
již dříve léčených botulotoxinem i dosud neléčených se spasticitou horní končetiny způsobenou
mozkovou obrnou (modifikované Ashworthovy škály (MAS) ≥2 pro primárně plánovanou skupinu
svalů (the primary targeted muscle group (PTMG)).

Po úvodní léčbě mohly být podány až 3 další léčby přípravkem Dysport v plánovaných dávkách
U/kg nebo 16 U/kg, přestože investigátor mohl rozhodnout o zvýšení nebo snížení dávky (dávka
však neměla překročit 16 U/kg).

Celková dávka přípravku Dysport byla injikována intramuskulárně do svalů postižené horní
končetiny, která zahrnovala PTMG buď flexorů lokte nebo flexorů zápěstí a také další svaly horní
končetiny podle projevů onemocnění. Nebylo povoleno podat více než 0,5 ml do jednoho
injekčního místa. Nicméně bylo povoleno podat více než jednu injekci do jednoho svalu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna svalového tonu v týdnu 6 ve
srovnání se stavem před léčbou u primárně plánované skupiny svalů (PTMG), měřeno
modifikovanou Ashworthovou škálou (MAS). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo
vyhodnocení odpovědi na léčbu v týdnu 6 na základě Physician’s Global Assessment (PGA) a Goal
Attainment Scale (GAS).


Strana 26 (celkem 32)
Změna výchozí hodnoty MAS v 6. týdnu a v 16. týdnu u primárně plánované skupiny svalů
(PTMG), PGA a GAS v 6. týdnu a v 16. týdnu – 1. cyklus léčby (randomizovaná populace)

Dysport 2 U/kg
(n=71)
Dysport 8 U/kg
(n=70)
Dysport 16 U/kg
(n=71)
MAS skóre PTMG
6. týden
Průměrná změna od výchozí
hodnoty získaná metodou
nejmenších čtverců (95% CI)
-1,4 (-1,7; -1,2) -1,9 (-2,1; -1,6) -2,2 (-2,4; -2,0)
Rozdíl oproti dávce 2 U/kg (95%
CI) -0,4 (-0,8; -0,1) -0,8 (-1,1; -0,5)
Hodnota p 0,0093 <0,16. týden
Průměrná změna od výchozí
hodnoty získaná metodou
nejmenších čtverců (95% CI)
-0,9 (-1,2; -0,7) -1,3 (-1,5; -1,0) -1,5 (-1,7; -1,2)
Rozdíl oproti dávce 2 U/kg (95%
CI) -0,3 (-0,7; 0.0) -0,8 (-1,1; -0,5)
Hodnota p 0,0573 0,MAS respondéři, 6. týden
Zlepšení o ≥ 1 stupeň
Počet pacientů (%) 56 (78,9) 61 (87,1) 66 (93,0)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 1,7 (0,7; 4,2) 4,6 (1,4; 15,4)
Hodnota p 0,2801 0,Zlepšení o ≥ 2 stupně, n (%)
Počet pacientů (%) 32 (45,1) 47 (67,1) 55 (77,5)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 2,4 (1,2; 4,8) 4,3 (2,0; 9,0)
Hodnota p 0,0129 0,Zlepšení o ≥ 3 stupně, n (%)
Počet pacientů (%) 14 (19,7) 25 (35,7) 35 (49,3)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 2,3 (1,1; 5,1) 4,2 (1,9; 9,0)
Hodnota p 0,0326 0,PGA skóre
6. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
1,6 (1,4; 1,9) 2,0 (1,7; 2,2) 2,0 (1,7; 2,2)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) 0,3 (0,0; 0,7) 0,3 (0,0; 0,7)
Hodnota p 0,0445 0,16. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
1,6 (1,3; 1,8) 1,5 (1,3; 1,8) 1,7 (1,5; 2,0)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) -0,1 (-0,4; 0,3) 0,2 (-0,2; 0,5)
Hodnota p 0,7797 0,Celkové skóre GAS [a]
6. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
51,2 (48,8; 53,6) 51,4 (48,9; 53,8) 52,3 (49,8; 54,7)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) 0,2 (-3,2; 3,5) 1,1 (-2,2; 4,4)
Hodnota p 0,9255 0,16. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
53,3 (50,6; 56,1) 52,8 (50,1; 55,6) 54,6 (51,8; 57,4)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) -0,5 (-4,3; 3,3) 1,3 (-2,5; 5,0)
Hodnota p 0,7862 0,
Strana 27 (celkem 32)
PTMG: primárně plánované skupiny svalů (flexory lokte nebo flexory zápěstí)
[a] Čtyři nejčastěji vybrané primární cíle byly dosah, úchop a uvolnění, použití končetiny jako pomocné
ruky ke stabilizaci, větší zapojení postižené paže do každodenních činností

Bylo pozorováno zlepšení spasticity PTMG flexorů lokte a flexorů zápěstí, jak bylo hodnoceno dle
Tardieu Scale.
V 6. a 16. týdnu se významně zlepšil úhel úchopu pro flexory lokte (Xv3) při podání dávky
přípravku Dysport 8 U/kg a 16 U/kg oproti dávce 2 U/kg. Stupeň spasticity (Y) byl v 6. a 16. týdnu
statisticky významný pro dávku přípravku Dysport 16 U/kg, nikoli však pro dávku 8 U/kg.
Pro flexory zápěstí se při podání dávky přípravku Dysport 16 U/kg významně zlepšil úhel úchopu
(Xv3) a stupeň spasticity (Y) v týdnu 6, nikoli však v týdnu 16. Podání dávky přípravku Dysport
U/kg nemělo statisticky významně lepší efekt v porovnání s dávkou 2 U/kg.

Výsledky primárních a sekundárních parametrů účinnosti byly navíc podpořeny pozitivními
výsledky v Dotazníku pro hodnocení kvality života u dětí (Paediatric Quality of Life Inventory)
v modulu Dětská mozková obrna.

V prvním cyklu léčby byla většina pacientů léčených přípravkem Dysport znovu léčena ve 28.
týdnu (62,3 % ve skupině léčené dávkou přípravku Dysport 8 U/kg a 61,4 % ve skupině léčené
dávkou přípravku Dysport 16 U/kg, ačkoli více než 24 % pacientů v obou léčebných skupinách ve
34. týdnu ještě nevyžadovala opakovanou léčbu.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru:

U pacientů s močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou detruzoru byly
provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické pivotní
klinické studie. Všichni pacienti již používali katetrizaci k pravidelnému vyprazdňování močového
měchýře a perorální léčba u nich nebyla dostatečná; pacienti byli před intradetrusorovou léčbou
naivní nebo nenaivní s ohledem na botulotoxin. V obou studiích bylo celkem 485 pacientů
s poraněním míchy (n=341) nebo s roztroušenou sklerózou (n=144) randomizováno tak, aby
dostávali buď Dysport 600 U (n=162), Dysport 800 U (n=161), nebo placebo (n=162). Léčba byla
podávána cystoskopicky jako 30 rovnoměrně distribuovaných intradetruzorových injekcí podaných
mimo oblast trigonu. Profylaktické podávání antibiotik byla zahájena alespoň 3 dny před podáním
přípravku Dysport a pokračovalo alespoň 3 dny po podání přípravku Dysport. Po počáteční léčbě
mohli pacienti dostávat další léčbu přípravkem Dysport 600 U nebo Dysport 800 U při splnění
kritérií pro opakovanou léčbu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna týdenního počtu epizod močové inkontinence
od výchozího stavu do 6. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů v 6. týdnu
bez epizod inkontinence moči (100% snížení), změnu objemu moči při jednom vyprázdnění od
výchozí hodnoty do 6. týdne, řadu urodynamických parametrů (plnící cystometrie), pacientem
vyplněný dotazník týkající se kvalitě života s inkontinencí (I-QOL; zahrnuje vyhýbavé omezující
chování, psychosociální dopad a sociální zahanbení) a celkový dojem z odpovědi na léčbu.

Výsledky ze souhrnu pivotních studií jsou uvedeny v tabulce níže:

Primární a sekundární cílové parametry v souhrnu pivotních studií (randomizovaná
populace)

Placebo
(n=162)
Dysport 600 U
(n=162)
Dysport 800 U
(n=1621)
Týdenní počet epizod močové
inkontinence

Strana 28 (celkem 32)
2. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -11,3 (1,4) -19,9 (1,4) -21,9 (1,4)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -8,6 (-12,2; -4,9) -10,6 (-14,3; -7,0)
Hodnota p <0,0001 <0,6. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -12,7 (1,4) -22,7 (1,3) -23,6 (1,3)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -10,0 (-13,5; -6,5) -10,9 (-14,4; -7,4)
Hodnota p <0,0001 <0,12. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -9,2 (1,5) -20,4 (1,5) -22,8 (1,5)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -11,3 (-15,2; -7,3) -13,6 (-17,6; -9,7)
Hodnota p <0,0001 <0,Žádná epizoda inkontinence moči,
6. týden [a]
Podíl pacientů 2,9 % 36,1 % 28,8 %
Poměr pravděpodobnosti oproti
placebu (95% CI) 18,9 (6,9; 51,9) 15,5 (5,6; 42,9)
Hodnota p <0,0001 <0,Maximální cystometrická kapacita
(ml), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -4,0 (13,9) 164,6 (13,6) 175,8 (13,7)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 168,5 (132,4; 204,7) 179,8 (143,5; 216,1)
Hodnota p <0,0001 <0,Žádné mimovolní kontrakce
detruzoru, 6. týden [b]
Podíl pacientů 6,6 % 44,0 % 55,0 %
Poměr pravděpodobnosti oproti
placebu (95% CI) 11,9 (5,3; 26,6) 18,6 (8,3; 41,7)
Hodnota p <0,0001 <0,Objem při první mimovolní
kontrakci detruzoru (ml), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) 12,3 (14,7) 166,4 (14,4) 191,2 (14,6)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 154,1 (116,0; 192,1) 178,9 (140,4; 217,5)
Hodnota p <0,0001 <0,Maximální tlak detruzoru při
naplnění (cmH2O), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -4,9 (2,3) -33,1 (2,2) -35,4 (2,2)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -28,2 (-34,0; -22,3) -30,4 (-36,3; -24,5)
Hodnota p <0,0001 <0,Celkové skóre I-QOL [c], 6. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) 7,1 (1,8) 22,1 (1,8) 22,2 (1,7)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 15,0 (10,4; 19,6) 15,1 (10,5; 19,7)
Hodnota p <0,0001 <0,I-QOL = kvalita života s inkontinencí (incontinence quality of life); SO = standardní odchylka
[a] Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 75% snížení oproti výchozí hodnotě v 6. týdnu u epizod
inkontinence, byl 62,5 % a 57,6 % ve skupinách Dysport 600 U a 800 U ve srovnání s 15,0 % ve skupině
s placebem. Odpovídající podíly dosahující alespoň 50% snížení byly 73,6 % a 67,6 % oproti 34,3 %.
[b] Na základě populace, u které se sledovaly urodynamické parametry (n=447), protože urodynamika
specifická pro studii nebyla provedena u všech pacientů: n=148 (placebo), n=153 (Dysport 600 U), n=
Strana 29 (celkem 32)
(Dysport 800 U).
[c] Škála celkového skóre I-QOL se pohybuje od 0 (maximální problém) do 100 (vůbec žádný problém).
Uváděný minimálně významný rozdíl v celkovém skóre I-QOL v populaci s hyperaktivitou neurogenního
detruzoru je 11 bodů. Významná zlepšení ve srovnání s placebem byla také pozorována u skóre pro každou
jednotlivou doménu (vyhýbavé omezující chování, psychosociální dopad a sociální zahanbení)

Významná zlepšení oproti placebu ve změně oproti výchozí hodnotě byla také pozorována ve dvou
skupinách s přípravkem Dysport u objemu moči při jednom vyprázdnění. Kromě kvality života
s ohledem na zdraví související s inkontinencí měřené pomocí I-QOL, celkový dojem pacienta
z odpovědi na léčbu měřený 7bodovou hodnotící škálou (od „mnohem lepší“ po „mnohem horší“)
ukázal významně lepší odpověď po léčbě přípravkem Dysport ve srovnání s placebem.

U všech cílových parametrů účinnosti zaznamenali pacienti konzistentní odpověď na opakovanou
léčbu přípravkem Dysport; 426, 217 a 76 pacientů dostalo alespoň 1, 2 a 3 léčby přípravkem
Dysport. Průměrný pokles týdenních epizod inkontinence moči v 6. týdnu napříč cykly léčby
přípravkem Dysport byl -21,2 až -22,3 pro Dysport 600 U a -21,3 až -23,7 pro Dysport 800 U.

Medián doby do opakované léčby byl 39 až 47 týdnů po podání počáteční léčby přípravkem
Dysport, ačkoli více než 40 % subjektů nemělo opakovanou léčbu do 48 týdnů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické studie s botulinovým toxinem činí u zvířat problémy z důvodu velké síly, použité
nepatrné dávky, velké molekulární hmotnosti sloučeniny a obtíží s označením toxinu k dosažení
dostatečně vysoké specifické aktivity. Studie užívající toxin značený I125 ukázaly, že navázání na
receptor je specifické a nasytitelné, a že vysoká hustota receptorů pro toxin je faktor přispívající
k vysoké síle. Odezva na dávku a dobu u opic ukázala, že u nízkých dávek bylo opoždění 2-3 dny
s maximálním účinkem pozorovaným 5-6 dní po injekci. Trvání působení, měřeného změnami
vyrovnání očí a svalové paralýzy, kolísalo mezi 2 týdny a 8 měsíci. Tento charakter je pozorován
také u lidí a je přisuzován procesu navázání, internalizace a změn na neuromuskulárním spojení.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Intramuskulární podání (příčně pruhované svaly)

Ve studiích chronické toxicity provedených u potkanů až do 12 U/zvíře nebyly žádné náznaky
systémové toxicity. Studie reprodukční toxicity u těhotných potkanů a králíků, kterým byl podán
komplex botulotoxin A-hemaglutinin denní intramuskulární injekcí v dávkách 79 U/kg u potkanů a
42 U/kg u králíků neukázaly embryonální/fetální toxicitu.

Bylo pozorováno několik případů maternální toxicity spojené se ztrátou implantace při vysokých
dávkách u obou druhů zvířat. Komplex botulotoxin A-hemaglutinin nevykázal žádnou teratogenní
aktivitu ani u potkanů ani u králíků a nebyly pozorovány ani účinky na F1 generaci u potkanů.
Fertilita samců a samic byla snížena v důsledku sníženého páření v důsledku svalové paralýzy při
vysokých dávkách.

Ve studii juvenilní toxicity byli potkani po podávání každý týden od odstavení 21. den postnatálně
až do 13 týdnů věku, což je srovnatelné s dětmi od 2 let do rané dospělosti (11 ošetření v průběhu
10 týdnů, až do celkové dávky asi 33 U/kg) nevykazovali nežádoucí účinky na postnatální růst
(včetně kosterních hodnocení), reprodukční, neurologický a neurobehaviorální vývoj.


Strana 30 (celkem 32)
Účinky u reprodukčních studií a neklinických studií chronické a juvenilní toxicity byly omezeny
na změny injikovaných svalů souvisejících s mechanismem účinku komplexu botulotoxin A-
hemaglutinin.
Po podání komplexu botulotoxin A-hemaglutinin do oka králíků nedošlo k žádnému podráždění očí.

Podání do detruzoru
Ve studiích toxicity po jednorázové dávce u potkanů a opic nebyly při žádné z testovaných dávek
nalezeny žádné nálezy v močovém měchýři související s botulotoxinem typu A. Při dávkách
vyšších než NOAEL 67 U/kg u potkanů a 40 U/kg u opic bylo u obou druhů hlášeno snížení tělesné
hmotnosti, snížená aktivita a známky respirační tísně. Tyto známky svědčí o systémové toxicitě,
která byla také pozorována v neklinických studiích prováděných za účelem hodnocení bezpečnosti
botulotoxinu typ A při podání do příčně pruhovaných svalů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lidský albumin, monohydrát laktosy.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými
dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

V originálním balení: 2 roky.

Rekonstituovaný roztok:
Chemická a fyzikální stabilita roztoku po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin
při 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchování přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 oC – 8 oC). Chraňte před mrazem.
Dysport 500 Speywood jednotek musí být uchováván v chladničce na pracovišti, kde se aplikují
injekce, a neměl by být dán pacientovi k uschování doma.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička, hliníkový uzávěr s odtrhovacím plastovým kroužkem, krabička.

Obsah balení: 1 nebo 2 injekční lahvičky po 500 jednotkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce musí být provedena v souladu s pravidly správné praxe, zvláště se zřetelem na
asepsi.

Strana 31 (celkem 32)
Dysport 500 Speywood jednotek musí být rekonstituován roztokem chloridu sodného pro
injekci o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (viz bod 4.2), což poskytne roztok s obsahem
500 Speywood jednotek léčivé látky. Rekonstitucí vznikne čirý, bezbarvý roztok bez pevných
částic.

Bezprostředně po léčbě pacienta má být jakýkoli zbytek přípravku Dysport 500 Speywood jednotek
(v injekční lahvičce nebo injekční stříkačce) inaktivován ředěným roztokem chlornanu (1 %
volného chloru).

Rozlitý Dysport 500 Speywood jednotek má být utřen savým hadříkem namočeným v ředěném
roztoku chlornanu.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Pokud se rozbije injekční lahvička, postupujte podle výše uvedeného způsobu. Opatrně seberte
kousky rozbitého skla a setřete přípravek, dejte pozor, abyste si neporanili kůži.

Jestliže se přípravek dostal do kontaktu s kůží, omyjte roztokem chlornanu a potom hojně
opláchněte vodou.

Pokud se přípravek dostane do oka, hojně vypláchněte vodou nebo roztokem určeným k výplachu
oka.

Pokud dojde k poranění obsluhujícího personálu, (pořezání nebo injekce), postupujte podle pokynů
výše a přijměte odpovídající lékařské opatření v závislosti na vpíchnuté dávce.

Doporučení k odstranění kontaminovaného materiálu
Jehly, stříkačky a injekční lahvičky, které se nemají vyprazdňovat, se musí umístit do vhodných
kontejnerů určených ke spálení po použití.
Kontaminovaný materiál (absorpční látka, rukavice, zbytky injekční lahvičky) se mají umístit do
nepropíchnutelného pytle určeného k likvidaci spálením.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65 quai Georges Gorse
92100 Boulogne-Billancourt
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/060/91-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 10. 1991
Datum posledního prodloužení registrace: 9. 7.



Strana 32 (celkem 32)
10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.