FLUDARABINE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fludarabine Accord 25 mg/ml koncentrát pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje fludarabini phosphas 25 mg.
ml roztoku obsahují fludarabini phosphas 50 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml obsahuje méně než 1 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční/infuzní roztok

Čirý, bezbarvý nebo slabě hnědo-žlutý roztok bez částic.
pH: 6.0 – 7.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u dospělých pacientů, kteří
mají dostatečnou rezervu kostní dřeně.

Léčba fludarabinem v první linii má být zahájena pouze u dospělých pacientů v pokročilém
stadiu
nemoci, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné příznaky
nebo známky progredujícího onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování


Doporučená dávka fludarabin-fosfátu je 25 mg/m2 tělesného povrchu podávaná intravenózně
jednou denně po dobu 5 po sobě následujících dnů v intervalu 28 dnů (viz bod 6.6).

Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne naředěný roztok
do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9%
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky
naředit ve 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztoku chloridu sodného a podat jako infuzi během přibližně
30 minut.


Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na schopnosti pacienta léčbu snášet.

Pacientům s CLL se má fludarabin podávat až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (úplná
nebo částečná remise, obvykle 6 cyklů), pak má být léčba přerušena.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dávky mají být upraveny pro pacienty se sníženou funkcí ledvin. Je-li clearance kreatininu
mezi 30 až 70 ml/min, má se dávka snížit až o 50 % a pacient má být sledován po hematologické
stránce ke zjištění míry toxicity (viz bod 4.4).

Léčba fludarabinem je kontraidikována, je-li clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce jater
Údaje o používání fludarabinu u pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici. V této
skupině pacientů má být fludarabine používán s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fludarabinu není u dětí do 18 let věku stanovena. Proto se použití
fludarabinu u dětí nedoporučuje.

Starší populace
Vzhledem k omezeným údajům o použití fludarabinu u starších pacientů (> 75 let) je třeba dbát
opatrnosti při podávání fludarabinu těmto pacientům.

U pacientů ve věku 65 let nebo starších má být před zahájením léčby stanovena clearance
kreatininu, (viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.4).

Způsob podání

Přípravek Fludarabine Accord má být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se
zkušenostmi s protinádorovou léčbou.

Fludarabin musí být podáván pouze intravenózně. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky při
podání mimo žílu. Nicméně podání mimo žílu se musí zabránit.

Opatření, která je třeba přijmout před manipulací s léčivým přípravkem
Návod k manipulaci a rekonstituci tohoto léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.tohoto přípravku.
- Porucha funkce ledvin (s clearance kreatininu < 30 ml/min)
- Dekompenzovaná hemolytická anemie
- Koje

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese

U pacientů léčených fludarabinem byl hlášen těžký útlum kostní dřeně, zejména anemie,
trombocytopenie a neutropenie. Ve studii fáze I s intravenózním podáváním u dospělých
pacientů se solidními tumory byla průměrná doba k dosažení nejnižšího počtu granulocytů dní (rozmezí 3 - 25 dnů) a k dosažení nejnižšího počtu trombocytů 16 dní (rozmezí 2 - 32 dní).
Většina pacientů měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku jako základní
onemocnění, buď v důsledku nemoci nebo předchozí myelosupresivní léčby.

Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je
často reverzibilní, podávání fludarabinu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování.

Fludarabin-fosfát je silným protinádorovým přípravkem s potenciálně významnými toxickými
nežádoucími účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, mají být pečlivě sledováni se zřetelem
na hematologické i nehematologické příznaky toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat
periferní krevní obraz, aby byla včas zachycena případná anemie, neutropenie a
trombocytopenie.

U dospělých pacientů byly hlášeny závažné případy hypoplazie kostní dřeně ve všech třech
řadách nebo aplazie dřeně vedoucí k pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí pacienta. Trvání
klinicky významné cytopenie v popsaných případech se pohybovalo přibližně od 2 měsíců
přibližně do 1 roku. Tyto případy se vyskytly jak u dříve léčených tak u předem neléčených
pacientů.

Jako v případě jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu,
jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk.

Autoimunitní poruchy

Během léčby nebo po léčbě fludarabinem byly hlášeny život ohrožující, někdy fatální,
autoimunitní projevy (viz bod 4.8) a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunitních
procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých došlo k rozvoji
hemolytické anemie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabinem, se hemolytický proces
opakoval. Pacienti léčení fludarabinem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů
hemolýzy.

Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se přerušit léčbu fludarabinem. Nejčastějším léčebným
opatřením při autoimunitní hemolytické anemii je transfuze krve (ozářené, viz níže) a
adrenokortikoidní léčba.

• Porucha funkce jater

Fludarabin má být používán s opatrností pacientům s poruchou funkce jater kvůli riziku jaterní
toxicity. Fludarabin-fosfát má být podáván pouze v případě, že očekávaný přínos převáží
potenciální riziko. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni pro známky zvýšené toxicity a
dávkování má být upraveno nebo léčba přerušena, pokud je indikováno (viz bod 4.2).

Neurotoxicita


Vliv dlouhodobého podávání fludarabinu na centrální nervový systém není znám. Pacienti v
několika studiích však snášeli doporučené dávky po relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných
cyklů).
Pacienti mají být pečlivě sledováni z hlediska známek výskytu neurologických účinků.

Ve studiích zaměřených na stanovení dávek u pacientů s akutní leukemií bylo intravenózní
podávání fludarabinu ve vysokých dávkách spojeno s těžkými neurologickými nežádoucími
účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Tyto příznaky se vyskytly v rozmezí 21 až 60 dní po
podání poslední dávky. Tato silná toxicita fludarabinu pro centrální nervový systém se projevila
u 36 % pacientů léčených intravenózně dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m2/den po dobu
- 7 dnů), než jsou dávky doporučené. U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučených
dávek pro léčbu chronické lymfatické leukemie (CLL) se těžké příznaky toxicity pro centrální
nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost) (viz
bod 4.8).

V postmarketingovém sledování byly příznaky neurotoxicity pozorovány dříve nebo později
než v klinických studiích.

Podávání fludarabinu může být spojeno s leukoencefalopatií (LE), akutní toxickou leukoencefalopatií
(ATL) nebo s reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS).

Tyto účinky se mohou objevit:
• při podávání doporučených dávek,
• pokud je fludarabin podáván po léčbě nebo současně s léčbou přípravky, o nichž je známo, že
LE, ATL či RPLS zapříčiňují,
• pokud je fludarabin podáván pacientům s jinými rizikovými faktory, jako je ozáření v oblasti
hlavy nebo celotělová radiační terapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk,
reakce štěpu proti hostiteli, porucha funkce ledvin nebo hepatální encefalopatie.
• při podávání vyšších než doporučených dávek.

Příznaky LE, ATL či RPLS mohou zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy
zraku jako je ztráta vidění, změněný stav vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou
zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu, zmatenost, somnolenci, agitovanost,
paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy a inkontinenci.

Leukoencefalopatie, ATL či RPLS mohou být ireverzibilní, život ohrožující nebo fatální.

Při jakémkoli podezření na LE, ATL nebo RPLS je třeba léčbu fludarabinem přerušit. Pacienti mají být
monitorováni, vyšetřeni zobrazovacími metodami, především pomocí MRI. Pokud se diagnóza potvrdí,
má být léčba fludarabinem ukončena trvale.

Syndrom nádorového rozpadu

Syndrom nádorového rozpadu byl hlášen u pacientů s chronickou lymfatickou leukemií s
velkými nádorovými masami. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabinem může
nastat již během prvního týdne léčby, je nutné u pacientů s rizikem této komplikace podniknout
patřičná opatření, případně je možné doporučit těmto pacientům při prvním léčebném cyklu
hospitalizaci.

Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí


Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů
podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabinem po podání
transfuze neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K
minimalizaci rizika s transfuzí související reakce štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby
pacienti, kteří potřebují krevní transfuzi a u nichž probíhá nebo právě proběhla léčba
fludarabinem, dostali pouze iradiovanou (ozářenou) krev.

Karcinom kůže

U některých pacientů došlo během léčby nebo po léčbě fludarabinem ke zhoršení nebo recidivě
již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže.

Špatný zdravotní stav

Pacientům ve špatném zdravotním stavu je nutné podávat fludarabin s opatrností a po pečlivém
zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká obzvlášť pacientů se závažnou
poruchou funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anemie a/nebo granulocytopenie),
imunodeficientních pacientů nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci.

Porucha funkce ledvin

Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s
clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny z
organismu. Pacienti se sníženou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici
(AUC 2F-ara-A). Jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech s poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu <70 ml/min).

Fludarabin se pacientům s poruchou funkce ledvin musí podávat s opatrností. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 ml/min a 70 ml/min) je
třeba dávku snížit až o 50 % a pacienta je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba
fludarabinem je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Jelikož jsou k dispozici omezené údaje o podávání fludarabinu starším pacientům (> 75 let), je
třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku Fludarabine Accord těmto pacientům.

U pacientů ve věku 65 let nebo starších je třeba před zahájením léčby změřit clearance
kreatininu, viz „Pacienti s poruchou funkce ledvin“ a bod 4.
Těhotenství

Fludarabin se nemá používat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např. život
ohrožující situace; není k dispozici jiná bezpečnější alternativní léčba bez snížení
terapeutického přínosu; léčba je nezbytná). Přípravek může způsobit poškození plodu (viz body
4.6 a 5.3). Předepisující lékař má zvážit použití fludarabinu pouze v případě, že možný přínos
léčby převažuje možné riziko pro plod.

Je třeba, aby se ženy během léčby fludarabinem vyvarovaly otěhotnění.


Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Antikoncepce

Ženy i muži ve fertilním věku musí používat vhodná antikoncepční opatření během léčby a
alespoň po dobu 6 měsíců po ukončení léčby (viz bod 4.6).

Vakcinace

Během léčby a po léčbě fludarabinem je nutné se vyvarovat očkování živou vakcínou.

Možnosti opětovné léčby po úvodní léčbě fludarabinem

Přechodu z úvodní léčby fludarabinem na chlorambucil u pacientů neodpovídajících na léčbu
fludarabinem je třeba se vyvarovat, protože většina pacientů rezistentních na fludarabin
vykazuje rezistenci i na chlorambucil.

Pomocné látky

Jedna injekční lahvička obsahující fludarabinum 25 mg, koncentrát pro injekční nebo infuzní
roztok, obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), tj. je v podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při klinickém hodnocení intravenózně podávaného fludarabinu v kombinaci s pentostatinem
(deoxykoformycinem) k léčbě refraktorní chronické lymfatické leukemie (CLL) byla
nepřijatelně vysoká incidence fatální pulmonální toxicity. Proto se použití fludarabinu
v kombinaci s pentostatinem nedoporučuje.

Dipyridamol a ostatní inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost
fludarabinu.

Klinické studie a pokusy in vitro ukázaly, že při použití fludarabinu v kombinaci s cytarabinem
došlo ke zvýšení maximální intracelulární koncentrace a intracelulární expozice Ara-CTP
(aktivního metabolitu cytarabinu) v leukemických buňkách. Plazmatická koncentrace Ara-C a
rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita

Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod.

Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy ve fertilním věku musí během léčby a alespoň po dobu měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4).

Těhotenství

Předklinické údaje na potkanech prokázaly přechod fludarabinu a/nebo jeho metabolitů
placentou. Výsledky studií embryonální toxicity na potkanech a králících po intravenózním

podávání prokázaly embryoletální a teratogenní potenciál při použití terapeutických dávek (viz
bod 5.3).

Údaje o podávání fludarabinu těhotným ženám v prvním trimestru jsou velmi omezené.

Fludarabin se nemá používat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné (např. život
ohrožující situace; není k dispozici jiná bezpečnější alternativní léčba bez snížení
terapeutického přínosu; léčba je nezbytná). Fludarabin může způsobit poškození plodu.
Předepisující lékař má zvážit použití fludarabinu pouze v případě, že možný přínos léčby
převažuje možné riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Z předklinických údajů jsou však důkazy o tom, že fludarabin a/nebo jeho metabolity mohou
přestupovat z krve matky do mléka.

Vzhledem k možnosti vzniku závažných nežádoucích účinků fludarabinu u kojených dětí, je
fludarabin u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fludarabin může snížit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, vzhledem k tomu, že byla
pozorována např. únava, slabost, poruchy zraku, zmatenost, agitovanost a záchvaty křečí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Na základě zkušeností s použitím fludarabinu patří mezi nejčastější nežádoucí účinky
myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anemie), infekce včetně pneumonie, kašel,
horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. Mezi další často hlášené nežádoucí účinky
patří zimnice, otoky, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, mukozitida,
stomatitida a kožní vyrážka. U pacientů léčených fludarabinem se vyskytly závažné oportunní
infekce. Následkem závažných nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (klasifikace
MedDRA). Uváděné četnosti výskytu jsou založeny na údajích z klinických studií bez ohledu
na příčinnou souvislost s fludarabinem. Vzácné nežádoucí účinky byly většinou hlášeny po
uvedení fludarabinu na trh.

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1 000
až < Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 Není
známo
Infekce a infestace Infekce/
oportunní infekce
(jako je
reaktivace
latentní virová
Lymfoproliferati
vní porucha
(související
s EB virem)


infekce, např.
progresivní
multifokální
leukoencefalopati
e, virus herpes
zoster, virus
Epstein-Barrové),
pneumonie
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
Myelodysplastic
ký syndrom a
akutní myeloidní
leukemie
(zejména spojená
s předchozí,
souběžnou či
následnou léčbou
alkylačními
látkami,
inhibitory
topoizomerázy či
ozařováním)

Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropenie,
anemie,
trombocytopenie
Myelosuprese
Poruchy imunitního
systému
Autoimunitní
poruchy (včetně
autoimunitní
hemolytické
anemie, Evansova
syndromu,
trombocytopenick
é purpury, získané
hemofilie,
pemfigu)

Poruchy metabolismu
a výživy
Anorexie Syndrom
nádorového
rozpadu (včetně
renálního selhání,
metabolické
acidózy,
hyperkalemie,
hypokalcemie,
hyperurikemie,
hematurie, urátové
krystalurie,
hyperfosfatemie)

Poruchy nervového
systému
Periferní
neuropatie
Zmatenost Kóma, záchvaty,
agitovanost
Cerebrální
krvácení,
leukoencef
alopatie (
viz bod

4.4),
akutní
leukoencef
alopatie (
viz bod
4.4),
reverzibiln
í syndrom
okcipitální
leukoencef
alopatie (
RLPS) (
viz bod
4.4)
Poruchy oka Poruchy zraku Slepota, optická
neuritida,
optická
neuropatie

Srdeční poruchy





Srdeční selhání,
arytmie

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Plicní toxicita
(včetně plicní
fibrózy,
pneumonitidy,
dyspnoe)
Plicní
krvácení
Gastrointestinální
poruchy
Zvracení, průjem,
nauzea
Stomatitida Gastrointestinální
krvácení,
abnormální
hodnota
pankreatických
enzymů

Poruchy jater a
žlučových cest
Abnormální
hodnota jaterních
enzymů

Poruchy kůže a
podložní tkáně
Vyrážka Karcinom kůže,
epidermální
toxická
nekrolýza
(Lyellova typu),
Stevens-
Johnsonův
syndrom

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Horečka, únava,
slabost Edém, mukozitida,


zimnice,
malátnost


K popisu určitého nežádoucího účinku je uveden nejvhodnější termín klasifikace MedDRA.
Synonyma či související stavy nejsou uvedeny, ale je též nutné vzít je v úvahu. Terminologie
nežádoucích účinků je založena na klasifikaci MedDRA verze 16.1


V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41, Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Podávání vysokých dávek přípravku fludarabinu bylo spojeno s leukoencefalopatií, akutní toxickou
leukoencefalopatií či reverzibilním syndromem okcipitální leukoencefalopatie (RPLS). Příznaky mohou
zahrnovat bolest hlavy, nauzeu a zvracení, záchvaty, poruchy zraku jako je ztráta vidění, změněný stav
vědomí a fokální neurologické deficity. Další účinky mohou zahrnovat optickou neuritidu a papilitidu,
zmatenost, somnolenci, agitovanost, paraparézu/kvadruparézu, svalové spasmy a inkontinenci,
ireverzibilní toxicitu centrálního nervového systému, pro kterou je charakteristické pozdní oslepnutí,
kóma a smrt. Léčba vysokými dávkami je také spojena s těžkou trombocytopenií a neutropenií
způsobenou útlumem kostní dřeně.
Specifické antidotum při předávkování fludarabinem není známo. Léčba spočívá ve vysazení
léku a v podpůrné léčbě.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy purinu
ATC kód: L01BB
Mechanismus účinku
Fludarabin obsahuje fludarabin-fosfát je ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu
antivirové látky vidarabinu, 9-β-D-arabinofuranosyladeninu (ara-A), který je relativně
rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou.

Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je
fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Ukázalo se,
že tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu alfa/delta a epsilon, DNA
primázu a DNA ligázu a tím inhibuje syntézu DNA.


Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů.

Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se,
že vliv na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívá k inhibici buněčného růstu,
dominujícím faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že
expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává rozsáhlou fragmentaci DNA a odumírání buněk
apoptózou.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická studie fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií, ve
které se srovnávala léčba fludarabinem oproti léčbě chlorambucilem (40 mg/m2 každé 4 týdny)
u 195 a 199 pacientů, přinesla následující výsledky: statisticky významně vyšší celkovou
četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí po léčbě fludarabinem v 1. linii ve srovnání
s léčbou chlorambucilem (61,1 % oproti 37,6 % a 14,9 % oproti 3,4 %); statisticky významně
delší dobu trvání odpovědi (19 oproti 12,2 měsícům) a dobu do progrese choroby (17 oproti
13,2 měsícům) u skupiny pacientů léčených fludarabinem. Medián přežívání u pacientů v těchto
dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabinema 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem,
nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Podíl pacientů udávajících toxické účinky byl u
pacientů léčených fludarabinem (89,7 %) a léčených chlorambucilem (89,9 %) srovnatelný.
Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky
významný, u pacientů léčených fludarabinem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými
účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů léčených
chlorambucilem. Podíl pacientů, kteří uváděli nauzeu, zvracení a průjem, byl významně nižší u
pacientů s fludarabinem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených
chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla uváděna u významně nižšího podílu (p = 0,0487)
pacientů ve skupině léčené fludarabinem než ve skupině léčené chlorambucilem.

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin, mají naději, že budou na monoterapii
fludarabinem znovu odpovídat.

Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabinem oproti cyklofosfamidu, adriamycinu
a prednisonu (CAP) u 208 pacientů s CLL ve stádiu Binet B nebo C přinesla následující
výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí
a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabinem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 %
a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby
fludarabinem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin)
oproti 4 (CAP).

Post-hoc analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v
podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro
fludarabin a CAP ve prospěch CAP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plasmě a moči

Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) byla studována po intravenózním podání rychlé
bolusové injekce, po krátkodobé infuzi i po kontinuální infuzi a po perorálním podání
fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP)


Nebyla nalezena jasná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby pacientů s
nádorovým onemocněním.

Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu
snižuje hematopoézu v závislosti na dávce.

• Distribuce a metabolismus

2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo fludarabinu (2F-ara-A), které se rychle a
kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A).
Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí
pozorován jen v malé míře.

Po podání jednorázové infuze 25 mg 2F-ara-AMP na m2 tělesného povrchu onkologickým
pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plazmě 3,3,7 μmol na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední
akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4 - 4,8 μmol na konci infuze. Během 5denního
léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-
ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Postmaximální hladiny klesají ve třech
fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas
přibližně 20 hodin.

Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední
celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední
distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální
variabilitě. Po intravenózním a perorálním podání fludarabin-fosfátu se plazmatické hladiny
2F-ara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin zvyšují lineárně s dávkou,
zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé
na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce.

• Eliminace
2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40 - 60% intravenózně
podané dávky. Hmotnostní bilanční studie s 3H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly
úplné vyloučení radioaktivně značené látky močí.

• Charakteristika u pacientů
Jelikož u jedinců s poruchou funkce ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit
u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak
výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny.

• Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu

2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát
a následně na difosfát a trifosfát. Trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem
a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v
leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány při mediánu 4 hodiny a
vykazovaly značné rozdíly s průměrnou nejvyšší koncentrací přibližně 20 μM. Hodnoty 2F-
ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v
plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů
in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (součin koncentrace 2F-

ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara-ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z
cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

• Systémová toxicita
Ve studiích zaměřených na akutní toxicitu vyvolalo jednorázové podání fludarabinu v dávce o
dva řády převyšující terapeutické dávky příznaky těžké intoxikace nebo smrt. Podle očekávání
vzhledem k cytotoxické sloučenině byla postižena kostní dřeň, lymfoidní orgány,
gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské gonády. U pacientů byly pozorovány těžké
nežádoucí účinky již při podání dávek blížících se k doporučeným terapeutickým dávkám
(faktor 3 až 4) zahrnující těžkou neurotoxicitu, někdy fatální (viz bod 4.9).

Studie zaměřené na systémovou toxicitu po opakovaném podání fludarabin-fosfátu prokázaly
také očekávaný účinek v nadprahové dávce na rychle proliferující tkáně. Závažnost
morfologických projevů stoupala s dávkou a délkou podávání a pozorované změny byly obecně
považovány za reverzibilní. V zásadě zkušenosti získané z terapeutického využití fludarabinu
ukazují na srovnatelný toxikologický profil u lidí, ačkoliv u pacientů byly navíc pozorovány
další nežádoucí účinky jako neurotoxicita (viz bod 4.8).

• Embryotoxicita
Výsledky intravenózních embryotoxických studií na potkanech a králících prokázaly
embryoletální a teratogenní potenciál fludarabin-fosfátu, což se projevilo malformacemi kostry,
ztrátou hmotnosti plodu a postimplantační ztrátou. Vzhledem k úzké hranici bezpečnosti mezi
teratogenními dávkami u zvířat a terapeutickými dávkami u lidí a vzhledem k analogii s dalšími
antimetabolity, u kterých se předpokládá interference s procesem diferenciace, je terapeutické
použití fludarabinu spojeno se závažným rizikem teratogenního účinku u člověka (viz bod 4.6).

• Genotoxický potenciál, tumorigenicita
Bylo prokázáno, že fludarabin-fosfát vyvolává chromozomální aberace v cytogenetických
testech in vitro, způsobuje poškození DNA v testu výměny sesterských chromatid, zvyšuje
četnost mikronukleů v in vivo mikronukleovém testu na myších. Fludarabin však byl negativní
v testech genových mutací a v testu dominantní letality u myších samců. Mutagenní potenciál
byl tedy prokázán v somatických buňkách, ale nebyl demonstrován v buňkách zárodečných.

Známá aktivita fludarabin-fosfátu na úrovni DNA a výsledky testů mutagenicity podporují
názor, že fludarabin-fosfát má karcinogenní potenciál. Nebyly prováděny žádné studie na
zvířatech řešící přímo otázku karcinogenity, protože podezření na zvýšené riziko sekundárních
tumorů vzniklých na základě léčby fludarabin-fosfátem může být ověřeno výlučně na základě
epidemiologických dat.

• Lokální tolerance
Podle výsledků experimentů na zvířatech po intravenózním podání fludarabin-fosfátu se
neočekává výrazná lokání iritace v místě podání. Ani po chybné aplikaci injekce nebyla
pozorována výrazná lokální iritace po paravenózním, intraarteriálním a intramuskulárním
podání vodného roztoku obsahujícího 7,5 mg fludarabin-fosfátu/ml.

Podobnost pozorovaných lézí v gastrointestinálním traktu po intravenózním nebo
intragastrickém podání ve zvířecích experimentech podporují předpoklad, že fludarabin-
fosfátem vyvolává enteritidu jakožto systémový účinek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

manitol
dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky s výjimkou těch,
které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku 0,2 mg/ml a 6,0 mg/ml po naředění s 0,9%
chloridem sodným a 5% roztokem glukózy po dobu 7 dní při teplotě 2-8 °C a po dobu 5 dní při teplotě
20-25 °C v ne-PVC vacích a skleněných lahvičkách.

.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší
než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Chraňte před mrazem.
Pro skladování naředěného přípravku viz bod 6.
6.5 Druh obalu a obsah balení

2ml injekční lahvičky z čirého skla třídy I uzavřené fluorotekovým pryžovým uzávěrem a
hliníkovým odtrhovacím víčkem.

2ml injekční lahvičky obsahují fludarabini phosphas 50 mg a jsou dostupné v balení po lahvičce, 5 a 10 lahvičkách.

Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Naředění
Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční
stříkačky.


Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu
sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml
0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) nebo v 5% injekčním roztoku dextrózy a podat infuzí
po dobu asi 30 minut.

V klinických studiích byl přípravek rozpouštěn ve 100 ml nebo 125 ml 5% injekčního roztoku
dextrózy nebo 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Kontrola před použitím
Naředěný přípravek je čirý, bezbarvý nebo slabě hnědo-žlutý roztok. Před použitím musí být
vizuálně zkontrolován.

Smí být použity pouze čiré, bezbarvé nebo slabě hnědo-žluté roztoky prosté částic. Fludarabine
Accord nemá být použit v případě poškozeného obalu.

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace
S fludarabinem nesmějí zacházet těhotné ženy.

Pravidla pro správnou manipulaci s přípravkem musí být v souladu s místními pravidly pro
zacházení s cytotoxickými látkami.

Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabinem je třeba dbát opatrnosti. Pro případ
náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití injekční lahvičky nebo rozlití jejího obsahu,
je nutné se chránit latexovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku
s kůží nebo sliznicemi, má být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. Dojde-li ke
kontaktu s očima, důkladně je vypláchněte velkým množstvím vody. Je třeba se vyvarovat
inhalace par přípravku.

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý
přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 28. 3. 2019:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Velká Británie

Od 29. 3. 2019:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/476/15-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 2.