Dysport Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná periferně působící myorelaxancia
ATC kód M03AX
Clostridium botulinum typ A toxin - haemaglutinin komplex blokuje periferní cholinergní přenos na
neuromuskulárním spojení blokádou uvolňování acetylcholinu na presynaptické membráně. Toxin

Strana 20 (celkem 32)
účinkuje na nervovém zakončení, kde antagonizuje ty pochody, jež jsou spouštěny Ca2+ a vrcholí
uvolněním transmiteru. Nepůsobí na postganglionární cholinergní přenos nebo postganglionární
sympatický přenos.

Účinek toxinu zahrnuje iniciální krok navázání, čímž se toxin rychle a dychtivě připojí na
presynaptickou nervovou membránu. Druhotně nastává krok internalizace, v němž toxin prochází
presynaptickou membránu, aniž působí počátek paralýzy. Nakonec toxin inhibuje uvolnění
acetylcholinu přerušením Ca2+ zprostředkovaného mechanismu uvolnění acetylcholinu, čímž
zmenšuje potenciál plotének a působí paralýzu.

Obnova přenosu vzruchu se objevuje postupně, tak jak pučí nová nervová zakončení a tvoří se
kontakt s postsynaptickou motorickou ploténkou. Tento proces trvá u experimentálních zvířat 6-týdnů.

Po intradetruzorové injekci pro léčbu neurogenní hyperaktivity detruzoru toxin ovlivňuje eferentní
dráhy detruzorové aktivity prostřednictvím inhibice uvolňování acetylcholinu. Kromě toho může
toxin inhibovat aferentní neurotransmitery a senzorické dráhy.

Klinická data
Během klinického vývoje přípravku Dysport k léčbě středně hlubokých až hlubokých glabelárních
vrásek a laterálních periorbitálních vrásek bylo do různých klinických studií zahrnuto více než pacientů a přibližně 3800 pacientů bylo exponováno přípravku Dysport.

Středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
V klinických studiích bylo 2032 pacientů s indikací středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
léčeno doporučenou dávkou 50 Speywood jednotek. Z toho 305 pacientů bylo léčeno 50 Speywood
jednotkami v rámci dvou pivotních, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studiích fáze III,
1200 pacientů bylo léčeno 50 Speywood jednotkami v rámci dlouhodobé otevřené studie fáze III
s opakovanou dávkou. Zbývající pacienti byli léčeni v rámci podpůrných a dose-ranging studií.

Střední doba nástupu účinku byla 2 až 3 dny po aplikaci, maximální účinek byl pozorován 30. den
po aplikaci. V obou pivotních placebem kontrolovaných studiích fáze III přípravek Dysport výrazně
snížil závažnost glabelárních vrásek po dobu až 4 měsíců. V jedné z pivotních studií byl účinek
stále významný i po 5 měsících.

Hodnocení investigátorů 30 dní po aplikaci potvrdilo, že 90 % (273 z 305) pacientů reagovalo na
léčbu (vykázali žádné nebo mírné glabelární vrásky při maximálním zamračení) ve srovnání s 3 %
pacientů (4 ze 153) léčených placebem. Pět měsíců po aplikaci 17 % (32 ze 190) pacientů léčených
přípravkem Dysport stále odpovídalo na léčbu ve srovnání s 1 % (1 z 92) pacientů léčených
v příslušné studii placebem. Vlastní hodnocení pacientem, které bylo provedeno 30 dní po aplikaci
při maximálním zamračení, ukázalo odpověď u 82 % (251 z 305) pacientů léčených přípravkem
Dysport a u 6 % (9 ze 153) pacientů léčených placebem. Dle hodnocení zkoušejících byl podíl
pacientů s dvoustupňovým zlepšením při maximálním zamračení 77 % (79 ze 103) v jedné
z pivotních studií fáze III, kde bylo toto posuzováno.

Podskupina 177 pacientů měla před zahájením léčby středně hluboké až hluboké glabelární vrásky
viditelné v klidu. Hodnocení této podskupiny investigátory 30 dní po léčbě ukázalo, že 71 % (ze 177) pacientů ze skupiny léčené přípravkem Dysport odpovídalo na léčbu ve srovnání s 10 % (z 87) pacientů léčených placebem.

Dlouhodobá otevřená studie s opakovanou aplikací dávky ukázala, že střední doba nástupu účinku dny je zachována i při opakovaném podání dávky. Podíl odpovědi při maximálním zamračení
určený investigátorem v den 30 se zachoval během opakovaných cyklů (dosahoval 80 % až 91 %

Strana 21 (celkem 32)
během 5 cyklů). Odpověď v klidu během cyklů s opakovanou dávkou byla konzistentní ve srovnání
se studiemi s jednou dávkou, dle investigátorů reagovalo na léčbu 30 dní po aplikaci 56 – 74 %
pacientů.

Žádný z klinických cílů nezahrnoval objektivní hodnocení psychologického dopadu.

Laterální periorbitální vrásky
V klinických dvojitě zaslepených studiích bylo 308 pacientů se středně hlubokými nebo hlubokými
laterálními periorbitálními vráskami viditelnými při maximálním úsměvu léčeno doporučenou
dávkou 30 Speywood jednotek na každou stranu. Z toho 252 bylo léčeno v dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III, a 56 pacientů bylo léčeno v dvojitě zaslepené studii fáze II
zkoumající dávku.

Ve studii fáze III injekce přípravku Dysport ve 4., 8. a 12. týdnu významně snížily závažnost
laterálních periorbitálních vrásek v porovnání s placebem (p≤0,001) (hodnoceno investigátory při
maximálním úsměvu). Při hodnocení spokojenosti se vzhledem laterálních periorbitálních vrásek
subjektem 4., 8., 12. a 16. týdnu byl statisticky významný rozdíl mezi přípravkem Dysport a
placebem (p≤0,001) ve prospěch přípravku Dysport.

Primární cílový parametr byl ve 4. týdnu po injekci: zhodnocení investigátorem ukázalo, že 47,2 %
(119/252) pacientů odpovídalo na léčbu (žádné nebo mírné laterální periorbitální vrásky viditelné
při maximálním úsměvu), v porovnání s pacienty léčenými placebem, kde odpovídalo na léčbu
7,2 % (6/83).

V analýze po skončení studie ve stejném čase, 4 týdny po injekci, 75 % (189/252) pacientů
léčených přípravkem Dysport zaznamenalo při maximálním úsměvu zlepšení nejméně o 1 stupeň,
v porovnání s pouhými 19 % (16/83) pacientů léčených placebem.

Celkem 315 subjektů bylo zařazeno do otevřené extenze studie fáze III, ve které mohly být léčeny
současně laterální periorbitální vrásky i glabelární linie.
Pacienti léčení přípravkem Dysport v dvojitě zaslepené a v otevřené studii fáze III dostali medián dávek k léčbě laterálních periorbitálních vrásek. Střední interval mezi injekcemi v případě
laterálních periorbitálních vrásek byl převážně stanoven designem protokolu a pohyboval se
v rozmezí 85 - 108 dní. Výsledky ukázaly, že účinek přetrvával při opakované léčbě po dobu
jednoho roku.

Úroveň spokojenosti pacientů v týdnech 4, 16 a 52 ukazuje, že po první léčbě přípravkem Dysport
bylo 165/252 subjektů (65,5 %) velmi spokojeno nebo spokojeno se vzhledem svých laterálních
periorbitálních vrásek.

V týdnu 16, 4 týdny po druhé léčbě přípravkem Dysport u pacientů randomizovaných k této léčbě
nebo po první léčbě u pacientů randomizovaných k léčbě placebem byl podíl subjektů velmi
spokojených a spokojených 233/262 (89,0 %). V 52. týdnu, kdy subjekty absolvovaly až 5 cyklů
léčby přípravkem Dysport, z nichž poslední byl ve 48. týdnu, byl podíl subjektů velmi spokojených
a spokojených 255/288 (84,7 %).

Žádný pacient nevykazoval pozitivní testy na toxin-neutralizující protilátky po opakované léčbě
přípravkem Dysport v průběhu jednoho roku.

Symptomatická léčba fokální spasticity u dospělých

Horní končetina


Strana 22 (celkem 32)
Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity horní končetiny byla
vyhodnocena v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii,
která zahrnovala 238 pacientů (159 léčeno přípravkem Dysport, 79 na placebu) se spasticitou horní
končetiny, kteří byli nejméně 6 měsíců po cévní mozkové příhodě nebo po post-traumatickém
postižení mozku.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna svalového tonu v týdnu 4 ve srovnání se
stavem před léčbou u primárně plánované skupiny svalů (PTMG), zahrnující zevní flexory prstů (m.
flexor digitorum profundus a m. flexor digitorum superficialis), nebo flexory zápěstí (m. flexor carpi
radialis a m. carpi ulnaris), nebo flexory lokte (m. brachialis a případně ještě m. brachioradialis),
měřeno modifikovanou Ashworthovou škálou (MAS). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti
bylo vyhodnocení odpovědi na léčbu v týdnu 4 ve srovnání s placebem na základě Physician’s
Global Assessment (PGA). Hlavní výsledky dosažené v týdnu 4 a 12 jsou uvedeny níže:

Týden 4 Týden Placebo
(n=79)
Dysport
(jednotek)
(n=80)
Dysport
(jednotek)
(n=79)
Placebo
(n=79)
Dysport
(jednotek)
(n=80)
Dysport
(jednotek)
(n=79)
Průměrná změna od výchozí
hodnoty svalového tonu v
PTMG na MAS získaná
metodou nejmenších čtverců
-0,3 -1,2** -1,4** -0,1 n=75 -0,7** n=76 -0,8** n=Průměrná změna PGA
odpovědi na léčbu získaná
metodou nejmenších čtverců
0,7 1,4* 1,8** 0,4 n=75 0,5 n=76 1,0* n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu ve flexorech zápěstí na
MAS získaná metodou
nejmenších čtverců
-0,n=-1,4**
n=-1,6**
n=-0,n=-0,7*
n=-0,9*
n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu v zevních flexorech
prstů na MAS získaná
metodou nejmenších čtverců
-0,n=-0,9*
n=-1,2**
n=-0,n=-0,4*
n=-0,6*
n=Průměrná změna od
základních hodnot svalového
tonu ve flexorech lokte na
MAS získaná metodou
nejmenších čtverců
-0,n=-1,0*
n=-1,2**
n=-0,n=-0,7*
n=-0,8*
n=Průměrná změna základních
hodnot svalového tonu
v extensorech ramene na
MAS (1)
-0,n=-0,n=-0,n=0,n=-0,n=0,n=*p<0,05; ** p<0,0001;
(1) Nebyly provedeny žádné statistické testy z důvodu nízkého počtu léčených pacientů.

Za účelem zhodnocení účinku léčby na funkční postižení sloužil Disability Assessment Scale
(DAS). Výsledky DAS respondérů pro hlavní cíl léčby (ITT populace) jsou uvedeny níže:

Léčená skupina Týden 4 Týden
Strana 23 (celkem 32)
% Respondéři % Respondéři
Dysport 500U 50,n=p = 0,41,n=p = 0,Dysport 1000U 62,n=p = 0,55,n=p = 0,Placebo 39,n=32,n=*Oblasti zahrnuty v DAS jsou hygiena, pozice
končetiny, oblékání a bolest.

Jak 500 Speywood jednotek tak 1000 jednotek mělo za následek signifikantní zlepšení v úhlu
spasticity a stupni spasticity, jak bylo hodnoceno dle Tardieu Scale v týdnu 4 u všech svalových
skupin (prst, zápěstí a ohýbače lokte) při srovnání s placebem. Snížení stupně spasticity při dávce
1000 Speywood jednotek bylo signifikantní také v týdnu 12 u všech svalových skupin při srovnání
s placebem.

Dysport 1000 Speywood jednotek statisticky zlepšil v týdnu 4 aktivní rozsah pohybu (AROM)
klinicky významným rozdílem v lokti (+18,3 stupně), zápěstí (+35,2 stupně) a prstových svalech
(+11,8 stupně), zatímco u skupiny s placebem nedošlo k žádnému zlepšení. Dysport 500 Speywood
jednotek prokázal podobný přínos na AROM pouze u svalů na prstech.

Zlepšení ve snadném použití dlahy danou osobou bylo statisticky signifikantně větší u skupin
léčených přípravky Dysport 1000 Speywood jednotek a 500 Speywood jednotek než u skupin
s placebem v týdnu 4 a 12.

V následné otevřené prodloužené studii byla opakovaná léčba podávána na základě klinické potřeby
po minimálně 12 týdnech. Dávky vyšší než 1000 U a až do 1500 U byly povoleny pouze v případě,
že se injekce podávala i do svalů ramene. Pacienti se souběžnou spasticitou dolní končetiny mohli
k dávce 1000 Speywood jednotek do horní končetiny dostat navíc injekci přípravku Dysport
v dávce 500 Speywood jednotek do postižené dolní končetiny s maximální celkovou dávkou
1500 Speywood jednotek. Po opakovaném podání se účinnost přípravku Dysport při injekčním
podání do svalů horní končetiny udržuje po dobu až 1 roku při hodnocení pomocí MAS (jak
dokládá podíl respondérů v rozmezí od 75 % do 80 % v otevřené studii ve srovnání s 75 % ve studii
kontrolované placebem) a PGA. Účinnost přípravku Dysport na pasivní funkce (dle Disability
Assessment Scale), spasticitu (dle Tardieu Scale), AROM a snadné použití dlahy byla také
zachována nebo zlepšena.

Dolní končetina

Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity dolní končetiny byla
vyhodnocena v pivotní randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii, která zahrnovala 385 pacientů po cévní mozkové příhodě a traumatickém postižení mozku
(255 léčeno přípravkem Dysport a 130 na placebu) se spasticitou dolní končetiny. Primárním
cílovým parametrem bylo skóre modifikované Ashworthovy škály (MAS), hodnocené v kotníku.

Celkový objem 7,5 ml obsahující dávku přípravku Dysport 1000 Speywood jednotek (n=127),
1500 Speywood jednotek (n=128) nebo placebo (n=128) byl rozdělen mezi m. gastrocnemius a m.
soleus a nejméně jeden další sval dolní končetiny podle klinických projevů.

Při hodnocení MAS u kotníku při extenzi kolene (zahrnujícím všechny plantární flexory) bylo
pozorováno statisticky významné zlepšení u dávky 1500 Speywood jednotek. Při hodnocení MAS

Strana 24 (celkem 32)
u kotníku při flexi kolene (zahrnujícím všechny plantární flexory kromě m. gastrocnemius) bylo
pozorováno statisticky významné zlepšení u dávek 1000 Speywood jednotek i 1500 Speywood
jednotek.

Bylo také pozorováno zlepšení spasticity plantárních flexorů kotníku při vyhodnocení podle
Tardieu škály. Došlo ke statisticky významnému zlepšení stupně spasticity v obou skupinách
léčených přípravkem Dysport, s dávkou 1000 Speywood jednotek i 1500 Speywood jednotek.
Léčba přípravkem Dysport byla spojena také se statisticky významným klinickým zlepšením u obou
dávek na základě Physician’s Global Assessment (PGA).

Po dokončení této studie vstoupilo 345 pacientů do otevřené extenze studie, ve které bylo podle
klinické potřeby rozhodnuto o opakované léčbě přípravkem Dysport 1000 Speywood jednotek nebo
1500 Speywood jednotek. Pacienti se souběžnou spasticitou horní končetiny mohli k dávce
1000 Speywood jednotek do dolní končetiny dostat navíc injekci přípravku Dysport v dávce
500 Speywood jednotek do postižené horní končetiny s maximální celkovou dávkou
1500 Speywood jednotek. Zlepšení parametrů účinnosti (MAS, PGA a TS) pozorované po týdnech dvojitě zaslepené léčby přípravkem DYSPORT v dolní končetině pokračovalo i po
opakované léčbě. Zlepšení rychlosti chůze nebylo pozorováno po léčbě v dvojitě zaslepené studii,
ale bylo pozorováno po opakované léčbě.

Dynamická deformita nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity u pediatrických
pacientů s dětskou mozkovou obrnou od 2 let věku
Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie (Study Y-55-52120-141) byla
provedena u dětí s dynamickou deformitou nohy ve smyslu pes equinus na podkladě spasticity
u dětí s dětskou mozkovou obrnou. Celkem 235 pacientů dosud neléčených i dříve léčených
botulotoxinem se stupněm 2 nebo vyšším modifikované Ashworthovy škály (MAS), bylo zařazeno
k léčbě přípravkem Dysport 10 jednotek/kg/nohu, 15 jednotek/kg nohu nebo placebem. 41 %
pacientů bylo léčeno bilaterálně s celkovou dávkou přípravku Dysport 20 jednotek/kg nebo
30 jednotek/kg. Primární proměnnou účinnosti byla průměrná změna od výchozí hodnoty MAS
plantárních flexorů kotníku ve 4. týdnu. Sekundární proměnnou účinnosti byla průměrná změna na
základě Physicians Global Assessment (PGA) a průměrná změna skóre podle škály dosažení cíle
(Goal Attainment Scale, GAS) ve 4. týdnu. Pacienti byli sledováni po dobu alespoň 12 týdnů po
léčbě a až maximálně 28 týdnů. Po dokončení této studie bylo pacientům nabídnuto, aby vstoupili
do jejího otevřeného prodloužení (Study Y-55-52120-147).

Změna výchozí hodnoty MAS ve 4. týdnu a ve 12. týdnu, PGA a GAS ve 4. týdnu a ve 12.
týdnu (populace s léčebným záměrem, ITT Population)

Parametr Placebo
(n=77)
DYSPORT
10 U/kg/nohu
(n=79)
15 U/kg/nohu
(n=79)
Průměrná změna od výchozí hodnoty
MAS plantárních flexorů kotníku získaná
metodou nejmenších čtverců

4. týden -0,5 -0,9 ** -1,0 ***
12. týden -0,5 -0,8 * -1,0 ***
Průměrná změna PGA odpovědi na léčbu
[b] získaná metodou nejmenších čtverců
4. týden 0,7 1,5 *** 1,5 ***
12. týden 0,4 0,8 * 1,0 **
Průměrná změna skóre GAS [a] získaná
metodou nejmenších čtverců
4. týden 46,2 51,5 *** 50,9 **
12. týden 45,9 52,5 *** 50,5 *
* p≤ 0,05; **p≤ 0,003; *** p≤ 0,0006 v porovnání s placebem
[a] GAS škála hodnotí pokroky směrem k dosažení cílů, které byly vybrány ze seznamu 12 kategorií

Strana 25 (celkem 32)
při vstupu do studie. 5 nejčastěji zvolených cílů tvořilo zlepšení způsobu chůze (70,2 %), zlepšení
rovnováhy (32,3 %), snížení frekvence pádů (31,1 %), snížení frekvence klopýtnutí (19,6 %) a
zlepšení výdrže (17,0 %)

Bylo pozorováno zlepšení spasticity plantárních flexorů kotníku při vyhodnocení podle Tardieu
škály. V porovnání s placebem došlo ke statisticky významnému zlepšení stupně spasticity (Y)
v obou skupinách léčených přípravkem Dysport, s dávkou 10 U/kg/nohu i 15 U/kg/nohu, ve 4. a 12.
týdnu a změna úhlu zarážky (Xv3) byla významná ve skupině léčené přípravkem Dysport s dávkou
10 U/kg/nohu ve 12. týdnu a při dávce 15 U/kg/nohu ve 4. a 12. týdnu.

U obou skupin léčených přípravkem Dysport s dávkou 10 U/kg/nohu i 15 U/kg/nohu, bylo
prokázáno významné zlepšení celkového skóre observační škály chůze (Observational Gait Scale,
OGS) od výchozí hodnoty ve 4 týdnu v porovnání s placebem a statisticky významně vyšší podíl
pacientů odpovídal na léčbu v parametru počátečního kontaktu nohy s podložkou při chůzi (initial
foot contact) v rámci OGS ve 4. a 12. týdnu.

Rodiče vyplnili modul Paediatric Quality of Life Inventory specifický pro DMO. Ve skupinách
léčených přípravkem Dysport s dávkou 10 U/kg/nohu and 15 U/kg/nohu došlo ve 12. týdnu ke
statisticky významnému zlepšení výchozí hodnoty únavy v porovnání s placebem. V ostatních
dílčích hodnoceních nebyla pozorována žádná další statisticky významná zlepšení.

Po dokončení studie 216 pacientů vstoupilo do otevřeného prodloužení studie (Y-55-52120-147), ve
kterém mohli dostávat opakovanou léčbu podle klinické potřeby. Injekce mohly být aplikovány do
distálních (gastrocnemius, soleus a tibialis posterior) i proximálních (svaly zadní strany stehna a
adduktory kyčle) svalů, včetně možnosti víceúrovňové injekce. Účinek byl pozorován v průběhu
opakovaných sezení po dobu až 1 roku a byl hodnocen podle MAS, PGA a GAS.

Fokální spasticita horních končetin u pediatrických pacientů s DMO od 2 let věku

Účinnost a bezpečnost přípravku Dysport v rámci léčby spasticity dolní končetiny u dětí byly
hodnoceny v randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii, ve které byly
dávky 8 U/kg a 16 U/kg použité u vybrané studované horní končetiny porovnávány s nízkou
dávkou 2 U/kg podávanou u kontrolní skupiny. Ve studii bylo randomizováno celkem 212 pacientů
již dříve léčených botulotoxinem i dosud neléčených se spasticitou horní končetiny způsobenou
mozkovou obrnou (modifikované Ashworthovy škály (MAS) ≥2 pro primárně plánovanou skupinu
svalů (the primary targeted muscle group (PTMG)).

Po úvodní léčbě mohly být podány až 3 další léčby přípravkem Dysport v plánovaných dávkách
U/kg nebo 16 U/kg, přestože investigátor mohl rozhodnout o zvýšení nebo snížení dávky (dávka
však neměla překročit 16 U/kg).

Celková dávka přípravku Dysport byla injikována intramuskulárně do svalů postižené horní
končetiny, která zahrnovala PTMG buď flexorů lokte nebo flexorů zápěstí a také další svaly horní
končetiny podle projevů onemocnění. Nebylo povoleno podat více než 0,5 ml do jednoho
injekčního místa. Nicméně bylo povoleno podat více než jednu injekci do jednoho svalu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla průměrná změna svalového tonu v týdnu 6 ve
srovnání se stavem před léčbou u primárně plánované skupiny svalů (PTMG), měřeno
modifikovanou Ashworthovou škálou (MAS). Sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo
vyhodnocení odpovědi na léčbu v týdnu 6 na základě Physician’s Global Assessment (PGA) a Goal
Attainment Scale (GAS).


Strana 26 (celkem 32)
Změna výchozí hodnoty MAS v 6. týdnu a v 16. týdnu u primárně plánované skupiny svalů
(PTMG), PGA a GAS v 6. týdnu a v 16. týdnu – 1. cyklus léčby (randomizovaná populace)

Dysport 2 U/kg
(n=71)
Dysport 8 U/kg
(n=70)
Dysport 16 U/kg
(n=71)
MAS skóre PTMG
6. týden
Průměrná změna od výchozí
hodnoty získaná metodou
nejmenších čtverců (95% CI)
-1,4 (-1,7; -1,2) -1,9 (-2,1; -1,6) -2,2 (-2,4; -2,0)
Rozdíl oproti dávce 2 U/kg (95%
CI) -0,4 (-0,8; -0,1) -0,8 (-1,1; -0,5)
Hodnota p 0,0093 <0,16. týden
Průměrná změna od výchozí
hodnoty získaná metodou
nejmenších čtverců (95% CI)
-0,9 (-1,2; -0,7) -1,3 (-1,5; -1,0) -1,5 (-1,7; -1,2)
Rozdíl oproti dávce 2 U/kg (95%
CI) -0,3 (-0,7; 0.0) -0,8 (-1,1; -0,5)
Hodnota p 0,0573 0,MAS respondéři, 6. týden
Zlepšení o ≥ 1 stupeň
Počet pacientů (%) 56 (78,9) 61 (87,1) 66 (93,0)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 1,7 (0,7; 4,2) 4,6 (1,4; 15,4)
Hodnota p 0,2801 0,Zlepšení o ≥ 2 stupně, n (%)
Počet pacientů (%) 32 (45,1) 47 (67,1) 55 (77,5)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 2,4 (1,2; 4,8) 4,3 (2,0; 9,0)
Hodnota p 0,0129 0,Zlepšení o ≥ 3 stupně, n (%)
Počet pacientů (%) 14 (19,7) 25 (35,7) 35 (49,3)
Poměr pravděpodobnosti oproti
U/kg (95% CI) 2,3 (1,1; 5,1) 4,2 (1,9; 9,0)
Hodnota p 0,0326 0,PGA skóre
6. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
1,6 (1,4; 1,9) 2,0 (1,7; 2,2) 2,0 (1,7; 2,2)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) 0,3 (0,0; 0,7) 0,3 (0,0; 0,7)
Hodnota p 0,0445 0,16. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
1,6 (1,3; 1,8) 1,5 (1,3; 1,8) 1,7 (1,5; 2,0)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) -0,1 (-0,4; 0,3) 0,2 (-0,2; 0,5)
Hodnota p 0,7797 0,Celkové skóre GAS [a]
6. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
51,2 (48,8; 53,6) 51,4 (48,9; 53,8) 52,3 (49,8; 54,7)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) 0,2 (-3,2; 3,5) 1,1 (-2,2; 4,4)
Hodnota p 0,9255 0,16. týden
Průměrná změna získaná
metodou nejmenších čtverců
(95% CI)
53,3 (50,6; 56,1) 52,8 (50,1; 55,6) 54,6 (51,8; 57,4)
Rozdíl oproti 2 U/kg (95% CI) -0,5 (-4,3; 3,3) 1,3 (-2,5; 5,0)
Hodnota p 0,7862 0,
Strana 27 (celkem 32)
PTMG: primárně plánované skupiny svalů (flexory lokte nebo flexory zápěstí)
[a] Čtyři nejčastěji vybrané primární cíle byly dosah, úchop a uvolnění, použití končetiny jako pomocné
ruky ke stabilizaci, větší zapojení postižené paže do každodenních činností

Bylo pozorováno zlepšení spasticity PTMG flexorů lokte a flexorů zápěstí, jak bylo hodnoceno dle
Tardieu Scale.
V 6. a 16. týdnu se významně zlepšil úhel úchopu pro flexory lokte (Xv3) při podání dávky
přípravku Dysport 8 U/kg a 16 U/kg oproti dávce 2 U/kg. Stupeň spasticity (Y) byl v 6. a 16. týdnu
statisticky významný pro dávku přípravku Dysport 16 U/kg, nikoli však pro dávku 8 U/kg.
Pro flexory zápěstí se při podání dávky přípravku Dysport 16 U/kg významně zlepšil úhel úchopu
(Xv3) a stupeň spasticity (Y) v týdnu 6, nikoli však v týdnu 16. Podání dávky přípravku Dysport
U/kg nemělo statisticky významně lepší efekt v porovnání s dávkou 2 U/kg.

Výsledky primárních a sekundárních parametrů účinnosti byly navíc podpořeny pozitivními
výsledky v Dotazníku pro hodnocení kvality života u dětí (Paediatric Quality of Life Inventory)
v modulu Dětská mozková obrna.

V prvním cyklu léčby byla většina pacientů léčených přípravkem Dysport znovu léčena ve 28.
týdnu (62,3 % ve skupině léčené dávkou přípravku Dysport 8 U/kg a 61,4 % ve skupině léčené
dávkou přípravku Dysport 16 U/kg, ačkoli více než 24 % pacientů v obou léčebných skupinách ve
34. týdnu ještě nevyžadovala opakovanou léčbu.

Močová inkontinence způsobená neurogenní hyperaktivitou detruzoru:

U pacientů s močovou inkontinencí způsobenou neurogenní hyperaktivitou detruzoru byly
provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické pivotní
klinické studie. Všichni pacienti již používali katetrizaci k pravidelnému vyprazdňování močového
měchýře a perorální léčba u nich nebyla dostatečná; pacienti byli před intradetrusorovou léčbou
naivní nebo nenaivní s ohledem na botulotoxin. V obou studiích bylo celkem 485 pacientů
s poraněním míchy (n=341) nebo s roztroušenou sklerózou (n=144) randomizováno tak, aby
dostávali buď Dysport 600 U (n=162), Dysport 800 U (n=161), nebo placebo (n=162). Léčba byla
podávána cystoskopicky jako 30 rovnoměrně distribuovaných intradetruzorových injekcí podaných
mimo oblast trigonu. Profylaktické podávání antibiotik byla zahájena alespoň 3 dny před podáním
přípravku Dysport a pokračovalo alespoň 3 dny po podání přípravku Dysport. Po počáteční léčbě
mohli pacienti dostávat další léčbu přípravkem Dysport 600 U nebo Dysport 800 U při splnění
kritérií pro opakovanou léčbu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna týdenního počtu epizod močové inkontinence
od výchozího stavu do 6. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly podíl pacientů v 6. týdnu
bez epizod inkontinence moči (100% snížení), změnu objemu moči při jednom vyprázdnění od
výchozí hodnoty do 6. týdne, řadu urodynamických parametrů (plnící cystometrie), pacientem
vyplněný dotazník týkající se kvalitě života s inkontinencí (I-QOL; zahrnuje vyhýbavé omezující
chování, psychosociální dopad a sociální zahanbení) a celkový dojem z odpovědi na léčbu.

Výsledky ze souhrnu pivotních studií jsou uvedeny v tabulce níže:

Primární a sekundární cílové parametry v souhrnu pivotních studií (randomizovaná
populace)

Placebo
(n=162)
Dysport 600 U
(n=162)
Dysport 800 U
(n=1621)
Týdenní počet epizod močové
inkontinence

Strana 28 (celkem 32)
2. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -11,3 (1,4) -19,9 (1,4) -21,9 (1,4)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -8,6 (-12,2; -4,9) -10,6 (-14,3; -7,0)
Hodnota p <0,0001 <0,6. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -12,7 (1,4) -22,7 (1,3) -23,6 (1,3)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -10,0 (-13,5; -6,5) -10,9 (-14,4; -7,4)
Hodnota p <0,0001 <0,12. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -9,2 (1,5) -20,4 (1,5) -22,8 (1,5)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -11,3 (-15,2; -7,3) -13,6 (-17,6; -9,7)
Hodnota p <0,0001 <0,Žádná epizoda inkontinence moči,
6. týden [a]
Podíl pacientů 2,9 % 36,1 % 28,8 %
Poměr pravděpodobnosti oproti
placebu (95% CI) 18,9 (6,9; 51,9) 15,5 (5,6; 42,9)
Hodnota p <0,0001 <0,Maximální cystometrická kapacita
(ml), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -4,0 (13,9) 164,6 (13,6) 175,8 (13,7)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 168,5 (132,4; 204,7) 179,8 (143,5; 216,1)
Hodnota p <0,0001 <0,Žádné mimovolní kontrakce
detruzoru, 6. týden [b]
Podíl pacientů 6,6 % 44,0 % 55,0 %
Poměr pravděpodobnosti oproti
placebu (95% CI) 11,9 (5,3; 26,6) 18,6 (8,3; 41,7)
Hodnota p <0,0001 <0,Objem při první mimovolní
kontrakci detruzoru (ml), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) 12,3 (14,7) 166,4 (14,4) 191,2 (14,6)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 154,1 (116,0; 192,1) 178,9 (140,4; 217,5)
Hodnota p <0,0001 <0,Maximální tlak detruzoru při
naplnění (cmH2O), 6. týden [b]
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) -4,9 (2,3) -33,1 (2,2) -35,4 (2,2)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) -28,2 (-34,0; -22,3) -30,4 (-36,3; -24,5)
Hodnota p <0,0001 <0,Celkové skóre I-QOL [c], 6. týden
Průměrná změna získaná metodou
nejmenších čtverců (SO) 7,1 (1,8) 22,1 (1,8) 22,2 (1,7)
Rozdíl oproti placebu (95% CI) 15,0 (10,4; 19,6) 15,1 (10,5; 19,7)
Hodnota p <0,0001 <0,I-QOL = kvalita života s inkontinencí (incontinence quality of life); SO = standardní odchylka
[a] Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 75% snížení oproti výchozí hodnotě v 6. týdnu u epizod
inkontinence, byl 62,5 % a 57,6 % ve skupinách Dysport 600 U a 800 U ve srovnání s 15,0 % ve skupině
s placebem. Odpovídající podíly dosahující alespoň 50% snížení byly 73,6 % a 67,6 % oproti 34,3 %.
[b] Na základě populace, u které se sledovaly urodynamické parametry (n=447), protože urodynamika
specifická pro studii nebyla provedena u všech pacientů: n=148 (placebo), n=153 (Dysport 600 U), n=
Strana 29 (celkem 32)
(Dysport 800 U).
[c] Škála celkového skóre I-QOL se pohybuje od 0 (maximální problém) do 100 (vůbec žádný problém).
Uváděný minimálně významný rozdíl v celkovém skóre I-QOL v populaci s hyperaktivitou neurogenního
detruzoru je 11 bodů. Významná zlepšení ve srovnání s placebem byla také pozorována u skóre pro každou
jednotlivou doménu (vyhýbavé omezující chování, psychosociální dopad a sociální zahanbení)

Významná zlepšení oproti placebu ve změně oproti výchozí hodnotě byla také pozorována ve dvou
skupinách s přípravkem Dysport u objemu moči při jednom vyprázdnění. Kromě kvality života
s ohledem na zdraví související s inkontinencí měřené pomocí I-QOL, celkový dojem pacienta
z odpovědi na léčbu měřený 7bodovou hodnotící škálou (od „mnohem lepší“ po „mnohem horší“)
ukázal významně lepší odpověď po léčbě přípravkem Dysport ve srovnání s placebem.

U všech cílových parametrů účinnosti zaznamenali pacienti konzistentní odpověď na opakovanou
léčbu přípravkem Dysport; 426, 217 a 76 pacientů dostalo alespoň 1, 2 a 3 léčby přípravkem
Dysport. Průměrný pokles týdenních epizod inkontinence moči v 6. týdnu napříč cykly léčby
přípravkem Dysport byl -21,2 až -22,3 pro Dysport 600 U a -21,3 až -23,7 pro Dysport 800 U.

Medián doby do opakované léčby byl 39 až 47 týdnů po podání počáteční léčby přípravkem
Dysport, ačkoli více než 40 % subjektů nemělo opakovanou léčbu do 48 týdnů.